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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-07-27 11:03
無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染，生產(chǎn)過程中防止污染是無菌藥品生產(chǎn)的重大課題。本研究以采用無菌工藝生產(chǎn)的非最終滅菌凍干粉針劑為例，闡述無菌藥品生產(chǎn)過程中潛在的污染風(fēng)險(xiǎn)，運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理原則來制定有效的污染控制策略，以減少生產(chǎn)過程中的污染、保證無菌藥品的質(zhì)量。
無菌藥品要求嚴(yán)格控制潛在的污染源，這些污染源可能以微粒、微生物或內(nèi)毒素 (熱原) 的形式存在[1]。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (2010 年修訂)》(GMP)《附錄 1 無菌藥品》中規(guī)定“無菌藥品的生產(chǎn)必須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染”[2]。因此在無菌藥品生產(chǎn)過程中對各環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)制定有效的污染控制措施、優(yōu)化風(fēng)險(xiǎn)管理方法，勢在必行[3]。歐盟分別于 2017 年12月和2020年2月兩次發(fā)布了《GMP 附錄 1：無菌藥品的生產(chǎn)》征求意見草案，該草案增加了污染控制策略 (contamination controlstrategy，CCS) 的要求 [4]，并同時(shí)在 WHO 和國際藥品認(rèn)證合作組織 (PIC/S) 內(nèi)聯(lián)合征求意見。
我國目前尚無相關(guān)法規(guī)文件或指南要求在無菌藥品生產(chǎn)中實(shí)施 CCS。歐盟《GMP 附錄1：無菌藥品的生產(chǎn)》指南中對 CCS 的定義是：源于對當(dāng)前產(chǎn)品和工藝的理解，為確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量，所計(jì)劃的一套對微生物、熱原和微粒的控制；這些控制包括與原料藥、輔料、藥品的物料和組分、設(shè)施和設(shè)備的操作條件、過程控制、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的參數(shù)和屬性，以及相關(guān)的監(jiān)測和控制的方法及頻次[5]?？梢?，CCS 是與無菌藥品生產(chǎn)和質(zhì)量相關(guān)的一整套對微粒、熱原和微生物污染的控制措施和方法的總合，是基于產(chǎn)品和工藝知識、監(jiān)管法規(guī)和生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量體系的要求建立的，是要在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中持續(xù)改進(jìn)的。
凍干粉針劑作為無菌藥品的常用劑型，采用非最終滅菌的無菌生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)過程存在多因素的影響，相對于其他劑型屬于高風(fēng)險(xiǎn)劑型[6]。因此，本研究利用 CCS 理念，采用風(fēng)險(xiǎn)管理原則對人流物流、環(huán)境、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)工藝、無菌轉(zhuǎn)移、衛(wèi)生和消毒等生產(chǎn)各環(huán)節(jié)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，期望有助于研究人員進(jìn)一步識別并制定無菌藥品生產(chǎn)過程的污染控制點(diǎn)。
1、凍干粉針劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制點(diǎn)概述
凍干粉針劑通常的工藝流程見圖1[7]。
圖1 凍干粉針劑生產(chǎn)工藝流程圖
1.1 生產(chǎn)前清洗和準(zhǔn)備 (含包裝材料和工器具等)
凍干粉針劑生產(chǎn)用膠塞、西林瓶和工器具等的清洗滅菌場所均設(shè)置于 D 級或 C 級區(qū)域。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)制定相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作程序 (SOP)，明確規(guī)定包裝材料的清洗和滅菌程序及相關(guān)參數(shù)，并對清洗和滅菌的效果進(jìn)行驗(yàn)證和日常監(jiān)控。
1.2 藥液配制
藥液配制是指按照相應(yīng)品種的生產(chǎn)工藝規(guī)程，把原料、輔料等各種成分進(jìn)行溶解配制，并按規(guī)定順序混合制成待下一步灌裝的藥物溶液[8]。藥液配制區(qū)域的潔凈級別一般為 C 級。目前生產(chǎn)企業(yè)的配料系統(tǒng)已實(shí)現(xiàn)在線稱量、pH 值檢測、溫度檢測、在線清洗 (clean in place，CIP) 和在線滅菌 (sterilizein place，SIP)。藥液配制過程要確保配制順序正確，投料順序、方式、參數(shù)等符合工藝規(guī)程。
1.3 除菌過濾
對于非最終滅菌工藝，除菌過濾是唯一的除菌手段[9]。通常采用二級過濾的方式過濾藥液，使之達(dá)到 A/B 級；過濾器采用 SIP 進(jìn)行滅菌，同時(shí)規(guī)定除菌濾芯在使用前后必須進(jìn)行完整性測試等；還要對藥液從配制結(jié)束到除菌過濾的間隔時(shí)間進(jìn)行控制，時(shí)間跨度設(shè)定主要應(yīng)從微生物控制以及藥液穩(wěn)定性兩方面考慮。無菌保持時(shí)間通過培養(yǎng)基模擬灌裝時(shí)間確定，藥液穩(wěn)定性通過產(chǎn)品工藝驗(yàn)證確認(rèn)。
1.4 灌裝、半壓塞及自動(dòng)進(jìn)箱
無菌灌裝區(qū)域處于 B 級背景下的 A 級區(qū)，該區(qū)域?yàn)榉亲罱K滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域[10]，須避免人員過多干預(yù)以及控制藥品在該區(qū)域的暴露時(shí)間。灌裝機(jī)通常要進(jìn)行設(shè)備驗(yàn)證以提供穩(wěn)定的性能，灌裝機(jī)所在區(qū)域要設(shè)置限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)(restricted access barrier system，RABS)，以有效保證 A 級區(qū)的潔凈度、減少人員干預(yù)。經(jīng)灌裝、半壓塞的產(chǎn)品，經(jīng)過自動(dòng)整列和進(jìn)出凍干箱系統(tǒng)，轉(zhuǎn)運(yùn)至凍干箱內(nèi)，整個(gè)過程均在 A 級區(qū)內(nèi)自動(dòng)完成，減少人員的干預(yù)。
1.5 冷凍干燥
冷凍干燥是指被干燥的含水物料在達(dá)到共晶點(diǎn)后凝固，然后在適當(dāng)?shù)恼婵斩认律郎厣A，通過冷凝器將水蒸氣冷凝，使物料低溫脫水實(shí)現(xiàn)干燥[11]。冷凍干燥進(jìn)出料區(qū)域處于 B 級背景下的 A 級區(qū)，凍干的過程包括冷凍、升華干燥和解析干燥 3 個(gè)階段。目前凍干機(jī)通常能實(shí)現(xiàn) CIP 和 SIP，凍干過程應(yīng)確保各項(xiàng)參數(shù)符合產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程。凍干過程中所使用的氣體一般通過 0.22 μm 過濾器除菌，其無菌性也是影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵性因素。
1.6 出箱軋蓋
軋蓋的目的是軋緊瓶頸處已全壓的膠塞，從而保證長時(shí)間內(nèi)包裝系統(tǒng)的密封性和產(chǎn)品的無菌性。軋蓋工序設(shè)置于 C 級或 B 級背景下的 A 級區(qū)，藥品從凍干結(jié)束全壓塞出箱到軋蓋，全過程可采用自動(dòng)化控制，杜絕人員干預(yù)對藥品無菌性的影響。軋蓋過程會產(chǎn)生大量的金屬顆粒影響潔凈區(qū)環(huán)境，所以特別要防止微粒污染。軋蓋后要取樣檢查產(chǎn)品的密封完好性。通常，若軋蓋設(shè)備帶有自動(dòng)剔廢功能，則該工序可設(shè)在 C+A 級區(qū)，否則只能在 B+A 級區(qū)完成軋蓋[12]。
1.7 目檢、貼簽和包裝
完成軋蓋的中間產(chǎn)品在普通區(qū)進(jìn)行目檢、貼簽和外包裝，目檢方式一般有 3 種 ：人工目檢、半自動(dòng)目檢和自動(dòng)目檢。因產(chǎn)品在該工序階段已處于密封狀態(tài)，受污染的風(fēng)險(xiǎn)很小。
2、凍干粉針劑生產(chǎn)過程污染控制策略的涵蓋內(nèi)容
歐盟《GMP 附錄 1：無菌藥品的生產(chǎn)》指南 2.5章中提到，CCS 需考慮的要素包括但不限于：廠房和工藝的設(shè)計(jì)、廠房設(shè)施和設(shè)備、人員、公用系統(tǒng)、起始物料 (包括中間產(chǎn)品) 的控制、產(chǎn)品包裝、供應(yīng)商的批準(zhǔn) (例如關(guān)鍵組分的供應(yīng)商、組件的滅菌及一次性使用系統(tǒng)和服務(wù))、外包服務(wù)、工藝風(fēng)險(xiǎn)評估、工藝驗(yàn)證、預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng) (設(shè)備、公用系統(tǒng)及設(shè)施的計(jì)劃性及非計(jì)劃性維護(hù)保養(yǎng))、清潔和消毒、監(jiān)測系統(tǒng)和預(yù)防措施 (趨勢分析、調(diào)查、糾正和預(yù)防措施)[5]。
CCS 的開發(fā)需要全面的技術(shù)和工藝知識[5]，凍干粉針劑生產(chǎn)過程的污染來源包括環(huán)境污染來源[例如通過機(jī)械傳播和空氣傳播帶來的微粒、微生物和 (或)外來異物雜質(zhì)污染]和交叉污染來源 (如通過混淆、殘留、機(jī)械傳播、空氣傳播等帶來的物料和產(chǎn)品污染)。綜合考慮歐盟 GMP 附錄 1 指南中 CCS 的考慮要素和凍干粉針劑生產(chǎn)質(zhì)量控制點(diǎn)，可從源頭、時(shí)間限制、隔離保護(hù)和環(huán)境監(jiān)控等四大方面控制其生產(chǎn)過程可能的污染來源，如表 1 所示。
表1 凍干粉針劑生產(chǎn)過程中控制污染的考慮要素
下面就凍干粉針劑生產(chǎn)過程中 CCS 的幾個(gè)主要要素進(jìn)行具體闡述分析。
2.1 源頭控制
源頭控制包括對物料、人員、設(shè)備、工具、容器的風(fēng)險(xiǎn)控制。
2.1.1 物料 (原料、輔料、包裝材料等)
應(yīng)對外購原輔料及包裝材料制定供應(yīng)商管理和現(xiàn)場審計(jì)制度，可對物料供應(yīng)商實(shí)施分級管理，定期審計(jì)原料及內(nèi)包材等關(guān)鍵物料，每年更新一次供應(yīng)商資質(zhì)材料；對物料的關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目制定嚴(yán)于法定標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)或內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)；制定物料的存儲、發(fā)放和轉(zhuǎn)移程序。
物料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的項(xiàng)目，包括細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物負(fù)荷、顆粒，其他項(xiàng)目有 pH 值、有關(guān)物質(zhì)、含量等。
在物料存儲管理中，應(yīng)對已開口的物料進(jìn)行評估和控制。針對風(fēng)險(xiǎn)較高的物料，如引濕性強(qiáng)、穩(wěn)定性較差、使用頻率較高的物料，應(yīng)進(jìn)行開口后存放時(shí)限的確認(rèn)：模擬生產(chǎn)條件和存儲條件，在開口 0、6、12 個(gè)月時(shí)取樣檢測，獲取其質(zhì)量變化情況，檢測項(xiàng)目應(yīng)包括污染控制的關(guān)鍵項(xiàng)目，如細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物負(fù)荷等，通過確認(rèn)制定合理的存放時(shí)限。
直接接觸藥品的包裝材料 (如膠塞、西林瓶等)通常存在 4 種污染：微生物、內(nèi)毒素、微粒和化學(xué)污染 [13]。生產(chǎn)企業(yè)要按照相應(yīng)的 SOP 進(jìn)行清洗和滅菌，清洗和滅菌的方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。通常，西林瓶采用干熱滅菌 (320 ℃，5 min 以上)，殺菌熱力強(qiáng)度 (FH) 大于 1 365 ；膠塞采用濕熱滅菌 (121 ℃，15 min 以上)，F(xiàn)0 值大于 12。驗(yàn)證項(xiàng)目包括熱分布、熱穿透、細(xì)菌和 (或) 內(nèi)毒素挑戰(zhàn)等，確保除菌和除熱原效果。同時(shí)，與藥品直接接觸的包裝材料和容器具的清洗、干燥和滅菌的間隔時(shí)間應(yīng)該盡可能短，并應(yīng)嚴(yán)格控制滅菌后至使用的存放時(shí)限，對于滅菌后的物品需要進(jìn)行密閉保存，避免清洗和滅菌后的物品被二次污染。
2.1.2 水系統(tǒng)
水是凍干粉針劑生產(chǎn)的主要溶媒、清潔介質(zhì)。水系統(tǒng)要定期進(jìn)行化學(xué)和微生物監(jiān)測，并基于對持續(xù)監(jiān)測數(shù)據(jù)的確認(rèn)和回顧制定警戒限度，以識別系統(tǒng)性的不良趨勢 [14]。取樣計(jì)劃應(yīng)反映 CCS 的要求，包括：①所有用水點(diǎn)在規(guī)定的時(shí)間間隔內(nèi)全部被取樣，確保定期取得具有代表性的水樣進(jìn)行分析；②潛在的最差取樣位置，如最遠(yuǎn)端的用水點(diǎn)、回水點(diǎn)等；③每天配液用水點(diǎn)的取樣。
2.1.3 人員
人是最大的污染源，因此必須針對無菌操作人員建立有效的污染控制策略 [15]。
①規(guī)定關(guān)鍵區(qū)域允許進(jìn)入的操作人員的最大數(shù)量，通常 B 級區(qū)不超過 8 人。制定不同潔凈區(qū)人員的更衣要求，并且人員必須經(jīng)更衣確認(rèn)后方可獲得授權(quán)進(jìn)入潔凈區(qū)。潔凈區(qū)門口應(yīng)建立人臉識別、指紋識別、憑密碼或門禁卡進(jìn)入的設(shè)施，限制人員隨意出入。外來人員應(yīng)在經(jīng)批準(zhǔn)后、由管理人員陪同進(jìn)入潔凈區(qū)。
②制定允許或取消人員進(jìn)入潔凈區(qū)資質(zhì)的體系，制定潔凈區(qū)行為規(guī)范，并對潔凈區(qū)工作人員進(jìn)行微生物知識、潔凈區(qū)無菌及微?？刂?、潔凈區(qū)行為規(guī)范等內(nèi)容的培訓(xùn)，并做好記錄供查詢。
③ B 級潔凈區(qū)人員的著裝要求：全身密閉，佩戴眼罩、手套等 (見圖2)，每班生產(chǎn)結(jié)束后采集表面微生物進(jìn)行監(jiān)測。
圖2 B級潔凈區(qū)人員著裝圖
2.1.4 工器具及容器
建立工器具和容器清潔 SOP，規(guī)定清潔程序的相關(guān)參數(shù)，如水溫、流速、清潔時(shí)間，清潔后目視檢查應(yīng)無肉眼可見殘留，并對清潔程序進(jìn)行驗(yàn)證 [16]。
容器具設(shè)置標(biāo)識管理，狀態(tài)標(biāo)識信息一般包含以下項(xiàng)目：清潔 / 滅菌、有效期、操作人等；并按色標(biāo)管理，一般情況下，已清潔滅菌采用綠色標(biāo)識、已清潔未滅菌采用黃色標(biāo)識、未清潔滅菌采用紅色標(biāo)識。
針對進(jìn)入 B 級區(qū)的容器具要建立相應(yīng) SOP，明確規(guī)定需要進(jìn)行滅菌的容器具的裝載方式，且該裝載方式應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)并以圖片形式貼在設(shè)備旁邊，以便操作人員按照既定的裝載方式進(jìn)行滅菌。規(guī)定的滅菌程序應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證；滅菌過程應(yīng)記錄關(guān)鍵參數(shù)，并采用自動(dòng)打印方式保存。
2.2 時(shí)間限制
微生物無處不在，而且是動(dòng)態(tài)生長的，以幾何級數(shù)裂變繁殖，因此時(shí)間限制是控制微生物數(shù)量所必要的 [17-18]。無菌藥品生產(chǎn)需要規(guī)定設(shè)備使用、物料使用及工序操作的時(shí)限，生產(chǎn)過程各個(gè)環(huán)節(jié)的持續(xù)時(shí)間應(yīng)限定在規(guī)定的最大時(shí)間限度內(nèi)，該時(shí)間限度應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，包括：①設(shè)備、組件和容器的待清潔、清潔干燥后存放的最長時(shí)限；②滅菌后設(shè)備、組件和容器在使用前和組裝或灌裝期間能保存的最長時(shí)限；③潔凈環(huán)境如 RABS 和隔離器 (isolator)，在組裝或灌裝期間的最長保持時(shí)限；④產(chǎn)品配制開始到除菌過濾的最長時(shí)限；⑤除菌過濾后到最終無菌灌裝工序結(jié)束之間的最長時(shí)限；⑥滅菌后容器和密封組件在關(guān)鍵操作區(qū)域 (包括灌裝區(qū)) 內(nèi)脫包前的最大保留時(shí)限以及脫包后的最大暴露時(shí)間；⑦膠塞清洗干燥至滅菌的最長放置時(shí)間，以及滅菌后膠塞的最長放置時(shí)間；⑧無菌操作的最長時(shí)限。
2.2.1 設(shè)備保持時(shí)限
生產(chǎn)設(shè)備使用后需要考慮 2 個(gè)保持時(shí)間 ：生產(chǎn)結(jié)束后到設(shè)備開始清洗的時(shí)間段 (污染保持時(shí)間，dirty hold time) 和設(shè)備清洗后到設(shè)備再次使用的時(shí)間段 (清潔保持時(shí)間，clean hold time)，兩者都需要進(jìn)行確認(rèn)。通常污染保持時(shí)間主要考慮活性物質(zhì)和微生物在放置一段時(shí)間后按既定的清潔程序能否被有效清潔，其驗(yàn)證項(xiàng)目包括活性成分的殘留、微生物負(fù)荷、總有機(jī)碳和電導(dǎo)率等。
污染保持時(shí)間應(yīng)該在基本的清潔驗(yàn)證方案中給予評價(jià)，并作為一個(gè)最差條件或挑戰(zhàn)；清潔保持時(shí)間可作為基本清潔驗(yàn)證方案的第二部分，或作為一個(gè)單獨(dú)的方案與基本清潔驗(yàn)證方案分開。清潔驗(yàn)證研究和清潔保持時(shí)間研究具有一定關(guān)聯(lián)性；例如，清潔結(jié)束時(shí)的微生物負(fù)載數(shù)據(jù)也可作為清潔保持研究的起始微生物負(fù)載數(shù)據(jù)。
2.2.2 物料時(shí)限
物料時(shí)限的項(xiàng)目包括生產(chǎn)用原輔料、生產(chǎn)過程的中間產(chǎn)品、生產(chǎn)用清潔劑和消毒劑的保存時(shí)限等。
要確定生產(chǎn)用原輔料的保存時(shí)限，如應(yīng)對溫度敏感固體物料的轉(zhuǎn)運(yùn)和暫存時(shí)限，以及生產(chǎn)用液體物料的配制和存放時(shí)限進(jìn)行考察和驗(yàn)證。
建立溫度敏感固體物料的轉(zhuǎn)運(yùn)、暫存、傳遞和使用 SOP，日常監(jiān)控溫度，并經(jīng)過適當(dāng)驗(yàn)證。對于生產(chǎn)用液體物料，應(yīng)制定轉(zhuǎn)運(yùn)、暫存、配制和過濾SOP，日常監(jiān)控并經(jīng)過驗(yàn)證；重點(diǎn)驗(yàn)證過濾時(shí)間，包括除菌過濾前保留時(shí)間、除菌過濾時(shí)間、除菌過濾后存放時(shí)間。
生產(chǎn)用清潔劑、消毒劑的保存時(shí)限，包括未開封清潔劑、消毒劑的保存期限，配制后清潔劑、消毒劑的保存期限，以及開始使用后清潔劑、消毒劑的保存時(shí)限，同時(shí)確認(rèn)保存期限最長的消毒劑的消毒效果。例如：對于開封后消毒劑存放時(shí)限的確認(rèn)，可模擬生產(chǎn)使用狀態(tài)，在開啟后 0、12、24、48、72 h 時(shí)分別取樣測定其抑菌效能，確認(rèn)消毒劑在生產(chǎn)狀態(tài)下最長的保存時(shí)限。
2.2.3 工序操作時(shí)限
工序操作時(shí)限可從以下方面考慮，工序操作的最長時(shí)限、物料或產(chǎn)品暴露的最長時(shí)限、設(shè)備或環(huán)境使用的最長時(shí)限。
在起草工藝驗(yàn)證或清潔驗(yàn)證方案時(shí)，應(yīng)考慮在最差的工藝條件下完成 3 次驗(yàn)證評價(jià)。最差工藝條件的原則包含或引用在驗(yàn)證方案中；最差工藝條件，包括最長的生產(chǎn)保持時(shí)間、階段性生產(chǎn)中最大批量或最長的運(yùn)行時(shí)間、最短的清洗時(shí)間、最差清洗的溫度和最差的 CIP 循環(huán)程序等。例如：①滅菌后的設(shè)備、組件和容器在使用前和組裝或灌裝期間的保存時(shí)間；②潔凈環(huán)境如 RABS 和隔離器，在灌裝或組裝期間的保持時(shí)間；③制定產(chǎn)品從配制開始和經(jīng)過除菌過濾到最終無菌灌裝工序結(jié)束之間的最長時(shí)限，包括無菌組裝、無菌操作時(shí)間、灌裝時(shí)間；滅菌后容器和密封組件在關(guān)鍵操作區(qū)域 (包括灌裝)內(nèi)密封前的最大暴露時(shí)間；膠塞清洗干燥至滅菌的放置時(shí)間、滅菌后膠塞和密封件的放置時(shí)間。
2.3 隔離保護(hù)[19]
生產(chǎn)過程采用 RABS 和隔離器 2 種方式，確保無菌所需的條件，最大程度減少無菌關(guān)鍵區(qū)域中與人為接觸干預(yù)相關(guān)的微生物污染。
2.3.1 限制進(jìn)入隔離系統(tǒng) (RABS)
RABS 可提供封閉但未密封的環(huán)境。人員操作時(shí)，使用手套和其他集成的傳輸端口執(zhí)行操作或?qū)⒉牧陷斎雰?nèi)部；根據(jù)設(shè)計(jì)的不同，門很少或不能打開。RABS 包括開放式限制進(jìn)入隔離系統(tǒng) (openrestricted access barrier system，ORABS) 和密閉式限制進(jìn)入隔離系統(tǒng) (closed restricted access barriersystem，CRABS)，見圖 3。
圖3 ORABS(A) 和 CRABS(B) 的外觀
ORABS 采用獨(dú)立的高效空氣過濾器 (highefficiency particulate air filter，HEPA) 和供熱通風(fēng)與空氣調(diào)節(jié) (heating ventilation and air conditioning，HVAC) 系統(tǒng)，艙內(nèi)空氣排入 B 級潔凈室內(nèi) (見圖4A)，采風(fēng)部分或全部來自室內(nèi) B 級區(qū)，艙內(nèi)溫濕度及單向?qū)恿魇艿绞覂?nèi)空氣影響，空氣不可以在ORABS 內(nèi)循環(huán)，且不可以生產(chǎn)毒性大、活性高的產(chǎn)品，對操作者的防護(hù)效果低。
圖4 ORABS(A) 和 CRABS(B) 的空氣流型示意圖
CRABS 是介于 ORABS 和隔離器的過渡設(shè)計(jì)，艙內(nèi)空氣可經(jīng)處理后循環(huán)使用 (見圖 4B)，不排入B 級背景區(qū)，可降低 HVAC 系統(tǒng)的能耗，能生產(chǎn)毒性大、活性高的產(chǎn)品，對操作者的防護(hù)效果高。
2.3.2 隔離器 (isolator)
隔離器提供了內(nèi)部工作區(qū)域，是能滿足 A 級區(qū)空氣質(zhì)量的凈化裝置，可以為其內(nèi)部提供與外部環(huán)境無間斷的持續(xù)隔離。系統(tǒng)通過與輔助設(shè)備無菌連接來實(shí)現(xiàn)物料的轉(zhuǎn)移，而不是使用向周圍環(huán)境開口的方式，因而能避免隔離器內(nèi)部被外部污染，使整個(gè)系統(tǒng)在操作過程中始終保持密閉狀態(tài)。
隔離器可在稱量、投料、轉(zhuǎn)移、灌裝、凍干、軋蓋等生產(chǎn)環(huán)節(jié)中應(yīng)用。
2.4 環(huán)境監(jiān)控
環(huán)境及人員的活動(dòng)會產(chǎn)生大量的微粒，并懸浮于空氣中；而凍干粉針劑的配制、灌裝是完全暴露在空氣中的，所以環(huán)境空氣質(zhì)量會直接影響無菌藥品的澄明度。因此，需加強(qiáng)環(huán)境空氣中非生物微粒的監(jiān)控[20]。
①建立持續(xù)可靠的環(huán)境監(jiān)測程序，例如確定合適的取樣位置、監(jiān)測頻率、監(jiān)控方法和培養(yǎng)條件 [如溫度、時(shí)間、有氧和 (或) 無氧條件]；通過監(jiān)測過程中獲得的監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)和所發(fā)現(xiàn)的微生物菌群，進(jìn)行無菌環(huán)境的綜合評估并找出風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)；加強(qiáng)日常的環(huán)境監(jiān)控，同時(shí)采取必要的預(yù)防和糾正措施，確保無菌環(huán)境和生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量。通常環(huán)境監(jiān)控包括 A級環(huán)境和 B 級背景環(huán)境的沉降菌、浮游菌、設(shè)備表面菌等，監(jiān)控頻率可每班一次，包含從無菌組裝開始到生產(chǎn)結(jié)束的整個(gè)過程。
②制定良好的監(jiān)測計(jì)劃，結(jié)合空調(diào)系統(tǒng)的清洗、清潔和消毒周期，制定監(jiān)控的合適位置和監(jiān)測頻率。選擇的取樣監(jiān)測點(diǎn)和取樣頻率應(yīng)能夠鑒別出系統(tǒng)潛在的風(fēng)險(xiǎn)，并能根據(jù)情況 (如生產(chǎn)操作改變、法規(guī)變更、微生物趨勢變化、增加新設(shè)備、公用系統(tǒng)改造等)，做出臨時(shí)或長久調(diào)整。
③為確保 A 級關(guān)鍵區(qū)域能夠提供合格的氣流用于保護(hù)產(chǎn)品生產(chǎn)，需要定期對 A 級區(qū)域進(jìn)行空氣流型的確認(rèn)，例如進(jìn)行煙霧試驗(yàn)，以確保所有無菌開口操作的位置都能夠得到有效的氣流保護(hù)，避免產(chǎn)品污染。
另外，除上述 CCS 外，生產(chǎn)過程還需設(shè)置不同的環(huán)境級別，如外圍、生產(chǎn)區(qū)、受控不分級(controlled not classified ，CNC) 區(qū)、D 級、C 級、B 級及 A 級，使人員、物料及工器具容器逐級由低級別環(huán)境進(jìn)入高級別環(huán)境，在整個(gè)轉(zhuǎn)移過程 (包括清潔控制、脫外包、消毒凈化、滅菌等) 中，污染梯度遞減，直至滿足無菌的要求 [21]。
3、凍干粉針劑的污染控制策略總結(jié)
為確保無菌凍干生產(chǎn)工藝的性能和產(chǎn)品質(zhì)量，一個(gè)完整 CCS 的內(nèi)容框架通常包括以下幾個(gè)方面：車間和產(chǎn)品的基本信息、污染控制的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制、污染控制措施的效果評價(jià)。
3.1 車間和產(chǎn)品的基本信息
車間的基本情況：無菌凍干粉針劑車間布局，潔凈級別設(shè)計(jì)及潔凈區(qū)分布、人流物流流向、壓差和氣流流向。
生產(chǎn)設(shè)備的基本情況：關(guān)鍵的生產(chǎn)設(shè)備清單，稱量及配液設(shè)備、洗瓶機(jī)、灌裝機(jī)、凍干機(jī)、軋蓋機(jī)、燈檢機(jī)等關(guān)鍵設(shè)備的信息，層流罩、隔離器、空調(diào)凈化系統(tǒng)等信息。
產(chǎn)品的基本情況：無菌凍干產(chǎn)品的工藝路線、關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)、工藝中污染的關(guān)鍵控制點(diǎn)、除菌過濾前的生物負(fù)載、除菌過濾器的完整性測試、滅菌包裝材料的傳遞、分裝過程的環(huán)境條件控制、包裝過程的密封性保障等。
人員的基本情況：生產(chǎn)操作分為幾個(gè)班組，每班的最長工作時(shí)間，人員操作的日常監(jiān)控情況、無菌更衣確認(rèn)。
3.2 污染控制的風(fēng)險(xiǎn)評估和控制
基于對硬件和軟件的了解和對工藝過程的認(rèn)知，對潛在污染的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識別和評估以及采取控制措施，主要包括：無菌凍干的工藝流程和車間設(shè)計(jì)、設(shè)施和設(shè)備安裝、人員資質(zhì)和培訓(xùn)、公用系統(tǒng)設(shè)計(jì)和運(yùn)行、產(chǎn)品包裝和密封、清潔消毒、環(huán)境監(jiān)控和趨勢分析等。
3.3 污染控制措施的效果評價(jià)
當(dāng)實(shí)施了污染控制策略以后，應(yīng)根據(jù)得到的數(shù)據(jù)或結(jié)果，評估對應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是否得到了有效控制。若效果評價(jià)認(rèn)可，則定期再評價(jià)；若效果評價(jià)不認(rèn)可，則要重新評估并更新控制策略，再評價(jià)。相關(guān)部分發(fā)生變更時(shí)，也應(yīng)更新評估、控制策略和效果評價(jià)的相應(yīng)內(nèi)容。
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本文作者李國瓊、翁賢坤、梁玉琴，海南省藥品審核認(rèn)證管理中心、海南倍特藥業(yè)有限公司，來源于中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，僅供交流學(xué)習(xí)。
來源：Internet
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