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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-07-28 12:23
摘要 目的：藥品上市許可持有人制度實(shí)施后，僅委托生產(chǎn)的持有人數(shù)量不斷增加，帶來(lái)潛在的風(fēng)險(xiǎn)隱患。本研究旨在對(duì)僅委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人完善質(zhì)量管理體系和監(jiān)管部門制定舉措提供參考。方法：以江蘇省內(nèi)企業(yè)為研究對(duì)象，開(kāi)展僅委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人質(zhì)量管理現(xiàn)狀調(diào)查，發(fā)現(xiàn)其質(zhì)量管理方面存在的問(wèn)題，分析原因并提出建議。結(jié)果：僅委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人基礎(chǔ)相對(duì)薄弱，質(zhì)量管理存在質(zhì)量安全主體責(zé)任落實(shí)不到位、質(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)管控能力不足等問(wèn)題，其原因主要為質(zhì)量意識(shí)薄弱、合作匹配不易、主體地位弱勢(shì)、體系銜接困難等。結(jié)論：僅委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人應(yīng)積極履行質(zhì)量安全主體責(zé)任，藥品監(jiān)管部門可以采取創(chuàng)新監(jiān)管方式、強(qiáng)化行政指導(dǎo)等措施，不斷完善質(zhì)量管理體系，優(yōu)化監(jiān)管舉措，保障藥品質(zhì)量和用藥安全。
藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度（以下簡(jiǎn)稱持有人制度）對(duì)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新、提升藥品質(zhì)量、促進(jìn)行業(yè)發(fā)展、優(yōu)化資源配置、落實(shí)藥品全生命周期主體責(zé)任、推進(jìn)科學(xué)監(jiān)管具有重要意義[1]。不具備自行生產(chǎn)藥品能力，僅委托生產(chǎn)藥品且其藥品生產(chǎn)許可證分類碼僅為B的藥品上市許可持有人，本文簡(jiǎn)稱為純B證持有人。截至2023年12月底，全國(guó)純B證持有人已經(jīng)超過(guò)了1000家（藥品生產(chǎn)許可證占比已接近總數(shù)的13%）且仍在快速增長(zhǎng)。然而，其質(zhì)量安全主體責(zé)任落實(shí)不到位、質(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)管控能力不足等一系列問(wèn)題亟待解決，質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)也隨之凸顯[2]。
截至2023年12月底，江蘇省藥品生產(chǎn)許可證持證企業(yè)數(shù)、仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)獲批數(shù)、藥品新獲批數(shù)、創(chuàng)新藥獲批數(shù)全國(guó)占比分別為7.68%、14.56%、17.56%、26.58%，均居全國(guó)前列。本研究以江蘇省份為例具有一定的樣本基礎(chǔ)和代表性，通過(guò)對(duì)江蘇省內(nèi)純B證持有人委托生產(chǎn)開(kāi)展現(xiàn)狀調(diào)研，發(fā)現(xiàn)其質(zhì)量管理存在的問(wèn)題，分析原因，結(jié)合委托生產(chǎn)新法規(guī)要求提出針對(duì)性意見(jiàn)建議，為持有人不斷完善質(zhì)量管理和監(jiān)管部門制定監(jiān)管對(duì)策提供參考。
1、 委托生產(chǎn)質(zhì)量管理法規(guī)新要求
自《中華人民共和國(guó)藥品管理法》（以下簡(jiǎn)稱《藥品管理法》）從法律層面正式確定了我國(guó)持有人制度后，一系列質(zhì)量管理的配套法規(guī)隨后頒布，使MAH從研發(fā)、生產(chǎn)、流通到使用的全生命周期活動(dòng)得到了有效的法規(guī)保障和約束。法律、法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件的法律效力依次遞減但都具有強(qiáng)制性約束力，部分公告、指南、行政指導(dǎo)性文件雖然是非強(qiáng)制性的，但仍會(huì)對(duì)藥品監(jiān)管部門與持有人帶來(lái)實(shí)際的約束力[3]。
2023年以來(lái)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局先后發(fā)布、實(shí)施了《藥品上市許可持有人落實(shí)質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》[4]（以下簡(jiǎn)稱《規(guī)定》）、《關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》[5]（以下簡(jiǎn)稱《公告》）、《藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查指南》[6]（以下簡(jiǎn)稱《指南》），對(duì)持有人的質(zhì)量管理進(jìn)行了進(jìn)一步的規(guī)范和約束?！兑?guī)定》《公告》《指南》（以下簡(jiǎn)稱新法規(guī)）在審批許可、持有人質(zhì)量管理、監(jiān)督管理等方面對(duì)委托雙方提出了近百條細(xì)化要求，涵蓋了持有人的“準(zhǔn)入”“質(zhì)量管理”和“退出”全過(guò)程，還特別對(duì)特殊品種、特定情形的風(fēng)險(xiǎn)管理等進(jìn)行了規(guī)范，提出了非常嚴(yán)格甚至部分是“勸退式”的要求，目的就是最大限度地減少藥品質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)隱患。新法規(guī)實(shí)施之后，純B證持有人快速增長(zhǎng)的勢(shì)頭明顯緩和。純B證持有人新法規(guī)的執(zhí)行情況如何，質(zhì)量管理的現(xiàn)狀如何，持有人制度如何更好地落實(shí)，純B證持有人如何才能更好地生存與發(fā)展，監(jiān)管部門如何實(shí)施高效監(jiān)管，本研究針對(duì)上述問(wèn)題開(kāi)展了專題調(diào)研。
2、 委托生產(chǎn)質(zhì)量管理現(xiàn)狀調(diào)研
調(diào)研以江蘇省內(nèi)純B證持有人為研究對(duì)象，采取問(wèn)卷調(diào)查、專項(xiàng)檢查的方式開(kāi)展。問(wèn)卷調(diào)查旨在考察純B證持有人質(zhì)量管理現(xiàn)狀和存在的問(wèn)題，專項(xiàng)檢查旨在考察純B證持有人質(zhì)量管理體系運(yùn)行情況及委托生產(chǎn)質(zhì)量管理新法規(guī)的執(zhí)行情況。
2.1 問(wèn)卷調(diào)查概況
2.1.1 問(wèn)卷對(duì)象和內(nèi)容
為便于對(duì)比，問(wèn)卷對(duì)象涵蓋了所有類型的委托生產(chǎn)持有人（包括有藥品自行生產(chǎn)能力的持有人和純B證持有人）。問(wèn)卷內(nèi)容分為客觀問(wèn)題和主觀問(wèn)題，主要涵蓋三方面內(nèi)容：一是行業(yè)背景及品種等情況，包括企業(yè)前身、研發(fā)及持有藥品批準(zhǔn)文號(hào)情況，是否有自建生產(chǎn)線計(jì)劃，年度質(zhì)量管理費(fèi)用投入等；二是質(zhì)量管理基本情況，包括是否按照GB/T19001-2016（ISO9001-2015）建立質(zhì)量管理體系、委托生產(chǎn)質(zhì)量管理人員數(shù)、委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議制定、駐廠管理、委托檢驗(yàn)、責(zé)任賠償能力等；三是委托生產(chǎn)質(zhì)量管理相關(guān)困難和建議。
2.1.2 問(wèn)卷結(jié)果
截至2023年11月10日，江蘇省共有委托生產(chǎn)持有人（按藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證分類碼含B數(shù)量計(jì)，以下簡(jiǎn)稱B證持有人）199家，其中純B證持有人101家。調(diào)研共發(fā)出問(wèn)卷199份，收回195份（回收純B證持有人問(wèn)卷101份），本文將純B證持有人的問(wèn)卷結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
（1）行業(yè)背景和品種等情況：行業(yè)背景方
面，在取得B證前75家（在純B證持有人回收問(wèn)卷中占比74.2%，下同）為研發(fā)企業(yè)，9家（8.9%）為生產(chǎn)企業(yè)，6家（5.9%）為經(jīng)營(yíng)企業(yè)，11家（10.8%）為醫(yī)療器械等其他類型企業(yè)；品種持有方面，101家純B證持有人共獲藥品批準(zhǔn)文號(hào)240個(gè)，在研品種649個(gè)，其中無(wú)文號(hào)企業(yè)58家（57.4%），無(wú)在研品種企業(yè)16家（15.8%），無(wú)批準(zhǔn)文號(hào)且無(wú)在研品種企業(yè)8家（7.9%，因獲批品種轉(zhuǎn)讓等原因）；生產(chǎn)能力方面，5年內(nèi)有自建生產(chǎn)線計(jì)劃的企業(yè)有24家（23.7%）；當(dāng)前有品種在產(chǎn)企業(yè)20家（19.8%）；跨省委托方面，20家在產(chǎn)企業(yè)有11家（55%）存在跨省委托；經(jīng)費(fèi)投入方面，20家在產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理年均投入費(fèi)用在300萬(wàn)元以上的有15家（75%），500萬(wàn)元以上的有11家（55%），1000萬(wàn)元以上的有7家（35%）。
（2）質(zhì)量管理基本情況：體系建立方面，按通用標(biāo)準(zhǔn)建立本企業(yè)質(zhì)量管理體系的企業(yè)有73家（72.7%），按藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Manufacturing Practice，GMP）建立質(zhì)量管理體系的企業(yè)有27家（26.7%）；人員方面，從事質(zhì)量管理的人員數(shù)量在10人及以上的有50家（49.5%），其中在產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理人員數(shù)10人以上的為15家（75%）；協(xié)議簽訂方面，在產(chǎn)純B證持有人全部參照《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南（2020年版）》內(nèi)容與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂了質(zhì)量協(xié)議；駐廠管理方面，20家在產(chǎn)純B證持有人有18家（90%）在委托生產(chǎn)期間派駐人員進(jìn)廠，平均派駐人員數(shù)2.4人；委托檢驗(yàn)方面，有檢驗(yàn)?zāi)芰Φ募傿證持有人有63家（62.3%），其中在產(chǎn)純B證持有人有檢驗(yàn)?zāi)芰Φ挠?6家（80%）；責(zé)任賠償方面，常見(jiàn)的為公司自有資產(chǎn)賠償、擔(dān)保、保險(xiǎn)3種模式，101家純B證持有人購(gòu)買產(chǎn)品保險(xiǎn)的為22家（21.7%），其中在產(chǎn)純B證持有人購(gòu)買保險(xiǎn)的為14家（70%），其他責(zé)任賠償方式為6家（30%）。
（3）MAH提出的委托生產(chǎn)質(zhì)量管理的困難和建議：委托檢驗(yàn)的報(bào)告方式不明確、缺少了解受托生產(chǎn)企業(yè)信息的渠道、無(wú)法約束受托方或溝通不暢（質(zhì)量管理體系不同、涉密等）、全過(guò)程監(jiān)督受托方困難、希望監(jiān)管部門加大對(duì)持有人委托生產(chǎn)質(zhì)量管理的培訓(xùn)力度、不對(duì)駐廠人員做硬性要求等。
2.1.3 問(wèn)卷小結(jié)
江蘇省內(nèi)純B證持有人約占其B證持有人的一半，三分之二的純B證持有人具有研發(fā)和生產(chǎn)的背景基礎(chǔ)，平均每家有藥品批準(zhǔn)文號(hào)2個(gè)、在研品種6個(gè)，研發(fā)勢(shì)頭活躍；純B證持有人質(zhì)量管理體系建立與運(yùn)行不規(guī)范，部分純B證持有人質(zhì)量管理人員不足或有經(jīng)驗(yàn)的質(zhì)量管理人員流動(dòng)性大；純B證持有人質(zhì)量協(xié)議均按法定要求進(jìn)行簽訂但大部分套用模板，并未全面細(xì)化和完善具體條款；在產(chǎn)期間大部分企業(yè)實(shí)行了駐廠管理但駐廠人員素質(zhì)參差不齊，全過(guò)程監(jiān)督的方式不一；雖然80%純B證持有人具備一定的檢驗(yàn)?zāi)芰Φ蠖疾痪邆湮猩a(chǎn)制劑出廠放行全項(xiàng)目檢驗(yàn)?zāi)芰Γ惺芡猩a(chǎn)企業(yè)進(jìn)行出廠放行檢驗(yàn)較為普遍；除了在產(chǎn)的純B證持有人，大部分企業(yè)都傾向于在品種獲批后、生產(chǎn)前強(qiáng)化其藥品責(zé)任賠償能力。
2.2 專項(xiàng)檢查概況
選擇江蘇省內(nèi)委托生產(chǎn)運(yùn)行時(shí)長(zhǎng)一年以上、有品種在產(chǎn)的14家藥品上市許可持有人（含9家純B證持有人、3家具備自行生產(chǎn)能力的B證持有人和2家跨省受托生產(chǎn)企業(yè)）為對(duì)象開(kāi)展專項(xiàng)檢查。
2.2.1 檢查依據(jù)和檢查結(jié)論
檢查依據(jù)為持有人制度在質(zhì)量管理方面涉及的既往法規(guī)及新發(fā)布的《指南》，14家企業(yè)的檢查結(jié)論均為符合或待整改后評(píng)定（涉及《指南》的檢查缺陷項(xiàng)均需轉(zhuǎn)化為GMP相關(guān)條款）。
2.2.2 檢查缺陷情況
對(duì)9家純B證持有人的現(xiàn)場(chǎng)檢查共發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)78條（無(wú)嚴(yán)重缺陷，其中主要缺陷5條，一般缺陷73條，檢查缺陷類別統(tǒng)計(jì)詳見(jiàn)圖1）。按照人員培訓(xùn)、審計(jì)審核、文件管理、委托檢驗(yàn)/儲(chǔ)銷、駐廠管理等16個(gè)細(xì)分類別對(duì)純B證持有人的檢查缺陷進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，缺陷排序前三的分別為審計(jì)審核16條（21%，條款對(duì)應(yīng)《指南》第三部分持有人對(duì)受托生產(chǎn)的管理）、人員與培訓(xùn)9條（12%，條款對(duì)應(yīng)《指南》第一部分機(jī)構(gòu)與人員）、文件管理和質(zhì)量協(xié)議17條（22%，條款對(duì)應(yīng)《指南》第二部分質(zhì)量管理體系）。
（1）審計(jì)審核典型缺陷：持有人未結(jié)合無(wú)菌
產(chǎn)品特點(diǎn)評(píng)估受托方的無(wú)菌保障能力；4次受托方審計(jì)缺陷全部為0，2次審計(jì)報(bào)告內(nèi)容高度重疊；持有人未對(duì)受托方檢驗(yàn)?zāi)芰M(jìn)行充分評(píng)估就實(shí)施了委托檢驗(yàn)，受托方未得到持有人授權(quán)而實(shí)施檢驗(yàn)取樣；不同供應(yīng)商、不同委托方的同種物料放置同一區(qū)域甚至采用同一代碼；委托方雖然審核了委托生產(chǎn)藥品出廠放行審核單、批記錄等，但是批記錄未包含環(huán)境監(jiān)測(cè)記錄、設(shè)備清潔記錄等無(wú)菌相關(guān)記錄；對(duì)受托方的生產(chǎn)監(jiān)督記錄均采用打勾形式、僅對(duì)少數(shù)固定項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)估，對(duì)委托生產(chǎn)全過(guò)程監(jiān)督不充分、不全面；批記錄未記錄偏差等異常情況等。
（2）文件管理典型缺陷：文件未及時(shí)更新（例如合格供應(yīng)商目錄、變更后的工藝文件等）；委托銷售和儲(chǔ)存規(guī)程未明確相關(guān)責(zé)任或內(nèi)容前后矛盾；委托檢驗(yàn)合同未明確受托方有義務(wù)接受藥品監(jiān)督管理部門檢查；文件中規(guī)定由持有人開(kāi)展的活動(dòng)實(shí)際由受托方實(shí)施等。
（3）人員與培訓(xùn)典型缺陷：崗位人員配備與產(chǎn)品規(guī)模不相適應(yīng)；部分人員崗位職責(zé)不清、職能相互交叉；產(chǎn)品為無(wú)菌但培訓(xùn)檔案里缺少無(wú)菌生產(chǎn)專題培訓(xùn)；文件擬定部門人員未參加相關(guān)培訓(xùn)；財(cái)務(wù)人員未參加事故責(zé)任賠償程序培訓(xùn)；多數(shù)培訓(xùn)采用自學(xué)，未開(kāi)展培訓(xùn)效果評(píng)估等。
（4）質(zhì)量協(xié)議典型缺陷：照搬照抄模板內(nèi)容而與實(shí)際情況不符；未明確物料采購(gòu)等工作的責(zé)任方；未明確工藝再驗(yàn)證周期參照委托雙方哪方標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行；未明確委托生產(chǎn)溝通交流的內(nèi)容和形式，執(zhí)行過(guò)程中遇到質(zhì)量問(wèn)題僅靠口頭告知；委托生產(chǎn)日期確定方法不一致，一方以配制日期為準(zhǔn)，另一方以灌裝日期為準(zhǔn)，雙方未進(jìn)行有效銜接商定等。
2.2.3 專項(xiàng)檢查問(wèn)題情況
從檢查缺陷分布看，純B證持有人質(zhì)量管理存在的主要問(wèn)題：質(zhì)量管理手冊(cè)和程序文件制定不系統(tǒng)、不全面，內(nèi)容不夠個(gè)性化、具體化；體系建立與運(yùn)行“兩層皮”；質(zhì)量協(xié)議未認(rèn)真制定或履行；審計(jì)審核流于形式；質(zhì)量管理人員配備數(shù)量不足或不能勝任崗位要求；變更偏差研究評(píng)估不充分、共線評(píng)估不充分、藥物警戒開(kāi)展不到位；責(zé)任賠償能力不足；委托檢驗(yàn)、委托銷售、委托儲(chǔ)運(yùn)未按規(guī)程進(jìn)行管理等。由于新法規(guī)實(shí)施時(shí)日尚短，與GMP等既往法規(guī)相比，新法規(guī)增加了不少委托生產(chǎn)質(zhì)量管理方面的新要求（詳見(jiàn)表1），純B證持有人在貫徹執(zhí)行新法規(guī)方面尚有較大差距。
3、 質(zhì)量管理問(wèn)題原因分析
持有人制度在我國(guó)正式實(shí)施不足5年，純B證持有人如何有效履行質(zhì)量安全主體責(zé)任尚是個(gè)新課題。本次問(wèn)卷和檢查的結(jié)論表明，純B證持有人質(zhì)量管理體系建立還不完善，新法規(guī)執(zhí)行還不到位，企業(yè)與監(jiān)管部門均處于邊摸索邊規(guī)范狀態(tài)，分析其深層次原因，主要可以概括為以下幾點(diǎn)。
3.1 質(zhì)量管理的能力和意識(shí)薄弱
純B證持有人普遍為小微企業(yè)，年均質(zhì)量管理投入少，質(zhì)量管理關(guān)鍵崗位難以招聘到經(jīng)驗(yàn)豐富的優(yōu)質(zhì)從業(yè)者且難保持質(zhì)量管理隊(duì)伍的穩(wěn)定。質(zhì)量管理團(tuán)隊(duì)人員數(shù)量、質(zhì)量雙雙薄弱，企業(yè)很難量體裁衣、真正依據(jù)委托生產(chǎn)需要和法律法規(guī)要求健全質(zhì)量管理體系并有效運(yùn)行。高層管理人員比較關(guān)注的仍是生存指標(biāo)，例如品種研發(fā)進(jìn)展、能否盡快獲得注冊(cè)批件、集采能否中標(biāo)入選等，在履行質(zhì)量安全主體責(zé)任上普遍存在“不會(huì)履行、不愿履行、履行不好”的問(wèn)題。企業(yè)普遍對(duì)內(nèi)、外部審核審計(jì)，變更偏差，藥物警戒等質(zhì)量管理概念不強(qiáng)[7]，這與調(diào)研中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題高度一致。
3.2 良好的合作方匹配困難
目前江蘇省101家純B證持有人中僅20家有品種在產(chǎn)，多數(shù)企業(yè)的品種處于在研或申報(bào)階段。因?yàn)楫a(chǎn)能、共線、商業(yè)利潤(rùn)等因素，不少純B證持有人很難在本省匹配到質(zhì)量管理、產(chǎn)能等各方面良好的受托方，不得不跨省委托生產(chǎn)，甚至將品種委托至監(jiān)管和質(zhì)量管理均薄弱的省份生產(chǎn)。隨著監(jiān)管趨嚴(yán)，企業(yè)既擔(dān)心因共線、質(zhì)量管理等原因通不過(guò)現(xiàn)場(chǎng)檢查，又苦于已簽約合作投入巨大無(wú)法變更，進(jìn)退兩難。不少企業(yè)表示，現(xiàn)有的委托合同只能繼續(xù)執(zhí)行，待品種獲批后，才能以新增生產(chǎn)場(chǎng)地的名義再尋找更好的合作企業(yè)。委托生產(chǎn)質(zhì)量管理是合作的產(chǎn)物，沒(méi)有找到受托方很難先行全面完善委托生產(chǎn)質(zhì)量管理。從調(diào)研結(jié)果也不難看出，在產(chǎn)純B證持有人相對(duì)非在產(chǎn)企業(yè)而言，其質(zhì)量管理體系更加完善。
3.3 委托方質(zhì)量管理主體地位弱勢(shì)
江蘇省藥品主要委托給了藥品生產(chǎn)許可證分類碼同時(shí)含“AC”的企業(yè)生產(chǎn)，分類碼僅為C的企業(yè)較少。具備自行生產(chǎn)能力，同時(shí)也是持有人的受托生產(chǎn)企業(yè)和受業(yè)內(nèi)親睞的合同加工外包（Contract Manufacture Organization，CMO）企業(yè)，其質(zhì)量管理、生產(chǎn)管理甚至研發(fā)經(jīng)驗(yàn)通常都強(qiáng)于純B證持有人，從委托雙方的話語(yǔ)權(quán)來(lái)看，純B證持有人雖然是甲方，卻是弱勢(shì)方。由于藥品質(zhì)量安全的法定責(zé)任者是持有人，受托生產(chǎn)企業(yè)更容易把質(zhì)量管理問(wèn)題、生產(chǎn)檢驗(yàn)過(guò)程異常情況處置等推給持有人，實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)個(gè)別受托生產(chǎn)企業(yè)對(duì)自產(chǎn)與受托的同一品規(guī)質(zhì)量管理實(shí)行“區(qū)別對(duì)待”。
3.4 委托雙方質(zhì)量管理銜接困難
純B證持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)兩者的管理重點(diǎn)不同，加上企業(yè)文化不同、質(zhì)量管理風(fēng)格不同、訴求不同，同樣的風(fēng)險(xiǎn)與偏差，處置的方式、方法、標(biāo)準(zhǔn)各異，雙方極易產(chǎn)生誤解與分歧。此外，研發(fā)型持有人比較看重知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)以及對(duì)委托藥品生產(chǎn)的“把控力”[8]，而受托方也擔(dān)心自身的商業(yè)秘密被泄露，擔(dān)心委托方審計(jì)多、要求多、駐廠干擾等。目前委托雙方質(zhì)量管理銜接普遍存在困難。
4、 意見(jiàn)和建議
4.1 純B證持有人積極履行質(zhì)量安全主體責(zé)任
4.1.1 全面增強(qiáng)質(zhì)量管理的意識(shí)與能力
建議企業(yè)管理高層全面重視質(zhì)量管理。從啟動(dòng)藥品研發(fā)之日起，就按藥品生產(chǎn)相關(guān)法律法規(guī)嚴(yán)格要求，注重全員培養(yǎng)和提升質(zhì)量管理的意識(shí)和能力[9]。特別在組織機(jī)構(gòu)上做出相應(yīng)的改革，不斷充實(shí)人力資源，加大人員培訓(xùn)力度，質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)獨(dú)立設(shè)置并配備足夠的資源等[10]。企業(yè)負(fù)責(zé)人定期聽(tīng)取質(zhì)量管理情況并推進(jìn)解決相關(guān)問(wèn)題。在合作方選擇上，建議省內(nèi)委托、“向上”委托、集團(tuán)內(nèi)委托，優(yōu)秀的合作方更能保障產(chǎn)品質(zhì)量和知識(shí)產(chǎn)權(quán)。具體可以結(jié)合雙方企業(yè)質(zhì)量管理體系、產(chǎn)線與產(chǎn)能、合作配合度和成本等因素綜合考慮，建議參考部分省份（山東、北京）出臺(tái)的受托生產(chǎn)企業(yè)遴選指南和檢查指南。
4.1.2 建立有效溝通銜接機(jī)制
建議委托雙方建立長(zhǎng)效溝通機(jī)制并注重形成溝通記錄，解決各類問(wèn)題。如委托方對(duì)溝通的方式和頻次等進(jìn)行約定和規(guī)范，解決信息傳遞失真、溝通不暢的問(wèn)題[11]。雙方結(jié)合各自質(zhì)量管理體系、品種情況、合作流程等情形對(duì)約定內(nèi)容進(jìn)行細(xì)化，將達(dá)成共識(shí)的內(nèi)容列入質(zhì)量協(xié)議，盡量涵蓋雙方所有的質(zhì)量管理活動(dòng)并明確界定雙方的責(zé)任和義務(wù)[12]。
4.1.3 強(qiáng)化全過(guò)程監(jiān)督
持有人對(duì)委托生產(chǎn)全過(guò)程的監(jiān)督并不是盯緊生產(chǎn)過(guò)程的每一步，而是統(tǒng)籌全程，把握關(guān)鍵，及時(shí)準(zhǔn)確地獲知生產(chǎn)過(guò)程中的異常情況，以批次為單位審核相關(guān)記錄，對(duì)可能出現(xiàn)的偏差、OOS/OOT等做到心中有數(shù)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品。除了法規(guī)要求駐廠的情形以外，建議有條件的企業(yè)在排產(chǎn)期間安排有生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)的人員駐廠。對(duì)于集團(tuán)內(nèi)的委托生產(chǎn)，受托方還可開(kāi)放生產(chǎn)檢驗(yàn)等信息管理系統(tǒng)權(quán)限給持有人實(shí)施全過(guò)程監(jiān)督。藥品上市放行前，所有的異常情況要得到關(guān)注，所有的偏差等均應(yīng)得到有效處置。
4.1.4 完善責(zé)任賠償機(jī)制
法規(guī)要求持有人具備責(zé)任賠償能力，但并未限定其方法。本次調(diào)研的9家在產(chǎn)純B證持有人，其中5家購(gòu)買了保險(xiǎn)、2家由母公司或股東為其擔(dān)保、2家自述以公司自有資產(chǎn)作為賠償基金。由于公司資本（資產(chǎn)）只能反映某一時(shí)間節(jié)點(diǎn)的資產(chǎn)狀況，難以保證將來(lái)?yè)p害發(fā)生時(shí)持續(xù)具有責(zé)任承擔(dān)能力，擔(dān)保在制藥行業(yè)內(nèi)的應(yīng)用場(chǎng)景和應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)也有限，相比之下，保險(xiǎn)模式更加成熟，在藥品領(lǐng)域運(yùn)用也更為廣泛[13]。建議純B證持有人優(yōu)先考慮購(gòu)買保險(xiǎn)。暫無(wú)產(chǎn)品獲批、生產(chǎn)或上市的純B證持有人，因產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模無(wú)法確定等客觀因素，也存在暫未參保的現(xiàn)象，但法規(guī)并未對(duì)此類持有人進(jìn)行責(zé)任豁免。實(shí)踐中，不同檢查員對(duì)其評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)也不統(tǒng)一。無(wú)論如何，企業(yè)應(yīng)當(dāng)具備與其市場(chǎng)規(guī)模相匹配的賠償能力。
4.1.5 善用自檢（內(nèi)審）和管理評(píng)審
純B證持有人普遍持證時(shí)間短，藥品質(zhì)量管理底子薄弱，若建立了自我完善機(jī)制，便可持續(xù)改進(jìn)、不斷進(jìn)步。建議質(zhì)量管理團(tuán)隊(duì)持續(xù)保持合規(guī)的敏銳性，系統(tǒng)策劃并認(rèn)真開(kāi)展自檢（內(nèi)審）與產(chǎn)品服務(wù)供應(yīng)商外審，積極參與監(jiān)管部門發(fā)起的主體責(zé)任自查自糾，舉一反三，不斷完善質(zhì)量管理體系。建議企業(yè)負(fù)責(zé)人親自主持年度管理評(píng)審，對(duì)其質(zhì)量管理體系的適宜性、充分性、有效性進(jìn)行評(píng)估，統(tǒng)籌企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略和目標(biāo)，調(diào)動(dòng)可以調(diào)動(dòng)的一切資源持續(xù)改進(jìn)。
4.2 受托生產(chǎn)企業(yè)認(rèn)真履約并關(guān)注受托風(fēng)險(xiǎn)
藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，也源于生產(chǎn)全過(guò)程控制[14]，純B證持有人固然是質(zhì)量安全責(zé)任主體，但產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)歸根結(jié)底是通過(guò)受托生產(chǎn)顯現(xiàn)的。受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格履行協(xié)議約定的義務(wù)，特別是配合持有人做好質(zhì)量管理體系的銜接，有序、規(guī)范地安排生產(chǎn)。此外，建議受托生產(chǎn)企業(yè)特別關(guān)注受托行為帶來(lái)的新風(fēng)險(xiǎn)，例如產(chǎn)能超限、質(zhì)量管理能力瓶頸、物料記錄混淆、品種共線污染等，認(rèn)真評(píng)估受托風(fēng)險(xiǎn)，統(tǒng)籌企業(yè)各方面能力，謹(jǐn)慎簽定受托生產(chǎn)協(xié)議，特別是在研品種的受托生產(chǎn)，以免帶來(lái)合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)。
4.3 藥品監(jiān)督管理部門履行監(jiān)管和服務(wù)職責(zé)
4.3.1 創(chuàng)新監(jiān)管方式
通過(guò)創(chuàng)新監(jiān)管方式來(lái)提升監(jiān)管效能，例如開(kāi)展持有人示范建設(shè)，引領(lǐng)好的更優(yōu)、差的變好，實(shí)現(xiàn)“良幣驅(qū)逐劣幣”的良好氛圍；試點(diǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)第三方評(píng)估，從不同視角提高監(jiān)管部門的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別能力；建立委托生產(chǎn)“一企一檔”和質(zhì)量安全信用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估機(jī)制，探索分級(jí)分類監(jiān)管，依風(fēng)險(xiǎn)實(shí)施精準(zhǔn)監(jiān)管；合并不同類別的檢查，實(shí)施二合一、三合一，減少對(duì)持有人和受托企業(yè)的干擾；制定委托檢驗(yàn)、委托儲(chǔ)存、委托銷售等報(bào)告程序，開(kāi)發(fā)信息化報(bào)告系統(tǒng)，方便持有人及時(shí)報(bào)告，等等。
4.3.2 強(qiáng)化行政指導(dǎo)
建議監(jiān)管部門不能只關(guān)注檢查、抽驗(yàn)、督導(dǎo)等風(fēng)險(xiǎn)排查的硬手段，更要用好一攬子助企紓困的軟措施，尤其是在新法規(guī)實(shí)施前期，純B證持有人常常只能理解“字面意思”。建議不定期開(kāi)展新法規(guī)宣貫、質(zhì)量管理培訓(xùn)、企業(yè)“面對(duì)面”溝通交流等，幫助純B證持有人平穩(wěn)有序?qū)嵤┬路ㄒ?guī)。此外，對(duì)于受托方信息了解渠道有限等問(wèn)題，建議監(jiān)管部門（或行業(yè)協(xié)會(huì)）搭建相應(yīng)的平臺(tái)，加強(qiáng)委托受托信息共享，例如海南省定期統(tǒng)計(jì)并向持有人推送受托生產(chǎn)廠家信息，內(nèi)容涵蓋劑型（細(xì)化到藥理學(xué)分類）、產(chǎn)線認(rèn)證情況（歐盟、美國(guó)、西班牙等）、代加工年限、最大產(chǎn)量等關(guān)鍵信息，值得各省監(jiān)管部門借鑒。
4.3.3 提升監(jiān)管人員監(jiān)管與服務(wù)產(chǎn)業(yè)能力
持有人數(shù)量陡增，監(jiān)管壓力巨大。藥品監(jiān)督管理部門機(jī)構(gòu)改革后，抽調(diào)檢查員困難，建議持續(xù)健全職業(yè)化、專業(yè)化檢查員管理機(jī)制，增加人員編制，完善激勵(lì)機(jī)制。此外，法律法規(guī)陸續(xù)頻繁出臺(tái)、技術(shù)規(guī)范不斷細(xì)化，分段生產(chǎn)、連續(xù)制造等前沿技術(shù)日新月異，建議不斷完善內(nèi)部培訓(xùn)機(jī)制，加大實(shí)訓(xùn)的占比，不斷提升監(jiān)管人員的風(fēng)險(xiǎn)排查能力和服務(wù)發(fā)展能力。
4.3.4 加強(qiáng)跨省協(xié)同監(jiān)管
跨省委托風(fēng)險(xiǎn)疊加，目前國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局出臺(tái)了《關(guān)于加強(qiáng)跨區(qū)域跨層級(jí)藥品監(jiān)管協(xié)同的指導(dǎo)意見(jiàn)》，但是統(tǒng)一的跨省委托生產(chǎn)監(jiān)管機(jī)制及其信息共享平臺(tái)尚在建設(shè)中，跨省監(jiān)管仍靠雙邊協(xié)商，監(jiān)管信息基本依靠互相發(fā)函推送，存在滯后性，嚴(yán)重影響了藥品異地監(jiān)管的效能，存在一定的風(fēng)險(xiǎn)[15]。為此，建議盡快建立協(xié)同監(jiān)管機(jī)制，依托國(guó)家一體化智慧監(jiān)管平臺(tái)，探索打通跨省藥品監(jiān)管數(shù)據(jù)共享渠道，以點(diǎn)帶面、以面帶全，先行實(shí)現(xiàn)監(jiān)管信息區(qū)域共享，例如以長(zhǎng)三角區(qū)域一體化發(fā)展戰(zhàn)略為基礎(chǔ)，實(shí)現(xiàn)檢查結(jié)果互認(rèn)、企業(yè)檔案互聯(lián)、監(jiān)管信息共享等。
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