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調(diào)研結(jié)果發(fā)現(xiàn)關(guān)于注冊檢驗(yàn)問題樣品和對照品問題反饋也較多。其中對樣 品的批次、效期和包裝問題反映較為集中。

對藥檢機(jī)構(gòu)的調(diào)研結(jié)果顯示:

(1)89%藥檢機(jī)構(gòu)認(rèn)為在側(cè)重標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核功能的注冊檢驗(yàn)時(shí)，如果樣品剩余有效期不足 180 天(2個(gè)檢驗(yàn)周期)，但如果注冊品種穩(wěn)定性尚在考察中，企業(yè) 聲明責(zé)任自負(fù)的情況下，可視情況受理;89% 藥檢機(jī)構(gòu)認(rèn)為在 CDE 審評過程中給企業(yè)的補(bǔ)充資料需要復(fù)核檢驗(yàn)時(shí)，如企業(yè)申明責(zé)任自負(fù)、檢驗(yàn)報(bào)告僅用于CDE 意見答復(fù)，可酌情受理原 注冊檢驗(yàn)近效期或過期樣品;61% 藥檢機(jī)構(gòu)認(rèn)為如果原料藥規(guī)定了復(fù)驗(yàn)期，企業(yè)提供了過復(fù)驗(yàn)期后重新檢測仍合格的聲明，也可視情況受理。

(2)關(guān)于樣品批次。在樣品檢驗(yàn)功能可以弱化一些的藥品注冊類別或申報(bào)階段，如允許藥品注冊檢驗(yàn)首次使用1批樣品進(jìn)行，當(dāng)首檢有問 題時(shí)再酌情增加批次檢驗(yàn)的支持情況，55.6% 藥檢機(jī)構(gòu)表示不支持，44.4% 藥檢機(jī)構(gòu)表示支持。 

原因:1)1 批樣品不具代表性，無法反映產(chǎn)品生產(chǎn)工藝成熟度和質(zhì)量一致性，3 批才能體現(xiàn)工藝的穩(wěn)定性;

2)檢驗(yàn)1批與檢驗(yàn)3批成本和所費(fèi)時(shí)間相差不大，發(fā)現(xiàn)問題再增加，實(shí)驗(yàn)再次 啟動，會浪費(fèi)檢驗(yàn)資源和降低效率;

3)不合格的檢品，并非 3 批同時(shí)不合格，減少批次后不容易發(fā)現(xiàn)問題。

對境內(nèi)企業(yè)的調(diào)研結(jié)果顯示:

(1)88% 的境內(nèi)企業(yè)認(rèn)為在側(cè)重標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核功能的注冊檢驗(yàn)時(shí)，如果樣品剩余有效期不足 180 天 (2 個(gè)檢驗(yàn)周期 )，但如果注冊品種穩(wěn)定性尚在考察中，企業(yè)聲明責(zé)任自負(fù)的情況下，可視情況受理;85% 的境內(nèi)企業(yè)認(rèn)為在 CDE 審評過程中給企業(yè)的 補(bǔ)充資料需要復(fù)核檢驗(yàn)時(shí)，如企業(yè)申明責(zé)任自負(fù)、檢驗(yàn)報(bào)告僅用于 CDE 意見答復(fù)，可酌情受理原注冊檢驗(yàn)近效期或過期樣品;74% 境內(nèi)企業(yè)認(rèn)為如果原料藥規(guī)定了復(fù)驗(yàn)期，企業(yè)提供了過復(fù)驗(yàn)期后重新檢測仍合格的聲明，也可視情況受理。

(2)關(guān)于樣品的批次問題。在樣品檢驗(yàn)功能可以弱化一些的藥品注冊類別或申報(bào)階段，如允許藥品注冊檢驗(yàn)首次使用1批樣品進(jìn)行， 當(dāng)首檢有問題時(shí)再酌情增加批次檢驗(yàn)的支持情況，90%境內(nèi)企業(yè)表示支持。

原因:更科學(xué)合理。 一般注冊檢驗(yàn)的樣品都已經(jīng)具備成熟且較為穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)規(guī)模，申報(bào)資料數(shù)據(jù)也能充分體現(xiàn)批間質(zhì)量一致性，因此首檢可以酌情減少批次。

另外，通過對比首檢批次藥檢機(jī)構(gòu)和企業(yè)提交的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的一致性，可以輔助注冊檢驗(yàn)結(jié)果的判斷。還有企業(yè)說明后續(xù)有上市后抽檢可持續(xù)保證用藥安全性有效性，在達(dá)到檢驗(yàn)?zāi)康牡耐瑫r(shí)可提高檢驗(yàn)效率，減輕檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)工作量，并縮減檢驗(yàn)耗時(shí)，加速產(chǎn)品上市進(jìn)程。在企業(yè)對自己產(chǎn)品有信心的情況下，使用 1 批次樣品進(jìn) 行檢驗(yàn)及實(shí)驗(yàn)，可以節(jié)省取樣及檢測時(shí)間，并不會降低注冊檢驗(yàn)的質(zhì)量。

對境外企業(yè)的調(diào)研結(jié)果顯示:91% 企業(yè)承諾承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)，使樣品少于兩個(gè)檢驗(yàn)周期;對于批次問題 85% 企業(yè)愿意在特殊情況下，承諾承擔(dān)相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，監(jiān)管方可接受少于 3 個(gè)批次的樣品送檢;對于包裝問題 93% 企業(yè)期望直接接觸藥品的包裝材質(zhì)與中國擬注冊的材質(zhì)一致即可，無需強(qiáng)制要求“完整市售包裝盒”。

問題產(chǎn)生的原因

關(guān)于注冊檢驗(yàn)問題樣品批次、效期和包裝的問題，境內(nèi)企業(yè)在調(diào)研中效期問題反饋較多， 境外企業(yè)上述三個(gè)問題反饋都比較多可能是因?yàn)橄Ｍ麑?shí)現(xiàn)全球同步遞交和多規(guī)格樣品一次 性提交的訴求越來越高，但實(shí)際操作目前要求較難滿足導(dǎo)致。為此課題組又進(jìn)一步調(diào)研境外企業(yè)了解問題產(chǎn)生原因，如下:

(1)送檢樣品批次的問題

根據(jù)《藥品注冊核查檢驗(yàn)啟動工作程序》(試行)第三十四條要求， “藥品注冊申請受 理前及受理時(shí)啟動的注冊檢驗(yàn)，中藥、化藥需要商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的三批樣品，生物制品原則上需要商業(yè)規(guī)模連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品，特殊情形的除外。”

雖然企業(yè)會盡量根據(jù)上述要求，但企業(yè)在提供送檢樣品上也確實(shí)面臨以下幾種困難情況:

a. 企業(yè)已經(jīng)完成了有注冊批的生產(chǎn)(商業(yè)化生產(chǎn)線生產(chǎn)和商業(yè)化工藝，但未到商業(yè)化規(guī) 模)，但是工藝驗(yàn)證還沒有啟動或者完成，所以無法提供商業(yè)化規(guī)模樣品。尤其是連續(xù)制造生產(chǎn)的產(chǎn)品，注冊批產(chǎn)品完全是在商業(yè)化儀器上生產(chǎn)，只是生產(chǎn)的樣品時(shí)間段 較短，如 1~2 小時(shí)，商業(yè)化規(guī)模的往往是在 20小時(shí)左右。

b. 企業(yè)生產(chǎn)的注冊批樣品以及之后的 3 期臨床樣品(商業(yè)化生產(chǎn)線生產(chǎn)和商業(yè)化工藝， 但未到商業(yè)化規(guī)模)，有時(shí)候達(dá)不到三個(gè)批次或者達(dá)到三個(gè)批次的周期很長，所以同時(shí)提供三個(gè)批次的樣品進(jìn)行注冊檢驗(yàn)的困難性非常高。

c. 對于濃度相同、原輔料等比例、僅裝量不同的多規(guī)格樣品，企業(yè)提供三個(gè)批次的困難 性相應(yīng)也更高。另在實(shí)操層面上，對于某些適用人群較少的規(guī)格，可能也因?yàn)槟甓壬?產(chǎn)批次少，無法按要求提供 3 批樣品。此外，由于等比例多規(guī)格樣品，制劑工藝和輔料比例上完全一致，只在最后的劑量上不同，因此產(chǎn)品的質(zhì)量差異很小。對每個(gè)規(guī)格 的三個(gè)批次進(jìn)行注冊檢驗(yàn)，也間接浪費(fèi)了監(jiān)管機(jī)構(gòu)和企業(yè)的資源。

總之，在現(xiàn)有的法規(guī)要求下，企業(yè)為了同時(shí)滿足中國法規(guī)的要求以及達(dá)到企業(yè)內(nèi)部生產(chǎn)成本的控制，只能等到工藝性能驗(yàn)證完成，采用三批工藝驗(yàn)證批的樣品進(jìn)行注冊檢驗(yàn)。為了能收集到三批樣品，企業(yè)需要等待較長時(shí)間(至少幾個(gè)月以上)，如此企業(yè)就無法實(shí)現(xiàn)全球同步遞 交，有時(shí)候?yàn)榱说榷嘁?guī)格樣品能一起提供給中國監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊檢驗(yàn)，等待的時(shí)間將會更長， 這也導(dǎo)致中國市場的遞交會晚于全球市場非常久(甚至幾年)。甚至被迫放棄部分規(guī)格的注冊， 影響臨床患者的使用。

同理，對于上市后變更，部分產(chǎn)品因?yàn)槭袌鲂枨筝^少，年度排產(chǎn)少(例如:兒童用藥、治 療罕見病的藥品)等原因或者效期短，很難湊齊滿足要求的三批樣品去送檢。 對于多規(guī)格的樣 品，如果使用了括號法去做變更后的工藝驗(yàn)證，有些產(chǎn)品生產(chǎn)周期長，則很難湊齊變更后各個(gè) 規(guī)格的三批樣品去支持變更申報(bào)。 很可能由于上市后變更檢驗(yàn)提供樣品難而被迫影響已上市產(chǎn) 品的市場供應(yīng)。

(2)樣品效期問題

根據(jù)《藥品注冊核查檢驗(yàn)啟動工作程序規(guī)范》(試行)要求，“樣品剩余有效期應(yīng)當(dāng)不少 于 2 個(gè)藥品注冊檢驗(yàn)周期，如同時(shí)進(jìn)行樣品檢驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的，為 180 個(gè)工作日;如僅進(jìn)行樣品檢驗(yàn)的，為 120 個(gè)工作日”。

雖然企業(yè)會盡量根據(jù)上述要求，提供覆蓋 2 個(gè)注冊檢驗(yàn)周期的樣品，但是實(shí)際工作中，企 業(yè)面臨的情況卻是比較復(fù)雜的，比如:部分產(chǎn)品因?yàn)槭袌鲂枨筝^少，年度排產(chǎn)少(例如:兒童 用藥、治療罕見病的藥品)等原因，無法提供滿足 2 個(gè)注冊檢驗(yàn)周期的樣品。

(3)樣品包裝問題

根據(jù)《藥品注冊核查檢驗(yàn)啟動工作程序規(guī)范》要求，“樣品應(yīng)該為商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模，樣品相關(guān)信息(如:產(chǎn)地、直接接觸藥品的包裝材料等)應(yīng)與申請上市許可時(shí)提供的信息一致”。

但在實(shí)際工作中，有時(shí)無法按上述要求提供注冊檢驗(yàn)用樣品。例如:藥品生產(chǎn)場地、處方 工藝和直接接觸藥品的包裝材料均與擬上市產(chǎn)品一致，送檢樣品僅在包裝規(guī)格(例如:膠囊 / 片劑每板 / 每盒的粒數(shù) / 片數(shù)、每盒注射劑的支數(shù)等)，上市許可持有人或次級包裝廠信息與 擬上市產(chǎn)品不一致。而這些信息的不一致，并不會對產(chǎn)品質(zhì)量及注冊檢驗(yàn)結(jié)果造成不良影響。

對于注冊用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)反饋問題較多，主要是因?yàn)榫惩庖话惆凑諒?fù)驗(yàn)期進(jìn)行管理。用于定量的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，其復(fù)驗(yàn)周期一般根據(jù)公司內(nèi)部的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和內(nèi)部管理要求確定，例如一年一次，通常會在標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)接近效期前一個(gè)月進(jìn)行復(fù)標(biāo)，并生效下一個(gè)版本的 CoA，所以企業(yè)在當(dāng)下無法提供含有較長效期的 CoA。短的企業(yè)復(fù)驗(yàn)期是對標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)很好的質(zhì)量控制方式，但也由此對按要求效期送檢產(chǎn)生了困難。

總結(jié):

樣品注冊檢驗(yàn)常見規(guī)范性問題包括樣品批次、樣品效期和樣品的包裝。

參考文獻(xiàn)：藥品注冊檢驗(yàn)管理相關(guān)問題研究， RDPAC，2023.12