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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-07-25 09:32
引言：本文為學(xué)習(xí)性總結(jié)，內(nèi)容參考臨床與生物統(tǒng)計(jì)一部崔馨月老師關(guān)于臨床評(píng)價(jià)技術(shù)審評(píng)共性問(wèn)題的培訓(xùn)內(nèi)容、醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則、醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則等內(nèi)容，本文將結(jié)合相關(guān)文件和文章內(nèi)容，醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)評(píng)審進(jìn)行深入探討，并分析其關(guān)鍵環(huán)節(jié)和注意事項(xiàng)。主要包括相關(guān)注冊(cè)指導(dǎo)原則、立卷審查常見問(wèn)題、臨床評(píng)價(jià)路徑選擇的常見審評(píng)問(wèn)題以及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)常見問(wèn)題等，以期為諸君提供點(diǎn)滴參考。
第一部分 臨床評(píng)價(jià)簡(jiǎn)介
概述：在新的注冊(cè)管理辦法中，臨床評(píng)價(jià)的定義是采用科學(xué)合理的方法對(duì)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，以確認(rèn)醫(yī)療器械在適用范圍內(nèi)的安全性和有效性。這使得臨床數(shù)據(jù)在原定義中得到了更高度的概括和總結(jié)。但在評(píng)價(jià)過(guò)程和要求上，這并未發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化。新注冊(cè)和備案管理辦法發(fā)布后，對(duì)于已進(jìn)入豁免目錄的產(chǎn)品，目前應(yīng)不在現(xiàn)有臨床評(píng)價(jià)范圍內(nèi)，這與舊版注冊(cè)管理辦法有較大變化。臨床評(píng)價(jià)定義方面，按照現(xiàn)行有效法規(guī)，存在兩條路徑：第一條是根據(jù)同品種醫(yī)療器械的臨床文獻(xiàn)資料、臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)；第二條是通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。
涉及到的法規(guī)：
《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（2020年12月21日）
《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第47號(hào)）
《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)2022年28號(hào)公告）
國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于實(shí)施《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》有關(guān)事項(xiàng)的通知（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2022年第21號(hào)）
《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄》（2020年修訂版通告2020年第61號(hào)）
《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄》的通告（2021年第71號(hào)）
《列入免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對(duì)比說(shuō)明技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第73號(hào)）
《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第73號(hào)通告）
《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第73號(hào)通告）
《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第73號(hào)通告）
《醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)臨床評(píng)價(jià)報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第73號(hào)通告）
《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（2020年第77號(hào)）
《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》（2018年第6號(hào)）
《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則》（2018年第13號(hào)）
《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交要求注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》（2021年第91號(hào))
如何使用這些法規(guī)：
如何開展醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)?參考《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》
如何撰寫醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)報(bào)告?參考《醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)臨床評(píng)價(jià)報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則》
是否需要開展臨床試驗(yàn)?參考《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》
如何開展臨床試驗(yàn)?參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》
如何使用境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)?參考《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》
如何遞交醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)?參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交要求注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》
如何論證等同性?參考《醫(yī)療器械等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》
第二部分 立卷審查的常見審評(píng)問(wèn)題
臨床評(píng)價(jià)路徑選擇不當(dāng)：部分產(chǎn)品本應(yīng)通過(guò)臨床試驗(yàn)途徑評(píng)價(jià)，卻錯(cuò)誤選擇了同品種路徑，導(dǎo)致后續(xù)流程復(fù)雜化。
臨床數(shù)據(jù)與方案不符：臨床報(bào)告與試驗(yàn)方案在隨訪時(shí)間、納入排除標(biāo)準(zhǔn)、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)等方面不一致，影響評(píng)價(jià)質(zhì)量。
同品種資料缺失：在適用范圍、技術(shù)特征、生物學(xué)特性比對(duì)時(shí)，未提供充分的支持性資料，尤其是性能指標(biāo)來(lái)源不明。
進(jìn)口產(chǎn)品資料簽章問(wèn)題：臨床評(píng)價(jià)資料須由注冊(cè)申請(qǐng)人簽章，而非代理人，確保資料的官方性和合法性。
第三部分 臨床評(píng)價(jià)路徑選擇的常見審評(píng)問(wèn)題
前文《淺談醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)路徑選擇攻略》根據(jù)CMDE發(fā)布的《醫(yī)療器械分類目錄》子目錄01-22相關(guān)產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)推薦路徑的通告（2022年第20、24和30號(hào)） 相關(guān)內(nèi)容，統(tǒng)計(jì)了在各個(gè)子目錄下的產(chǎn)品對(duì)應(yīng)推薦的臨床評(píng)價(jià)路徑的數(shù)量，如下圖所示。
涉及到臨床試驗(yàn)的子目錄相關(guān)產(chǎn)品占比8%，免臨床評(píng)價(jià)的占比68%，同品種對(duì)比的占比24%。其中涉及臨床試驗(yàn)的主要集中在12有源植入器械、13無(wú)源植入器械和16眼科器械以及01有源手術(shù)器械。由于涉及產(chǎn)品眾多，作者已經(jīng)將其推薦路徑按照《醫(yī)療器械分類目錄》的字母分別收集了子目錄01-22類相關(guān)產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)推薦路徑，可在微信公眾號(hào)內(nèi)回復(fù) 臨床評(píng)價(jià)路徑 獲得01-22類器械的臨床評(píng)價(jià)路徑選擇目錄。
根據(jù)現(xiàn)有法規(guī)，無(wú)論選擇哪條路徑（臨床試驗(yàn)或同品種等同性論證），均應(yīng)有一份臨床評(píng)價(jià)報(bào)告（微信公眾號(hào)內(nèi)回復(fù) 臨床評(píng)價(jià)報(bào)告 即可獲得相應(yīng)報(bào)告的要求），詳細(xì)介紹產(chǎn)品的適用范圍、設(shè)計(jì)特征和研發(fā)背景、臨床評(píng)價(jià)范圍、臨床評(píng)價(jià)路徑等。如果大家遞交過(guò)立卷資料，應(yīng)發(fā)現(xiàn)這部分內(nèi)容比原立卷中新增的文件。最初僅進(jìn)行臨床試驗(yàn)，無(wú)需再遞交臨床評(píng)價(jià)報(bào)告，且這兩條路徑之間并非非此即彼，可能存在交叉或組合情況?，F(xiàn)有路徑中存在同品種醫(yī)療器械、臨床文獻(xiàn)資料和臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，這樣可以了解等同性論證在醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)中的具體環(huán)節(jié)。結(jié)合相相應(yīng)路徑，再按照法規(guī)文件要求進(jìn)行相應(yīng)的法規(guī)文件要求進(jìn)行制定。這有助于大家理解等同性論證要求和設(shè)計(jì)初衷。
1-已注冊(cè)產(chǎn)品如未能在規(guī)定時(shí)間內(nèi)申請(qǐng)延續(xù)注冊(cè)，按照法規(guī)要求，需申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)。此時(shí)，臨床評(píng)價(jià)可否選擇原注冊(cè)產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品，完成臨床評(píng)價(jià)？臨床數(shù)據(jù)應(yīng)該如何提供？
此種情形下，可選擇原注冊(cè)產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品，完成臨床評(píng)價(jià)。同品種對(duì)比主要關(guān)注申報(bào)產(chǎn)品與原注冊(cè)產(chǎn)品是否存在差異，如二者不存在差異，可提供的臨床數(shù)據(jù)包括該產(chǎn)品上市前和上市后的臨床數(shù)據(jù)，包括上市后不良事件在內(nèi)的臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
CMDE臨床與生物統(tǒng)計(jì)一部
2-列入試驗(yàn)審批目錄的產(chǎn)品是否必須在境內(nèi)開展臨床試驗(yàn)？
根據(jù)《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》，列入《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄》的醫(yī)療器械，可以根據(jù)本指導(dǎo)原則提交境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)如符合我國(guó)注冊(cè)相關(guān)技術(shù)要求，數(shù)據(jù)科學(xué)、完整、充分，可不在境內(nèi)開展臨床試驗(yàn)。
CMDE 臨床與生物統(tǒng)計(jì)一部
列入需進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄的產(chǎn)品也適用于這個(gè)導(dǎo)則。在滿足導(dǎo)則的前提下，接受境外臨床實(shí)驗(yàn)，但在立卷審查和注冊(cè)審評(píng)過(guò)程中，對(duì)境外和境內(nèi)臨床實(shí)驗(yàn)的要求并無(wú)差異，都是相同的。境外臨床實(shí)驗(yàn)需提交數(shù)據(jù)庫(kù)。若部分產(chǎn)品已發(fā)布臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的指導(dǎo)原則，請(qǐng)考慮是否滿足現(xiàn)行指導(dǎo)原則要求。
3-在審醫(yī)療器械在技術(shù)審評(píng)過(guò)程中，其已列入正式發(fā)布的《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄》中，是否可以變更臨床評(píng)價(jià)路徑？
醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的技術(shù)審評(píng)工作基于企業(yè)提交的臨床評(píng)價(jià)資料開展。在審醫(yī)療器械采用同品種臨床評(píng)價(jià)或臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的，如在申請(qǐng)人提交注冊(cè)申報(bào)資料后，申報(bào)產(chǎn)品列入正式發(fā)布《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄》，申請(qǐng)人在補(bǔ)充資料時(shí)可根據(jù)其需要，通過(guò)《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄》路徑完成臨床評(píng)價(jià)。
此種情形下，考慮到補(bǔ)充資料中的臨床評(píng)價(jià)資料與首次遞交時(shí)相比，發(fā)生較大變化，申請(qǐng)人可充分利用發(fā)補(bǔ)后咨詢和預(yù)審查等溝通交流路徑，與審評(píng)人員進(jìn)行充分溝通。
4-采用光學(xué)跟蹤和/或電磁跟蹤技術(shù)，用于引導(dǎo)經(jīng)皮置針或跟蹤導(dǎo)航手術(shù)器械的手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)是否必須提供基于臨床試驗(yàn)的臨床評(píng)價(jià)資料?
此類產(chǎn)品是否需要開展臨床試驗(yàn)可結(jié)合產(chǎn)品的臨床功能、適用范圍、現(xiàn)有非臨床試驗(yàn)證的充分性以及境內(nèi)已獲準(zhǔn)上市產(chǎn)品的情況等方面綜合判定。例如以下兩類產(chǎn)品可考慮采用同品種對(duì)比路徑開展臨床評(píng)價(jià)。
–患者術(shù)前影像引導(dǎo)胸腹部的經(jīng)皮置針（包括活檢針、消融針），一般包含持針機(jī)械臂，機(jī)械臂可按照醫(yī)生確認(rèn)的置針路徑完成置針的功能。
–跟蹤導(dǎo)航手術(shù)器械，根據(jù)患者術(shù)前影像引導(dǎo)醫(yī)師實(shí)施外科手術(shù)操作，不包含機(jī)械臂，一般包含術(shù)前對(duì)手術(shù)器械的入路規(guī)劃、多模態(tài)影像配準(zhǔn)/融合功能。
支架試驗(yàn)/動(dòng)物試驗(yàn)/尸體試驗(yàn)數(shù)據(jù)/同類產(chǎn)品臨床文獻(xiàn)等
CMDE臨床一部
建議在走同品種路徑時(shí)，充分與同品種產(chǎn)品比對(duì)和分析，了解申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品在臨床功能和性能參數(shù)方面的異同。在分析明白的基礎(chǔ)上，可以結(jié)合臺(tái)架實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、實(shí)體實(shí)驗(yàn)和同品種產(chǎn)品的臨床文獻(xiàn)等數(shù)據(jù)，通過(guò)同一種路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。目前，陸續(xù)有一部分骨科類導(dǎo)航產(chǎn)品、神經(jīng)外科導(dǎo)航產(chǎn)品和穿刺類導(dǎo)航產(chǎn)品通過(guò)同品種比對(duì)路徑獲批。
5-經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜及輸送系統(tǒng)已臨床試驗(yàn)并獲境內(nèi)上市，之后在未發(fā)生其他變化的情況下，僅針對(duì)輸送系統(tǒng)進(jìn)行改進(jìn)，選擇哪種臨床路徑申報(bào)合適？
申請(qǐng)人應(yīng)具體分析輸送系統(tǒng)的變化對(duì)產(chǎn)品性能及臨床安全性是否存在影響，同時(shí)重點(diǎn)分析臨床前研究數(shù)據(jù)是否足以支持差異不對(duì)產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生影響，如分析評(píng)價(jià)后可接受，且非臨床資料及境外同類產(chǎn)品具有相同改進(jìn)應(yīng)用的臨床數(shù)據(jù)可以支持，可選擇選擇同品種路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。
CMDE臨床一部
第四部分 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的常見問(wèn)題
臨床試驗(yàn)屬于質(zhì)量管理體系--設(shè)計(jì)確認(rèn)環(huán)節(jié)重要的一部分，設(shè)計(jì)確認(rèn)是用于確保產(chǎn)品滿足規(guī)定的使用要求或預(yù)期用途。前期撰寫過(guò)關(guān)于臨床試驗(yàn)策劃部分：
本階段應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)策劃，策劃活動(dòng)包括臨床試驗(yàn)審批/備案資料準(zhǔn)備、倫理資料清單及提交資料、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的篩選等，倫理批件應(yīng)在臨床試驗(yàn)入組前獲得。需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的器械詳見《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄》（2020年修訂版）（公眾號(hào)內(nèi)回復(fù) 臨床審批 可獲得）。對(duì)于需要臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品，應(yīng)制定臨床試驗(yàn)方案以滿足設(shè)計(jì)確認(rèn)的要求。適用時(shí)，本階段應(yīng)輸出臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)依據(jù)。臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)應(yīng)遵循食品藥品監(jiān)管總局2018年第6號(hào)通告《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》的要求。完成設(shè)計(jì)確認(rèn)活動(dòng)，更新設(shè)計(jì)確認(rèn)追溯表，應(yīng)包含設(shè)計(jì)確認(rèn)的結(jié)果、結(jié)論，并記錄任何必要的措施。
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