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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-07-25 08:36
引言：接前文淺談醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)審評(píng)共性問(wèn)題，本文主要討論臨床評(píng)價(jià)中關(guān)于通過(guò)臨床試驗(yàn)以及同品種對(duì)比進(jìn)行申報(bào)時(shí)，技術(shù)審查的共性問(wèn)題，以及真實(shí)世界數(shù)據(jù)的應(yīng)用，以期為諸君提供點(diǎn)滴參考。
第一部分 臨床試驗(yàn)審評(píng)的常見(jiàn)共性問(wèn)題
1-境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)如何接受?
境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是指，全部或同期在境外具備臨床試驗(yàn)開(kāi)展所在國(guó)要求條件的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中，對(duì)擬在中國(guó)申請(qǐng)注冊(cè)的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全有效性進(jìn)行確認(rèn)的過(guò)程中所產(chǎn)生的研究數(shù)據(jù)。
根據(jù)《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》，境外臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循倫理、依法、科學(xué)原則，接受境外臨床試驗(yàn)資料時(shí)應(yīng)重點(diǎn)分析評(píng)價(jià)技術(shù)審評(píng)要求差異、受試人群差異、臨床試驗(yàn)條件差異等因素對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的影響，當(dāng)境外試驗(yàn)數(shù)據(jù)符合我國(guó)注冊(cè)相關(guān)要求，數(shù)據(jù)科學(xué)、完整、充分時(shí)，可予以接受。
CMDE 臨床與生物統(tǒng)計(jì)一部
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)原則，其中涵蓋了評(píng)價(jià)指標(biāo)、隨訪時(shí)間、納入標(biāo)準(zhǔn)、樣本量等具體要求。在接納境外臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)，我們必須關(guān)注其是否符合國(guó)內(nèi)指導(dǎo)原則的嚴(yán)格要求。值得注意的是，雖然目前大多數(shù)醫(yī)療器械產(chǎn)品在人群上不存在顯著差異，但某些產(chǎn)品，如通過(guò)皮膚光學(xué)測(cè)量的脈搏血氧儀，可能會(huì)因皮膚色素差異而影響測(cè)量結(jié)果。因此，在接納境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)，我們需要額外考慮受試人群是否能充分代表中國(guó)國(guó)內(nèi)人群。同時(shí)，我們還需考慮不同國(guó)家在醫(yī)療技術(shù)水平和操作習(xí)慣上的差異，以及醫(yī)生的操作水平和學(xué)習(xí)曲線。當(dāng)通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)時(shí)，某些產(chǎn)品可能根據(jù)指導(dǎo)原則需要在境內(nèi)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。如果指導(dǎo)原則明確指出需要在中國(guó)境內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，那么通常會(huì)有相應(yīng)的解釋說(shuō)明。我們已經(jīng)發(fā)布了接受境外臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的指導(dǎo)原則，其中第五條明確指出，特定醫(yī)療器械的技術(shù)水平指導(dǎo)原則中包含了相關(guān)要求。如果境外臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)考慮了這些要求，并且在不一致的情況下提供了充分的合理依據(jù)，那么可以提交境外臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
2-臨床試驗(yàn)采用平行對(duì)照設(shè)計(jì)時(shí)，對(duì)照器械如何選擇？
對(duì)于治療類(lèi)產(chǎn)品，選擇陽(yáng)性對(duì)照時(shí)，優(yōu)先采用療效和安全性已得到臨床公認(rèn)的已上市同類(lèi)產(chǎn)品。如因合理理由不能采用已上市同類(lèi)產(chǎn)品，可選用盡可能相似的產(chǎn)品作為陽(yáng)性對(duì)照，其次可考慮標(biāo)準(zhǔn)治療方法。標(biāo)準(zhǔn)治療方法包括多種情形，其中包括藥物治療等。
在試驗(yàn)器械尚無(wú)相同或相似的已上市產(chǎn)品或相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法時(shí)，若試驗(yàn)器械的療效存在安慰效應(yīng)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)需考慮安慰對(duì)照，此時(shí)，尚需綜合考慮倫理學(xué)因素。若已上市產(chǎn)品的療效尚未得到臨床公認(rèn)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)可根據(jù)具體情形，考慮標(biāo)準(zhǔn)治療方法對(duì)照或安慰對(duì)照，申請(qǐng)人需充分論證對(duì)照的選取理由。
CMDE 臨床與生物統(tǒng)計(jì)一部
若器械較新且未上市，可能存在安慰劑效應(yīng)。例如，刺激類(lèi)和物理治療類(lèi)產(chǎn)品，在臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)可以考慮安慰對(duì)照。同時(shí)，臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)需考慮倫理學(xué)因素以滿足倫理要求。申請(qǐng)人需在遞交申報(bào)資料時(shí)詳細(xì)說(shuō)明對(duì)照器械的選擇依據(jù)。
3-是否需針對(duì)同一注冊(cè)單元所有型號(hào)規(guī)格進(jìn)行臨床試驗(yàn)？
這個(gè)問(wèn)題需要結(jié)合產(chǎn)品具體的工作原理、適用范圍以及不同型號(hào)之間在臨床應(yīng)用上的區(qū)別。不同型號(hào)的適應(yīng)證不同，可能無(wú)法成功覆蓋。為解決這一問(wèn)題，需結(jié)合非臨床驗(yàn)證資料，確定哪種型號(hào)存在風(fēng)險(xiǎn)最高或最差情況。綜合上述內(nèi)容，可以選擇一部分具有典型性且可覆蓋其他型號(hào)的安全性和臨床使用風(fēng)險(xiǎn)的型號(hào)進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。對(duì)于植入類(lèi)器械，具體臨床實(shí)驗(yàn)要求會(huì)涉及到應(yīng)用型號(hào)的隸屬或范圍。這時(shí)需遵循具體產(chǎn)品指導(dǎo)原則進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。關(guān)于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要求可以查看之前撰寫(xiě)的文章：淺談醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)基本要求及審評(píng)關(guān)注點(diǎn)。
4-多個(gè)注冊(cè)單元的產(chǎn)品是否可以在同一臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)價(jià)？
剛才提到的是同一注冊(cè)單元下的產(chǎn)品型號(hào)選擇，實(shí)際產(chǎn)品中可能會(huì)有配套使用的產(chǎn)品分布在不同注冊(cè)單元里，是否可以在同一個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)中一起進(jìn)行評(píng)價(jià)？原則上可以，評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)能充分評(píng)價(jià)器械的安全有效性。例如，植入類(lèi)神經(jīng)刺激器械可能包括主機(jī)、導(dǎo)線和延伸導(dǎo)線，它們是系統(tǒng)配合使用的，但又是不同的注冊(cè)單元，可以通過(guò)同一個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。
大家需要注意，臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)能充分評(píng)價(jià)每個(gè)注冊(cè)單元里產(chǎn)品的安全性和有效性。比如一個(gè)給藥裝置的器械，只能與某一類(lèi)藥品或廠家的某一產(chǎn)品配合使用，這時(shí)藥物也在同步注冊(cè)申報(bào)中。產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)主要針對(duì)藥物，器械是否需要重新開(kāi)展臨床試驗(yàn)？原則上是可以與藥物一起開(kāi)展的，用同一臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。但需要注意的是，器械需符合醫(yī)療器械臨床實(shí)驗(yàn)GCP要求，且以藥物為主導(dǎo)的臨床實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)，需要確認(rèn)是否包含器械所需評(píng)價(jià)指標(biāo)。
5-臨床試驗(yàn)中對(duì)機(jī)構(gòu)及倫理的要求？
臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和倫理應(yīng)符合GCP的要求，根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局 國(guó)家衛(wèi)生健康委關(guān)于發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的公告（2022年第28號(hào)）中第三章臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和第四章研究者明確提出了要求，簡(jiǎn)單概括下來(lái)：臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)是備案機(jī)構(gòu)同時(shí)主要研究者也應(yīng)該是備案的研究者。具體可以在NMPA網(wǎng)站https://beian.cfdi.org.cn/CTMDS/apps/pub/ylqxPublic1.jsp上進(jìn)行查詢。關(guān)于機(jī)構(gòu)的數(shù)量在老版GCP中是有要求要不少于2家，在新版GCP中介紹到：多中心臨床試驗(yàn)是指按照同一臨床試驗(yàn)方案，在兩個(gè)以上（含兩個(gè)）醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)施的臨床試驗(yàn)。多中心臨床試驗(yàn)在不同的國(guó)家或者地區(qū)實(shí)施時(shí)，為多區(qū)域臨床試驗(yàn)，在中國(guó)境內(nèi)實(shí)施的多區(qū)域醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)符合本規(guī)范的相關(guān)要求。
負(fù)責(zé)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的主要研究者應(yīng)當(dāng)具備下列條件：
（一）已完成醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)主要研究者備案；
（二）熟悉本規(guī)范和相關(guān)法律法規(guī)；
（三）具有試驗(yàn)醫(yī)療器械使用所要求的專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)相關(guān)培訓(xùn)，有臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)，熟悉申辦者所提供的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案、研究者手冊(cè)等資料；
（四）有能力協(xié)調(diào)、支配和使用進(jìn)行該項(xiàng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的人員和設(shè)備，且有能力處理醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中發(fā)生的不良事件和其他關(guān)聯(lián)事件。
《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的公告（2022年第28號(hào)）
6-臨床試驗(yàn)方案在試驗(yàn)過(guò)程中經(jīng)多次修訂，提交產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)是否需提交歷次試驗(yàn)方案、倫理委員會(huì)意見(jiàn)、知情同意書(shū)？
需提交最終版本的臨床試驗(yàn)方案和知情同意書(shū)，歷次變更的倫理委員會(huì)意見(jiàn)。最終版本的臨床試驗(yàn)方案，應(yīng)詳細(xì)列明歷次變更情況；如未列明，則需提交歷次變更的臨床試驗(yàn)方案。申請(qǐng)人應(yīng)提供臨床試驗(yàn)方案變更理由。
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在注冊(cè)時(shí)，技術(shù)評(píng)審關(guān)注的是方案?jìng)惱怼⒅橥鈺?shū)，并需要提交最終版的臨床實(shí)驗(yàn)方案和知情同意書(shū)。倫理委員會(huì)的批件需要提交歷次變更的批件，每次修訂過(guò)程中，如果經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，也需要提交。提交的最終版本臨床試驗(yàn)方案中，需要列明具體的歷次變更情況。若方案中未包含這部分內(nèi)容，需提交歷次變更的臨床實(shí)驗(yàn)方案，并說(shuō)明變更理由
7-如某產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)方案中包括可行性試驗(yàn)和確證性試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)束后，是否可將可行性試驗(yàn)和確證性臨床試驗(yàn)的結(jié)果合并統(tǒng)計(jì)？
這個(gè)問(wèn)題非常明確，不建議大家這樣做?？尚行詫?shí)驗(yàn)的研究目的與確證性實(shí)驗(yàn)不同，它主要評(píng)估受試者的安全性和使用情況，初步評(píng)估器械性能等，為確證性實(shí)驗(yàn)提供必要的臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)參考信息。因此，他們?cè)谂R床實(shí)驗(yàn)?zāi)康纳贤耆煌?。在臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)中，不建議大家進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)，而是需要按照預(yù)先方案設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)分析原則進(jìn)行。
可行性試驗(yàn)可初步評(píng)估產(chǎn)品的安全性和性能，為確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供信息，其與確證性臨床試驗(yàn)的目的不同。試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)，應(yīng)遵循預(yù)先規(guī)定的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃；不建議在試驗(yàn)結(jié)束后，將可行性試驗(yàn)和確證性臨床試驗(yàn)結(jié)果合并統(tǒng)計(jì)。
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8-產(chǎn)品是否可以使用前代產(chǎn)品的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)？
《決策是否開(kāi)展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》已明確說(shuō)明。若產(chǎn)品臨床推薦路徑為同品種，可使用潛在產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為該類(lèi)產(chǎn)品的安全有效性的支持性資料。若這類(lèi)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)推薦路徑為臨床試驗(yàn)，則需要需參照導(dǎo)則，導(dǎo)則中列出了一部分免于開(kāi)展臨床實(shí)驗(yàn)的情形。例如，若申報(bào)產(chǎn)品中有潛在產(chǎn)品已開(kāi)展臨床試驗(yàn)，可與前代產(chǎn)品詳細(xì)比對(duì)，比對(duì)與前代產(chǎn)品之間的設(shè)計(jì)差異，以判斷差異是否會(huì)對(duì)臨床使用產(chǎn)生影響。若再結(jié)合非臨床說(shuō)明，可證明申報(bào)產(chǎn)品與潛在產(chǎn)品的差異不大，不會(huì)影響臨床使用。在這種情況下，可以通過(guò)前代產(chǎn)品的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)作為自身數(shù)據(jù)進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)。同時(shí)，決策指導(dǎo)原則中提到，對(duì)于非高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，如新型設(shè)計(jì)，可能需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
9-基于深度學(xué)習(xí)的計(jì)算機(jī)輔助決策產(chǎn)品臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型如何考慮？
對(duì)患者是否患有目標(biāo)疾病，從而對(duì)患者的分診轉(zhuǎn)診提供輔助決策建議的產(chǎn)品:
–該類(lèi)產(chǎn)品不給出具體病變情況，且無(wú)論輔助分診結(jié)果為陰性、陽(yáng)性，均需專業(yè)醫(yī)師再一次對(duì)患者影像進(jìn)行評(píng)閱
–可以考慮采用單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)
–主要評(píng)價(jià)指標(biāo)可考慮產(chǎn)品輔助分診結(jié)果的診斷準(zhǔn)確度指標(biāo)(如敏感度、特異度等，通常為患者水平)。
對(duì)目標(biāo)疾病的病變病灶進(jìn)行輔助檢測(cè)的產(chǎn)品：
?臨床試驗(yàn)建議采用對(duì)照設(shè)計(jì)
?試驗(yàn)組為醫(yī)師與申報(bào)產(chǎn)品共同檢測(cè)，對(duì)照組為傳統(tǒng)檢測(cè)診斷方法（如臨床醫(yī)師的閱片/綜合診斷）
?主要評(píng)價(jià)指標(biāo)考慮診斷準(zhǔn)確度指標(biāo)（如敏感度、特異度、AFROC曲線、檢出率等，一般靈敏度考慮病灶病變水平，特異度考慮患者水平）
?建議考慮優(yōu)效性設(shè)計(jì)
10-顱內(nèi)藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管臨床試驗(yàn)時(shí)是否可以選擇單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)？
單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)的實(shí)質(zhì)是將主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的試驗(yàn)結(jié)果與已有臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，以評(píng)價(jià)試驗(yàn)器械的有效性/安全性。與平行對(duì)照試驗(yàn)相比，單組試驗(yàn)的固有偏倚是非同期對(duì)照偏倚，由于時(shí)間上的不同步，可能引起選擇偏倚、混雜偏倚、測(cè)量偏倚和評(píng)價(jià)偏倚等。
由于沒(méi)有設(shè)置對(duì)照組，單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)無(wú)法確證試驗(yàn)器械的優(yōu)效、等效或非劣效，僅能確證試驗(yàn)器械的有效性/安全性達(dá)到專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的最低標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)試驗(yàn)器械技術(shù)比較成熟且對(duì)其適用疾病有較為深刻的了解時(shí)，或者當(dāng)設(shè)置對(duì)照在客觀上不可行時(shí)（例如試驗(yàn)器械與現(xiàn)有治療方法的風(fēng)險(xiǎn)受益過(guò)于懸殊，設(shè)置對(duì)照在倫理上不可行；又如現(xiàn)有治療方法因客觀條件限制不具有可行性等），方可考慮采用單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)。
根據(jù)顱內(nèi)藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的技術(shù)發(fā)展和臨床應(yīng)用現(xiàn)狀，不符合單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)的基本原則，建議選擇RCT試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
CMDE臨床一部
11-何種情況適合單目標(biāo)值設(shè)計(jì)？
單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)適用于有限范圍內(nèi)的醫(yī)療器械產(chǎn)品，在以下兩種情況下，可以考慮采用單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)：
(1)當(dāng)試驗(yàn)器械技術(shù)比較成熟且對(duì)其適用疾病有較為深刻的了解時(shí)。例如CT影像肺炎分診軟件、術(shù)中膜式氧合器、治療房顫的射頻消融導(dǎo)管。
盡管屬于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，但該療法已得到廣泛認(rèn)可。此時(shí)，我們需要通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)確認(rèn)不同企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品在臨床使用和安全性能方面的差異。
（2）當(dāng)設(shè)置對(duì)照在客觀上不可行時(shí)（較為少見(jiàn)）。例如試驗(yàn)器械與現(xiàn)有治療方法的風(fēng)險(xiǎn)受益過(guò)于懸殊，設(shè)置對(duì)照在倫理上不可行：又如現(xiàn)有治療方法因客觀條件限制不具有有可行性等。
單組目標(biāo)值實(shí)驗(yàn)無(wú)法證明等效、非劣效或優(yōu)效，僅能證明產(chǎn)品達(dá)標(biāo)。目標(biāo)值是專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的最低標(biāo)準(zhǔn)，包括客觀性標(biāo)準(zhǔn)和性能目標(biāo)?？陀^性標(biāo)準(zhǔn)得到廣泛認(rèn)可，而性能目標(biāo)相對(duì)公認(rèn)性不足。
12-外周藥物涂層球囊導(dǎo)管臨床試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)應(yīng)如何選擇？
目前，建議外周藥物涂層球囊導(dǎo)管的臨床試驗(yàn)主要研究終點(diǎn)包括主要有效性終點(diǎn)和主要安全性終點(diǎn)。主要有效性終點(diǎn)建議選擇復(fù)合終點(diǎn)，包括術(shù)后12個(gè)月臨床驅(qū)動(dòng)的靶病變血運(yùn)重建率和多普勒超聲診斷的再狹窄率。主要安全性終點(diǎn)亦建議選擇復(fù)合終點(diǎn)，包括30天全因死亡以及術(shù)后12個(gè)月病變肢體的截肢發(fā)生率和臨床驅(qū)動(dòng)的靶血管重建率（TVR）。
CMDE審評(píng)三部
主要考慮安全性和有效性的終點(diǎn)選擇。對(duì)于有效性的終點(diǎn)，我們建議大家設(shè)置復(fù)合作用。12個(gè)月靶病變的一期通暢率包括術(shù)后12個(gè)月時(shí)沒(méi)有臨床驅(qū)動(dòng)的靶病變、血液重建率以及未超聲診斷下的再狹窄率。這是主要評(píng)價(jià)有效性指標(biāo)的推薦。主要安全性指標(biāo)建議大家選擇復(fù)合重點(diǎn)，包括30天的全因死亡率、術(shù)后12個(gè)月的病變以及及肢體截肢的發(fā)生率等。請(qǐng)注意這里是12個(gè)月。
第二部分 同品種對(duì)比的共性問(wèn)題
申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比器械具有相同的適用范圍，且對(duì)比器械為境內(nèi)已上市產(chǎn)品。
醫(yī)療器械的適用范圍及臨床使用信息是確保其安全性和有效性的重要組成部分。適用范圍定義了醫(yī)療器械預(yù)期使用的臨床情境，包括預(yù)防、診斷、緩解、治療或監(jiān)護(hù)的疾病或癥狀，以及適用的患者人群、部位、接觸方式和時(shí)間等。臨床使用信息則涵蓋了使用方法、禁忌證、警告和預(yù)防措施等。
需要比較申報(bào)產(chǎn)品與已上市對(duì)比器械的適用范圍和臨床使用信息，從多個(gè)維度進(jìn)行識(shí)別和闡述差異，并科學(xué)評(píng)價(jià)二者是否相同。例如，若兩者在適應(yīng)證、使用人群、部位、使用條件等方面存在顯著差異，可能會(huì)導(dǎo)致臨床安全有效性的顯著差異，從而判定適用范圍不同。
然而，即使存在適應(yīng)證等差異，如果差異不會(huì)引起臨床安全有效性的顯著差異，例如兩種器械雖適應(yīng)證不同，但對(duì)于產(chǎn)品的使用，不同的適應(yīng)證之間具有同質(zhì)性，則可認(rèn)為二者具有相同的適用范圍。
例如，常規(guī)設(shè)計(jì)的非骨水泥固定髖關(guān)節(jié)假體，適用范圍可描述為“作為非骨水泥型髖關(guān)節(jié)假體，適用于具有髖關(guān)節(jié)置換術(shù)適應(yīng)證的骨骼成熟患者的髖關(guān)節(jié)置換，以恢復(fù)關(guān)節(jié)功能，緩解疼痛”。該類(lèi)產(chǎn)品的適應(yīng)證可包括原發(fā)性退變性髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎、股骨頭缺血性壞死進(jìn)入第IV期、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或強(qiáng)直性脊柱炎等全身疾病累及髖關(guān)節(jié)、髖部創(chuàng)傷后骨關(guān)節(jié)炎，均為髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的適應(yīng)證，從髖關(guān)節(jié)置換適用性的角度，具有同質(zhì)性。當(dāng)申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比器械均在上述適應(yīng)證的范圍內(nèi)，但二者存在差異時(shí)，注冊(cè)申請(qǐng)人可經(jīng)充分論證，證明申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比器械在適應(yīng)證存在差異的情形下，具有相同的適用范圍。”
醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則
1-同品種對(duì)中對(duì)比器械如何選擇？
對(duì)照品的器械預(yù)期用途應(yīng)與申報(bào)器械一致。
適應(yīng)證存在巨大差異時(shí)，應(yīng)考慮不作為對(duì)比器械。
醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的導(dǎo)則強(qiáng)調(diào)了幾個(gè)重要的變化和原則。首先，對(duì)比器械的選擇需滿足相同適用范圍的要求。
其次，對(duì)比器械的選擇不僅需在適用范圍上相同，還應(yīng)關(guān)注技術(shù)特征和生物學(xué)特性。這些要素的考慮有助于確保評(píng)價(jià)的全面性和準(zhǔn)確性。選擇對(duì)比器械時(shí)，應(yīng)考慮其與申報(bào)產(chǎn)品在技術(shù)特征和生物學(xué)特性上的相似性。
此外，導(dǎo)則還明確了對(duì)比器械應(yīng)在境內(nèi)獲準(zhǔn)注冊(cè)的要求，這是基于業(yè)界意見(jiàn)和考慮后的重要調(diào)整。這一要求有助于確保對(duì)比器械的可靠性和安全性，并簡(jiǎn)化等同論證過(guò)程。
鼓勵(lì)申請(qǐng)人在可行的前提下選擇本企業(yè)改進(jìn)前的產(chǎn)品，如前代產(chǎn)品或同系列產(chǎn)品作為對(duì)比醫(yī)療器械。
在實(shí)際操作中，選擇對(duì)比器械的數(shù)量應(yīng)適度，避免過(guò)多導(dǎo)致評(píng)價(jià)過(guò)程的復(fù)雜化。建議根據(jù)實(shí)際情況選擇最相似的主要對(duì)比器械，盡量減少其他對(duì)比器械的數(shù)量，以提高論證的通過(guò)性和成功率。當(dāng)出現(xiàn)以下情況，可能采用多個(gè)對(duì)比器械。
1.若申報(bào)產(chǎn)品結(jié)合了來(lái)自多個(gè)對(duì)比器械的設(shè)計(jì)特征，在申報(bào)產(chǎn)品與多個(gè)對(duì)比器械具有相同適用范圍的前提下，若不同的設(shè)計(jì)特征在申報(bào)產(chǎn)品中組合時(shí)不會(huì)相互影響，或不同設(shè)計(jì)特征的組合分別與多個(gè)對(duì)比醫(yī)療器械相比，沒(méi)有引起不同的安全性有效性問(wèn)題；2.若申報(bào)產(chǎn)品結(jié)合了多個(gè)對(duì)比醫(yī)療器械的適用范圍，在申報(bào)產(chǎn)品與多個(gè)對(duì)比器械具有相同適用范圍的前提下，若不同的適用范圍在申報(bào)產(chǎn)品中組合時(shí)不會(huì)相互影響，或不同適用范圍的組合分別與多個(gè)對(duì)比醫(yī)療器械相比，沒(méi)有引起不同的安全性有效性問(wèn)題。
醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則
2-如何進(jìn)行同品種對(duì)比？
作者前面已經(jīng)整理過(guò)多篇關(guān)于同品種對(duì)比的文章：「詳細(xì)步驟」如何進(jìn)行醫(yī)療器械的同品種對(duì)比？、以血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品為例探討同品種對(duì)比臨床評(píng)價(jià)攻略、淺談醫(yī)療器械同品種等同性論證技術(shù)要點(diǎn)淺談電子內(nèi)窺鏡同品種臨床評(píng)價(jià)要求和2024年醫(yī)療器械同品種臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則「全網(wǎng)最全」，感興趣的可以往前爬樓。
在選擇等同性器械時(shí)，建議選擇適用范圍相同、技術(shù)特征或生物學(xué)特性相同或相似的產(chǎn)品進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。對(duì)于具有集成功能的產(chǎn)品，如果同品種產(chǎn)品無(wú)法完全匹配，可以選擇部分可比器械作為補(bǔ)充。在選擇等效器械時(shí)，雖然可以選擇多個(gè)同品種產(chǎn)品，但從等效性論證的嚴(yán)謹(jǐn)性、推動(dòng)性和效率角度考慮，建議不要過(guò)多選擇，而應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品自身特點(diǎn)，選擇最為相似的產(chǎn)品作為主要同品種進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。
在特殊情況下，例如某些復(fù)合功能器械，如急救類(lèi)組合產(chǎn)品，整合了呼吸機(jī)、超聲、注射泵等功能，這些功能集成不會(huì)對(duì)產(chǎn)品性能和臨床使用產(chǎn)生影響。在這種情況下，可以選擇單獨(dú)的呼吸機(jī)、超聲產(chǎn)品和注射泵等進(jìn)行比對(duì)。這是一個(gè)特殊情況，我們建議簡(jiǎn)化等效性論證過(guò)程，盡量選擇最相似的產(chǎn)品作為同品種進(jìn)行比對(duì)。
在比對(duì)過(guò)程中，我們需要考慮如何與市場(chǎng)上現(xiàn)有產(chǎn)品進(jìn)行比對(duì)以及差異性論證。指導(dǎo)原則中提出了一些總領(lǐng)性要求，包括適用范圍、適應(yīng)癥、適用人群、適用部位、與人體接觸方式、時(shí)間、應(yīng)用疾病的嚴(yán)重程度或階段等方面的比對(duì)。
技術(shù)特征的比對(duì)包括工作原理、作用機(jī)理、產(chǎn)品的具體性能要求和生物學(xué)特性等。對(duì)于發(fā)現(xiàn)的差異，需提交設(shè)計(jì)驗(yàn)證的確認(rèn)資料，如臺(tái)架實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)甚至尸體實(shí)驗(yàn)等，以證明差異不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生不利影響。同時(shí)2023年發(fā)布了8部指導(dǎo)原則。
國(guó)家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布電子內(nèi)窺鏡同品種臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則的通告（2023年第35號(hào)）
國(guó)家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布牙科種植體系系統(tǒng)同品種臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則的通告（2023年第32號(hào)）
國(guó)家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布正電子發(fā)射/射線計(jì)算機(jī)斷層成像系統(tǒng)同品種臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則的通告（2023年第31號(hào)）
國(guó)家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布醫(yī)用X射線診斷設(shè)備（第三類(lèi)）同品種臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則的通告（2023年第30號(hào)）
國(guó)家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布血液透析濃縮物臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則的通告（2023年第29號(hào)）發(fā)布時(shí)間：2023-08-04
國(guó)家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布激光治療設(shè)備同品種臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則的通告（2023年第28號(hào)）
國(guó)家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布髖關(guān)節(jié)假體同品種臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則的通告（2023年第27號(hào)）
國(guó)家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布呼吸機(jī)同品種臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則的通告（2023年第21號(hào)）發(fā)布時(shí)間：2023.07.14
3-激光治療設(shè)備如何通過(guò)同品種比對(duì)開(kāi)展臨床評(píng)價(jià)？
適用于于減少人體毛發(fā)、減輕皺紋、用于色素增加性皮膚病與皮膚血管性疾病的治療以及用于瘢痕治療的激光治療設(shè)備（分類(lèi)編碼為09-03-01，管理類(lèi)別為三類(lèi)）。不包括皮秒激光治療設(shè)備。 優(yōu)先選擇與申報(bào)產(chǎn)品適用范圍相同、技術(shù)特征相似的激光治療設(shè)備作為同品種醫(yī)療器械，必要時(shí)可選用多個(gè)同品種產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械。 比對(duì)內(nèi)容包括適用范圍、技術(shù)特征等的比對(duì)。其中，技術(shù)特征的比對(duì)包括結(jié)構(gòu)組成、激光輸出波長(zhǎng)及激光器類(lèi)型、作用機(jī)理、激光器輸出特性、激光性能參數(shù)（激光輸出方式、激光輸出波形圖及脈沖圖、各激光輸出方式的性能參數(shù)、點(diǎn)陣模式）、軟件等。
差異性評(píng)價(jià)包括以下幾個(gè)方面：
相同的適用范圍：如涉及人體部位應(yīng)在相同的部位，以“一個(gè)主機(jī)+一個(gè)治療手具”為單位。
同品種器械性能參數(shù)可涵蓋申報(bào)產(chǎn)品：
若申報(bào)產(chǎn)品的最小劑量（最小能量或者最小輸出功率）低于同品種醫(yī)療器械，且其他性能參數(shù)基本一致；
若申報(bào)產(chǎn)品的最大劑量（最大能量或者最大輸出功率）高于同品種醫(yī)療器械，且其他性能參數(shù)基本一致；
若申報(bào)產(chǎn)品性能參數(shù)（如脈寬、重復(fù)頻率、脈沖串內(nèi)脈沖個(gè)數(shù)等）與同品種醫(yī)療器械存在明顯差異。
支持性證據(jù)：離體組織試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)等。
4-呼吸機(jī)如何通過(guò)同品種比對(duì)開(kāi)展臨床評(píng)價(jià)？
適用于治療呼吸機(jī)、急救和轉(zhuǎn)運(yùn)用呼吸機(jī)、高頻振蕩呼吸機(jī)等用于生命支持的呼吸機(jī)產(chǎn)品，也適用于用于生命支持的無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)。帶有深度學(xué)習(xí)參數(shù)計(jì)算/優(yōu)化或生理閉環(huán)控制功能的呼吸治療產(chǎn)品、高頻噴射呼吸機(jī)等不適用 同品種器械宜優(yōu)先選擇與申報(bào)產(chǎn)品適用范圍相同、技術(shù)特征相似的設(shè)備，必要時(shí)可選用多個(gè)同品種器械。 比對(duì)內(nèi)容包括適用范圍、技術(shù)特征等的比對(duì)。其中，技術(shù)特征的比對(duì)包括基本原理、結(jié)構(gòu)組成、性能要求（通氣功能、控制參數(shù)、監(jiān)測(cè)參數(shù)、報(bào)警及其他參數(shù)等）、軟件核心功能。 等同性判定：實(shí)測(cè)波形對(duì)比證明通氣波形的等同；報(bào)警參數(shù)的差異可提供臨床指南、專家共識(shí)、臨床文獻(xiàn)等。
第三部分 真實(shí)世界數(shù)據(jù)的應(yīng)用問(wèn)題
基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)形成的真實(shí)世界證據(jù)可支持醫(yī)療器械全生命周期臨床評(píng)價(jià)，涵蓋上市前臨床評(píng)價(jià)及上市后臨床評(píng)價(jià)。根據(jù)2024年發(fā)布的《醫(yī)療器械真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2024年第3號(hào)）》（回復(fù) 真實(shí)世界 即可獲得）中對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的描述：在當(dāng)前發(fā)展階段，真實(shí)世界證據(jù)在醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)中，主要作為已有臨床證據(jù)的補(bǔ)充。
《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）（2020年第77號(hào)）》（回復(fù) 真實(shí)世界 即可獲得）中詳細(xì)介紹了真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于臨床評(píng)價(jià)的常見(jiàn)情形：
（一）在同品種臨床評(píng)價(jià)路徑中提供臨床證據(jù)
（二）用于支持產(chǎn)品注冊(cè)，作為已有證據(jù)的補(bǔ)充
（三）臨床急需進(jìn)口器械在國(guó)內(nèi)特許使用中產(chǎn)生的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，可用于支持產(chǎn)品注冊(cè)，作為已有證據(jù)的補(bǔ)充
（四）作為單組試驗(yàn)的外部對(duì)照
（五）為單組目標(biāo)值的構(gòu)建提供臨床數(shù)據(jù)
（六）支持適用范圍、適應(yīng)癥、禁忌癥的修改
（七）支持在說(shuō)明書(shū)中修改產(chǎn)品的臨床價(jià)值
（八）支持附帶條件批準(zhǔn)產(chǎn)品的上市后研究
（九）用于高風(fēng)險(xiǎn)植入物等醫(yī)療器械的遠(yuǎn)期安全性和/或有效性評(píng)估
（十）用于治療罕見(jiàn)病的醫(yī)療器械全生命周期臨床評(píng)價(jià)，加快其上市進(jìn)程，滿足患者需求
（十一）上市后監(jiān)測(cè)
前5條為上市前的真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用，6-10為上市后的應(yīng)用情況。真實(shí)世界數(shù)據(jù)在注冊(cè)申報(bào)時(shí)如何應(yīng)用？需要注意以下幾點(diǎn)：
首先，要強(qiáng)調(diào)的是，應(yīng)該是合法使用獲得的真實(shí)識(shí)別數(shù)據(jù)。在國(guó)家法規(guī)框架下，醫(yī)療器械產(chǎn)品不允許超適用范圍使用。若超適用范圍使用，獲得的部分真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為注冊(cè)申報(bào)資料，在注冊(cè)申報(bào)合法性問(wèn)題上存在問(wèn)題，我們不認(rèn)可這一點(diǎn)。當(dāng)然，在符合當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)要求的境外使用，所獲得的真實(shí)世界數(shù)據(jù)合法性應(yīng)該沒(méi)有問(wèn)題。其次，要注意的是，目前真實(shí)世界數(shù)據(jù)依據(jù)產(chǎn)品批準(zhǔn)情況和審批經(jīng)驗(yàn)，更多地是作為已有臨床證據(jù)的補(bǔ)充，以支持中國(guó)上市后的申報(bào)。真實(shí)世界數(shù)據(jù)來(lái)源廣泛，包括醫(yī)院病歷系統(tǒng)的數(shù)據(jù)、登記研究數(shù)據(jù)、患者自測(cè)數(shù)據(jù)、穿戴類(lèi)電子設(shè)備獲取的數(shù)據(jù)、產(chǎn)品維修、運(yùn)輸、保養(yǎng)等方面的數(shù)據(jù)，這些都可能作為真實(shí)世界數(shù)據(jù)使用。在這種情況下，對(duì)數(shù)據(jù)有一定要求，不能隨意拿回來(lái)就作為注冊(cè)使用數(shù)據(jù)。這需要嚴(yán)格的數(shù)據(jù)采集和系統(tǒng)處理過(guò)程，進(jìn)行科學(xué)統(tǒng)計(jì)分析和多維度結(jié)果評(píng)價(jià)，提高真實(shí)世界數(shù)據(jù)質(zhì)量。評(píng)價(jià)主要包括數(shù)據(jù)相關(guān)性、可靠性等方面，具體包括代表性、數(shù)據(jù)完整性、準(zhǔn)確性、真實(shí)性、一致性和可重復(fù)性等。
第四部分：其他問(wèn)題
1-臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)遞交的問(wèn)題
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)提交指導(dǎo)原則已發(fā)布多年，通過(guò)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)的審核和數(shù)據(jù)復(fù)核工作，明顯觀察到數(shù)據(jù)庫(kù)的整體質(zhì)量在不斷提升，但仍然存在一些不可避免的問(wèn)題。在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)復(fù)核過(guò)程中，需與統(tǒng)計(jì)人員保持及時(shí)且有效的溝通。
如前所述，境外臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)提交也需包括數(shù)據(jù)庫(kù)，但由于數(shù)據(jù)收集和說(shuō)明性文件的要求可能與現(xiàn)行指導(dǎo)原則在形式和格式上不完全一致，審評(píng)的處理方式并非一成不變。指導(dǎo)原則中規(guī)定的提交內(nèi)容應(yīng)包括原始數(shù)據(jù)庫(kù)、分析數(shù)據(jù)庫(kù)、說(shuō)明性文獻(xiàn)和程序代碼四個(gè)部分。盡管境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)已包含這些內(nèi)容，但還需提供一份說(shuō)明性文件，明確指出這些內(nèi)容所在的資料部分，對(duì)此審評(píng)也是接受的。然而，在提交境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)一些問(wèn)題，例如在翻譯過(guò)程中變量名的修改，或在程序代碼中添加必要的中文標(biāo)注，這可能會(huì)不小心改變代碼內(nèi)容，因此需要特別注意。
除此之外，還遇到了其他問(wèn)題，如程序代碼中缺少引用的宏文件、個(gè)別程序代碼錯(cuò)誤，以及變量名稱或數(shù)據(jù)集名稱與程序代碼和實(shí)際數(shù)據(jù)庫(kù)中的名稱不匹配等。我們建議在提交數(shù)據(jù)庫(kù)前進(jìn)行相應(yīng)的修改。請(qǐng)相關(guān)工作人員在本地計(jì)算機(jī)上復(fù)核整個(gè)流程，確保能夠成功運(yùn)行。如果本地運(yùn)行成功，將大幅減少后續(xù)溝通和修改的工作量，提高審批效率，縮短注冊(cè)周期。
2-上市后的注冊(cè)證中需要完成的研究，是否需要符合GCP的要求？
這種情況可以分為兩類(lèi)。首先，對(duì)于上市前臨床試驗(yàn)方案中規(guī)定的5年隨訪，某些產(chǎn)品的指導(dǎo)原則已明確指出需要進(jìn)行5年隨訪。在注冊(cè)時(shí)，可以提交12個(gè)月的數(shù)據(jù)以滿足注冊(cè)要求。如果產(chǎn)品符合注冊(cè)條件，可以先行上市，隨后在上市后的隨訪期內(nèi)繼續(xù)收集數(shù)據(jù)，并最終提交5年的隨訪結(jié)果。這些要求通常已在產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)方案中明確規(guī)定，需要按照方案要求繼續(xù)完成上市后的隨訪工作，且這些隨訪研究應(yīng)符合GCP（良好臨床實(shí)踐）要求。
在其他情況下，例如，會(huì)要求關(guān)注產(chǎn)品上市后的安全性結(jié)果，這要求企業(yè)在產(chǎn)品上市后收集相關(guān)數(shù)據(jù)，包括不良事件等信息。技術(shù)審評(píng)未對(duì)上市后研究設(shè)定嚴(yán)格的GCP合規(guī)要求，企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品的具體情況和公司的實(shí)際能力，制定研究方案即可。這樣可以確保數(shù)據(jù)的可靠性，同時(shí)也有助于保護(hù)患者的安全和權(quán)益。
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