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介紹

 

血流導(dǎo)向技術(shù)是治療腦血管動脈瘤的一個重要里程碑。血流導(dǎo)向裝置(FD)最初僅適用于某些難以治療的特殊形態(tài)的動脈瘤。然而，臨床研究已經(jīng)擴大了適應(yīng)證，許多中心也大幅增加了"超適應(yīng)證"的使用。血流導(dǎo)向需要大面積金屬覆蓋表面才能有效，因此FD具有血栓形成傾向，會導(dǎo)致缺血并發(fā)癥，需要雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)。即使在有效DAPT下，缺血事件仍是FD治療后并發(fā)癥的主要類型。抑制血小板功能增加了嚴重出血的風(fēng)險，但并不總能預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥。如果能開發(fā)一種在單抗血小板治療(SAPT)下仍然安全有效的FD，尤其是僅使用阿司匹林，將具有重要的臨床價值。雖然已經(jīng)考慮了多種解決方案，包括使用生物可吸收材料制造支架，但FD表面改性仍是減少血栓栓塞性缺血并發(fā)癥和避免植入后DAPT的一種有吸引力的策略。

 

之前一些潛在的表面改性方法在冠狀動脈支架中已經(jīng)顯示了良好的安全性特征，但療效存在差異。隨著藥物洗脫支架(特別是西羅莫司)在降低再狹窄方面展現(xiàn)出較好療效，人們對表面改性的興趣逐漸減弱。盡管圍繞這些冠狀動脈應(yīng)用的表面改性方法已有大量文獻，但要將這些概念應(yīng)用于血流導(dǎo)向裝置(FD)仍需進一步研究。冠狀動脈粥樣硬化性疾病，其暴露的斑塊成分本身是血栓形成的，治療不同于治療神經(jīng)血管的動脈瘤性疾病。此外，冠狀動脈循環(huán)是由較大血管中舒張期血流推動的，剪切應(yīng)力相對較低，而神經(jīng)血管系統(tǒng)是由收縮期血流驅(qū)動的。雖然支架血栓形成在兩個部位都會產(chǎn)生災(zāi)難性后果，但需要考慮的因素是不同的。在血流導(dǎo)向后，在被覆蓋的分支和穿支血管處形成的微小血栓是一個特殊關(guān)注點，而支架再狹窄則是冠狀動脈介入后更為棘手的問題。最后，兩種器官的重要性不同，神經(jīng)血管循環(huán)的容錯性要遠低于冠狀動脈。這些差異以及冠狀動脈支架和FD在設(shè)計上的差異，都表明需要進一步研究FD的表面改性。

 

從概念上講，有幾種不同的方法可以減少DAPT相關(guān)并發(fā)癥(圖1,表1)，但這些策略同時也能減少血栓栓塞并發(fā)癥。直接降低器械的血栓形成傾向，從而減少或消除全身性治療的需求，這是最直觀的方法。另一種策略是促進快速裝置表面內(nèi)皮化，因為正常內(nèi)皮是最好的抗血栓涂層。這種方法雖然可能不會完全消除DAPT的需求，但可以顯著減少治療時間。這兩種方法在某種程度上是矛盾的。

 

圖1：顯示了通過各種表面修飾來減少或消除雙重抗血小板治療(DAPT)的方法

表1：不同表面修飾/涂層用于血流導(dǎo)向裝置和顱內(nèi)支架的總結(jié)

預(yù)防血小板附著的涂層可能也會延緩內(nèi)皮化，而設(shè)計用于改善內(nèi)皮細胞生長和粘附的涂層可能同樣吸引血小板粘附和激活，從而可能增加血栓形成的風(fēng)險。目前，只有p48和p64器械帶有親水性聚合物涂層(HPC;Phenox,德國波鴻)在某些地區(qū)DAPT禁忌時附有SAPT使用說明；然而，還有幾種不同的表面改性旨在實現(xiàn)類似的目標。本綜述將重點關(guān)注目前可用的表面改性支架，在轉(zhuǎn)化階段顯示出巨大潛力的概念以及支持其設(shè)計和使用的一些研究。

 

表面修飾

 

生物被動涂層

 

當(dāng)暴露于循環(huán)系統(tǒng)中時，諸如支架等裸金屬器械的表面會被蛋白質(zhì)覆蓋，這可能引發(fā)不利反應(yīng)，包括炎癥、內(nèi)源性凝血級聯(lián)反應(yīng)的接觸激活以及血小板激活。避免這些反應(yīng)及其相關(guān)后果的一種方法是掩蔽器械表面，使其不與循環(huán)中的血小板、纖維蛋白原、凝血因子和白細胞等基質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。這可以通過模仿不會引發(fā)這些有害過程的天然親水性循環(huán)系統(tǒng)成分，或使用不與之發(fā)生相互作用的聚合物來實現(xiàn)。這兩種策略都可以降低血栓形成傾向，同時仍允許正常的新內(nèi)膜生長和增殖。

 

磷酰膽堿

 

磷酰膽堿是磷脂酰膽堿頭基的一個組成部分，是所有真核細胞膜(包括紅細胞膜)的主要成分。磷脂酰膽堿頭基不會誘導(dǎo)血小板激活或允許有效粘附。它創(chuàng)造了一個親水性邊界層，阻礙了內(nèi)源性路徑激活所需的蛋白質(zhì)構(gòu)象變化。這或許是最早被提出用于血管支架的涂層。它在冠狀動脈器械上已有廣泛研究；然而，完全不同的腦血管環(huán)境需要進一步的研究和考慮。美敦力(Irvine, California, USA)公司利用冠狀動脈支架涂層的經(jīng)驗，為其Pipeline和Vantage支架設(shè)計了一種磷脂膽堿表面改性(Shield)。這是一種3納米厚的化學(xué)改性表面，由共價連接到器械編織絲上的磷酰膽堿制成。

 

早期的體外和離體實驗表明，與未涂層器械相比，這種表面改性顯著降低了凝血酶原的蛋白水解激活和血小板聚集。在血管流動模型中，結(jié)果與無器械的對照組大致相同。然而，這些模型系統(tǒng)只測試了血液產(chǎn)品接觸激活的內(nèi)源性路徑。需要進行體內(nèi)建模來研究內(nèi)源性和外源性路徑。最近的兔模型數(shù)據(jù)顯示，即使在未接受DAPT治療的動物中，Shield涂層器械的血栓形成明顯低于未涂層器械，這是通過血管內(nèi)光學(xué)相干斷層掃描測量的。值得注意的是，涂層器械還減少了分支血管的血栓形成，這對于植入于遠端腦血管的部位來說很重要。該涂層不會對動脈瘤閉塞率產(chǎn)生負面影響，并且與未涂層器械相比，可以減少新內(nèi)膜增生，并實現(xiàn)更早和更均勻的新內(nèi)膜生長。在兔模型中，Shield改性不會干擾縱向愈合，這是許多表面改性策略所關(guān)注的問題。

 

鑒于該涂層的功效和抗血栓性已經(jīng)得到很好的確立，下一步就是評估這種改性是否允許單藥抗血小板治療(SAPT)，這對于存在破裂動脈瘤且DAPT存在重大風(fēng)險的患者來說尤為重要。早期病例報告顯示結(jié)果存在矛盾，但最近的一些文獻結(jié)果令人鼓舞。最大規(guī)模的多中心回顧性研究報告，使用帶有Shield涂層的器械和單藥阿司匹林治療14例破裂動脈瘤的患者，發(fā)生缺血和出血并發(fā)癥較少。需要繼續(xù)針對更大的患者群體和更標準化的抗血小板方案進行研究，以完全理解這種做法的安全性。監(jiān)管上的挑戰(zhàn)在于找到一種適應(yīng)癥，其風(fēng)險-收益比對于SAPT是可接受的。ELEVATE試驗(臨床試驗注冊號：NCT04391803)將測試對急性破裂淺表硬膜內(nèi)動脈瘤使用帶有Shield技術(shù)的支架進行短期DAPT(48小時)的療效。

 

聚糖

 

糖苷是生物系統(tǒng)中無處不在的另一種成分。為了模擬糖萼并減少疏水性相互作用，HPC (Phenox)是一種多層表面，由共價結(jié)合p48和p64 FDs的聚糖組成。初步的體外實驗顯示，基于免疫組織化學(xué)，與未涂層的編織絲相比，HPC涂層支架編織絲上的血小板粘附和激活明顯較少?？紤]到p48器械是為更遠端的循環(huán)而設(shè)計的，因此需要考慮分支血管血栓形成的問題。在一項研究涂層和未涂層器械以及不同抗血小板方案的豬模型中，HPC涂層和全身給予阿司匹林都顯著降低了分支血管的血栓形成，兩者的組合消除了99.8%的分支血管血栓。

 

盡管這是目前市場上唯一在某些區(qū)域和DAPT禁忌時允許SAPT的表面改性，但文獻報告的結(jié)果參差不齊。一項針對使用單藥阿司匹林治療遠端顱內(nèi)動脈瘤的前瞻性研究，在治療8名患者后由于缺血并發(fā)癥發(fā)生率很高而被停止。類似的發(fā)現(xiàn)也在治療破裂動脈瘤的回顧性研究中報告。所有血栓栓塞并發(fā)癥都發(fā)生在單藥阿司匹林SAPT下，有證據(jù)表明在使用P2Y12抑制劑時，HPC涂層器械可能在SAPT下是安全的。COATING試驗(clinicaltrials.gov, NCT04870047)是第一個旨在檢驗SAPT聯(lián)合普拉格雷在p64 HPC FDs治療動脈瘤方面是否與DAPT同樣安全有效的隨機臨床試驗。然而，忽略了阿司匹林這種較弱的抗血小板藥物，可能會限制SAPT的獲益。

 

聚(丙烯酸2-甲氧基乙酯) (PMEA)

 

PMEA屬于一類合成的柔性生物相容性聚合物家族，包括poly(ethylene glycol)，poly(2-ethyl-2- oxazoline)，poly(2-methoxyethyl acrylate)等，它們可以干擾與循環(huán)蛋白和細胞的正常相互作用。PMEA是一種抗血栓性聚合物，在醫(yī)療器械應(yīng)用評估中已有多年歷史，包括體外膜肺氧合機。當(dāng)任何親水性聚合物涂層暴露在水溶性環(huán)境中時，它會水化形成一層保護層。PMEA吸引中間水分子，這些水分子與PMEA的甲氧基只有很弱的相互作用。當(dāng)結(jié)晶和弱關(guān)聯(lián)時，中間水分子的動力學(xué)似乎參與了破壞聚合物與各種蛋白質(zhì)(如纖維蛋白原和凝血因子XII)之間的相互作用。因此，這些蛋白質(zhì)不會發(fā)生構(gòu)象改變而被激活，從而啟動內(nèi)源性路徑。因此，血小板不太可能被激活或粘附到表面。重要的是，這種涂層似乎不會改變其他結(jié)合相互作用，如與內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞的相互作用，因為細胞在細胞粘附分子和表面吸附蛋白之間同時使用多種相互作用。這允許正常的內(nèi)皮細胞在器械表面生長。

 

X技術(shù)通過共價鍵將PMEA連接到FRED雙層支架(FRED-X; Microvention, Aliso Viejo, California, USA)的所有表面，以賦予其抗血栓性。體外研究顯示，通過減少接觸激活，F(xiàn)RED-X具有優(yōu)異的血液相容性。報告的血小板計數(shù)、β-血小板球蛋白(β-TG)和凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(TAT)水平在Shield和FRED-X器械以及無器械的陰性對照組之間相似。此外，未涂層器械的β-TG和TAT水平顯著升高，而血小板計數(shù)顯著降低。在對器械進行掃描電子顯微鏡(SEM)分析時，F(xiàn)RED-X器械上發(fā)現(xiàn)最少的血小板聚集。免疫組織化學(xué)結(jié)果表明，該涂層并未妨礙內(nèi)皮細胞的附著。多中心FRESH研究支持了體外研究的結(jié)果，161名接受FRED-X治療的患者根據(jù)各機構(gòu)的標準接受了不同的DAPT方案。該研究報告了較低的血栓并發(fā)癥率(4.3%)和主要不良事件率(3.1%)，同時在研究終點66%的動脈瘤完全閉塞。這些積極的結(jié)果引發(fā)了一種可能性，即該涂層的抗血栓性可能使這些器械在SAPT下是安全的，但仍需要臨床驗證。

 

藥物結(jié)合裝置

 

制造抗血栓性器械涂層的另一種策略是將活性藥物結(jié)合到表面上，以減少或消除全身藥物治療的需求。在這些案例中，藥物被永久性地固定在器械表面上，而不是隨時間逐漸釋放。這種方法的優(yōu)點是，它解決了異物材料的存在以及器械釋放過程中對內(nèi)膜造成的潛在損傷，這會激活外源性凝血路徑。數(shù)據(jù)顯示，簡單的微導(dǎo)管置入會導(dǎo)致內(nèi)皮剝脫，暴露出血栓形成的內(nèi)皮下結(jié)構(gòu)(圖2)?；钚运幬锿繉永碚撋峡梢栽谶@種情況下限制血栓形成，或者在血栓形成時將其溶解。 

 

圖2：微導(dǎo)管通過后犬脊髓前動脈橫切面的掃描電鏡圖像。沿著微導(dǎo)管路徑可以看到血管壁內(nèi)皮的剝落(白色箭頭)，也可以看到微導(dǎo)絲路徑(黑色箭頭)。

肝素化涂層

自20世紀60年代以來，一直在探討使用肝素涂層來減少器械的血栓形成性。作為一種百年常用的抗凝劑，肝素增強了凝血級聯(lián)的天然抗血栓機制。具體來說，它激活抗凝血酶III，主要失活凝血因子V和凝血酶，以及其他絲氨酸蛋白酶。這反過來也抑制了血小板粘附和激活。粘附減少可能是由于纖維蛋白原沉積減少，而激活減少則是由于諸如凝血酶等血小板刺激因子的減少。這些額外的性質(zhì)突出了使用肝素涂層神經(jīng)血管器械而不需要DAPT的前景。

在藥物洗脫設(shè)計廣泛應(yīng)用之前，肝素涂層是預(yù)防冠狀動脈支架血栓形成的一種令人興奮的方法。盡管較大的注冊研究結(jié)果尚未定論，但一些研究建議肝素涂層在減少亞急性支架血栓形成方面是安全有效的。此外，HOPE試驗在200例接受單藥阿司匹林治療的冠狀動脈中，30天支架血栓形成率僅為1%。

為了建立在這項經(jīng)過證實的技術(shù)基礎(chǔ)之上，Stryker最近與Carmeda公司(W.L. Gore Associates的全資子公司,位于美國特拉華州紐瓦克)建立了合作關(guān)系，試圖通過在其Evolve FD支架表面共價結(jié)合肝素分子(圖3)來改善其性能。一些早期證據(jù)支持這種表面修飾在神經(jīng)血管系統(tǒng)中的安全性和有效性，但尚未應(yīng)用于特定的神經(jīng)血管器械。最近在犬模型中，這種涂層顯示出良好的前景。涂層和未涂層的FD支架均植入于基底動脈。在植入1周后，涂層支架組動物的敏感性加權(quán)成像上的磁化率偽影較裸支架組少，這意味著血栓栓塞較少。與對照組相比，涂層器械在植入后立即進行的光學(xué)相干斷層掃描中也顯示急性血栓形成的趨勢較小。這些結(jié)果表明，該涂層可降低血栓栓塞事件的風(fēng)險，而不會影響療效。未來的研究將繼續(xù)在這些初步結(jié)果的基礎(chǔ)上進行探索。

圖3：(A)自由可溶性肝素全身用藥的抗凝作用，這依賴于濃度和分子量。(B)肝素附著和固定在植入式裝置表面，通過抗凝血酶在材料界面抑制凝血因子。(C)內(nèi)皮的硫酸乙酰肝素蛋白多糖，天然結(jié)合抗凝血酶并抑制凝血因子。

結(jié)合肝素的纖維蛋白納米涂層

纖維蛋白-肝素涂層正在被研究，以降低器械的血栓形成性并改善內(nèi)皮細胞的生長?；罨难“逋ㄟ^GPIIb/IIIa與纖維蛋白原結(jié)合而聚集并開始形成血栓。血小板也通過GPIb和整合素介導(dǎo)的與纖維蛋白的相互作用而聚集。與典型的聚集機制不同，這種替代途徑依賴于激活的凝血酶，即凝血級聯(lián)的最終產(chǎn)物。誘導(dǎo)凝血酶失活的肝素可以共價結(jié)合到纖維蛋白涂層上，創(chuàng)造一種有利于內(nèi)皮細胞生長且對凝血惰性的表面。體外實驗中，與未涂層箔片相比，在含有分離的內(nèi)皮細胞的培養(yǎng)基中孵育后，這種涂層的箔片上結(jié)合的內(nèi)皮細胞明顯更多。纖維蛋白-肝素涂層箔片也被發(fā)現(xiàn)明顯比純纖維蛋白涂層和裸金屬箔片更不易形成血栓。這一點在全血孵育后的血小板計數(shù)和掃描電鏡成像得到了反映。

Acandis (Pforsheim, Delaware, USA)利用這些原理為其DERIVO 2Heal栓塞裝置開發(fā)了一種纖維蛋白-肝素納米涂層。在兔模型中，該裝置與裸支架相比表現(xiàn)出類似的生物相容性，但纖維蛋白和血小板沉積明顯更少。涂層和未涂層支架上的內(nèi)皮細胞生長似乎沒有差異。為進一步研究這種涂層裝置的長期血管造影結(jié)果和安全性，Acandis正在贊助REheal觀察性試驗(臨床試驗登記號：NCT05543447)，即將開始招募患者。單抗血小板治療(SAPT)與這種裝置的結(jié)合看起來很有前景，但需要更大規(guī)模的研究來證實這些初步數(shù)據(jù)。

FXa-GPIIb/IIIa抑制劑

EP224238是另一種令人著迷的藥物選擇，它具有抗血小板藥物替羅非班和抗凝血藥物伊德拉帕林素的雙重作用。這種聯(lián)合的抗血小板和抗凝血活性可能大幅減少支架血栓形成，而無需全身性藥物。涂層和未涂層的盤片在血小板粘附試驗中顯示出類似的結(jié)果；然而，掃描電鏡上的定性血小板形態(tài)學(xué)分析確實顯示血小板激活程度降低。此外，藥物涂層的盤片在暴露于全血后具有良好的抗FXa活性，而人體內(nèi)皮細胞粘附也未受影響。理論上，針對FXa激活可能在某些患者群體中比肝素具有優(yōu)勢，因為它不需要依賴于固有的抗凝血酶III活性。盡管我們目前還沒有發(fā)現(xiàn)任何正在開發(fā)使用這種涂層的FD支架，但這個概念在理論上是很有吸引力的。

 

改善內(nèi)皮細胞生長的修飾

 

之前提到的表面修飾主要集中在降低器械的血栓形成性，另一種降低DAPT需求的策略是提高植入物的內(nèi)皮化速度。理論上，DAPT只需要在器械暴露于循環(huán)血液的期間使用。從理論上講，加速內(nèi)皮細胞的生長可以減少患者在DAPT上花費的時間和血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險。

抗CD34抗體

循環(huán)CD34+內(nèi)皮祖細胞已被證明可導(dǎo)致植入器械的內(nèi)皮化。使用共價結(jié)合的抗CD34抗體對支架進行表面改性應(yīng)該能更有效地結(jié)合循環(huán)祖細胞，并可能減少血管暴露于設(shè)備的時間。OrbusNeich在其COMBO Plus冠狀動脈支架上結(jié)合了這種抗體涂層和更傳統(tǒng)的單向釋藥聚合物涂層。

早期研究表明，添加抗體表面改性不僅可以維持西羅莫司的抗增殖效果，還可以促進器械上的內(nèi)皮細胞生長。REMEDEE注冊研究的結(jié)果進一步支持了這種技術(shù)在冠狀動脈循環(huán)中的應(yīng)用。在為期5年的研究中，1000名患者中只有0.9%發(fā)生支架內(nèi)血栓，3年后未再報告任何病例。這些結(jié)果令人鼓舞，值得考慮將這項技術(shù)應(yīng)用于設(shè)計用于腦血管的器械。

紫外線照射過的鎳鈦

紫外線照射已被證明可以改變二氧化鈦表面的潤濕性。基于這些發(fā)現(xiàn)，通過對鎳鈦合金進行紫外線照射是另一種可能改善內(nèi)皮細胞生長的策略。通過紫外線輻照引發(fā)的電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)可將Ti4+轉(zhuǎn)化為Ti3+，后者對水的解離吸附有親和力。經(jīng)紫外線改性的器械表面導(dǎo)致蛋白吸附增加，而蛋白吸附與血栓形成呈負相關(guān)關(guān)系。研究還發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細胞在經(jīng)過照射的金屬表面上遷移更容易，比未經(jīng)照射的金屬表面更易遷移。

CD31類似物

CD31，也稱為PECAM-1，是一種跨膜糖蛋白，選擇性地表達于血小板、白細胞和內(nèi)皮細胞上(圖4)。這個分子可以降低白細胞和血小板的激活，并可能改善血管內(nèi)皮的愈合。鑒于這一作用，使用其類似物對器械表面進行改性，可以想象得到會改善器械與血管壁的結(jié)合，同時也可減少植入部位的炎癥和血栓形成。

圖4：(A) CD31的主要功能。CD31在內(nèi)皮細胞、血小板和白細胞表面高度表達。對細胞間反式同質(zhì)結(jié)合的循環(huán)穩(wěn)態(tài)起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。(B)連接到血流導(dǎo)向裝置小梁上的P8RI肽的示意圖。P8RI通過與近膜CD31結(jié)構(gòu)域結(jié)合發(fā)揮CD31激動劑的作用。其目的是在預(yù)防血栓形成和炎癥的同時，更有利于內(nèi)皮化。

研究表明，P8RI肽，一種CD31膜外部分的類似物，可以連接到Silk Vista Baby器械的表面。體外實驗顯示，內(nèi)皮細胞粘附得到改善，與血液成分的反應(yīng)顯著降低。在兔模型中，內(nèi)皮細胞的生長得到改善，血小板激活也降低了。值得注意的是，盡管該涂層刺激了內(nèi)膜增生，但血管仍保持通暢和適當(dāng)?shù)墓軓?。使用CD31類似物對表面進行改性是一種有前景的方法，可快速促進內(nèi)皮細胞覆蓋。

 

總結(jié)

 

表面改性代表了一組強大的策略，可以減少或消除使用神經(jīng)血管植入物所需的雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)，以及由血栓栓塞引起的最常見的缺血性并發(fā)癥。大多數(shù)表面改性可分為兩大類：1）旨在直接使用血液相容性或結(jié)合藥物來降低器械血栓形成性的改性；2）旨在促進血管內(nèi)皮細胞在器械表面粘附和增殖的技術(shù)，從而減少所需DAPT的持續(xù)時間。雖然這些策略有著相似的目標，但它們可能會相互抵消。最佳的表面改性很可能需要在這兩種方法之間達到平衡。當(dāng)應(yīng)用于神經(jīng)血管系統(tǒng)時，這仍然是轉(zhuǎn)化和臨床研究的關(guān)鍵課題。