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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-07-30 08:56
隨著人民生活水平的不斷提高，運動形式的不斷豐富，全民健身運動的興起，不可避免地引發(fā)運動損傷增加，運動醫(yī)學領(lǐng)域也隨之越來越受重視。運動醫(yī)學類植入醫(yī)療器械包括由于運動損傷導致的韌帶、關(guān)節(jié)囊、肌腱等軟組織損傷治療所用骨科植入物。目前，運動醫(yī)學產(chǎn)品主要包括關(guān)節(jié)鏡系統(tǒng)(包括主鏡系統(tǒng)和動力刨削系統(tǒng)等)、重建系統(tǒng)(包括界面螺釘、帶袢鈦板、人工韌帶等)和修復類系統(tǒng)(包括半月板修復系統(tǒng)、:帶線錨釘、軟骨修復系統(tǒng)等)。中國運動醫(yī)學市場雖然發(fā)展較晚，規(guī)模較小，但市場規(guī)模增速遠高于其他骨科植入產(chǎn)品。2023年11月，第四批國家組織高值醫(yī)用耗材集采首次納入運動醫(yī)學類耗材產(chǎn)品，這使得運動醫(yī)學產(chǎn)品受到了行業(yè)的關(guān)注，而其中可吸收運動醫(yī)學產(chǎn)品也被進一步關(guān)注。
可吸收材料制成的運動醫(yī)學產(chǎn)品[1]具有很多優(yōu)點如無需二次手術(shù)取出，能夠最大限度減少對影像學圖像的干擾，隨著降解過程逐漸轉(zhuǎn)移載荷，從而減少應力屏蔽等;可以通過調(diào)整分子結(jié)構(gòu)、分子量、結(jié)晶度和共聚物比例來設(shè)計最佳降解速率，從而匹配骨修復過程速率等優(yōu)點;但這種材料也存在一些缺點，如機械強度較低，插入時有折斷的風險，若材料不能完全吸收可能導致骨隧道變寬和組織連續(xù)性喪失等非預期生物反應目前，全球范圍已批準了多種可吸收材料，如聚乙醇聚 乳 酸酸(polyglycolic acid，PGA)(polylactic acid,PLA )聚左旋乳酸(polylactic-L-acid，PLLA)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(poly-lactic-co-glycolic acid，PLGA)和聚對二氧環(huán)己酮等可吸收材料，或由上述可吸收材料與無機材料[包括磷酸三鈣(Calcium PhosphateTribasic，TCP)、羥基磷灰石(hydroxyapatiteHA)(無水)硫酸鈣]復合制成的可吸收材料。
1、可吸收運動醫(yī)學類醫(yī)療器械研究和應用進展
1.1可吸收界面螺釘
可吸收界面螺釘產(chǎn)品一般適用于軟組織的移植固定境內(nèi)外批準的適用范圍基本一致。中國境內(nèi)已上市的可吸收界面螺釘?shù)倪m用范圍一般描述為適用于手術(shù)中軟組織移植物的固定和保持，適用部位可包括膝、肩、肘、踝、足、掌和腕部，具體適應證包括膝關(guān)節(jié)交叉韌帶重建(包括前十字韌帶、后十字韌帶)等。FDA已上市的同類產(chǎn)品適用范圍一般描述為適用于手術(shù)中將軟組織附著于骨上，適用部位可包括膝、肩、肘部，具體適應證包括肩部的近端肱二頭肌肌腱固定術(shù)、肩鎖修復術(shù)，肘部的遠端肱二頭肌肌腱固定術(shù)尺側(cè)副韌帶修復、膝關(guān)節(jié)的內(nèi)側(cè)和外側(cè)副韌帶修復內(nèi)側(cè)髕股韌帶重建(髕骨固定)、交叉韌帶重建(包括前十字韌帶、后十字韌帶)等。
大量臨床文獻研究表明了該產(chǎn)品的有效性，即產(chǎn)品在正常使用條件下，能夠?qū)崿F(xiàn)預期用途，具備良好的固定性能，可達到預期性能。但可吸收界面螺釘也發(fā)生一些不良事件[2]，主要包括:異物反應、骨整合不良(愈合不良)、"骨溶解、隧道變寬、局部積液引起的腫脹和疼痛、結(jié)膜炎、植入物斷裂等。
1.2 可吸收帶線錨釘
可吸收帶線錨定一般適用于手術(shù)中肌腱、韌帶等軟組織與骨的連接固定。境內(nèi)已上市的可吸收帶線錨釘一般適用范圍為手術(shù)中肌腱、韌帶等軟組織與骨的連接固定。FDA已上市的適用范圍一般表述為適用于將縫合線(軟組織)固定在肩、足/踝、髖、膝、手/腕肘等關(guān)節(jié)和骨盆、頭骨的骨骼上。
臨床文獻研究表明了帶線錨釘?shù)挠行訹3-5]，其不良事件主要包括:固定失效(如肩袖再撕裂、再脫位、內(nèi)固定松動)器械損壞、感染、過敏、疼痛等。
1.3軟骨修復材料
軟骨是一種致密的結(jié)締組織，對于軟骨需要修復的患者，目前采用的傳統(tǒng)修復方法有微骨折手術(shù)、骨軟骨移植術(shù)、骨膜移植術(shù)等，但自體移植來源有限，手術(shù)存在供源不足的問題，同時，同種異體移植也容易引發(fā)免疫排斥、傳染病等其他問題[6]。是否可以開發(fā)合適的材料，通過一定的技術(shù)制備具有活性的組織工程支架以實現(xiàn)軟骨組織的修復，有效解決上述問題直是研究的熱點。常見的可吸收組織工程支架材料包括透明質(zhì)酸、明膠、殼聚糖等。目前，我國用于軟骨修復的可吸收組織工程支架剛剛實現(xiàn)產(chǎn)品轉(zhuǎn)化，P上市產(chǎn)品較少。歐盟已批準多款相關(guān)產(chǎn)品上市，其材料主要多為透明質(zhì)酸、水凝膠、天然無機碳酸鈣等[7]。Bajuri等[8]通過一項對使用內(nèi)踝截骨術(shù)和透明質(zhì)酸支架移植聯(lián)合治療微骨折的患者的兩年隨訪研成究表明，患者的疼痛緩解、日常生活活動、運動、活質(zhì)量和精神狀態(tài)都有顯著改善。Glasbrenner等[9]對使用該產(chǎn)品的患者進行了最長108周的隨訪顯示，使用該產(chǎn)品的治療效果(包括疼痛、日?；顒舆\動、娛樂及生活質(zhì)量等評分)良好，且與微骨折術(shù)患者的療效相當，發(fā)生的不良事件包括感染血腫、腫脹，經(jīng)過干預處理后均恢復;未發(fā)生中度或重度過敏反應。Kolar等[10]開發(fā)了一種雙相多孔可吸收組織再生支架，主要成分是相互連接的天然無機碳酸鈣歐盟已批準其用于治療關(guān)節(jié)軟骨和/或骨軟骨缺損。
1.4 其他可吸收運動醫(yī)學產(chǎn)品
目前，半月板修復系統(tǒng)的固定棒主要為聚醚醚酮材料，F(xiàn)DA已批準的可吸收半月板修復系統(tǒng)產(chǎn)品材料主要為PLA、PLLA、PGA、PLGA等，適用于關(guān)節(jié)鏡下固定位于半月板血管帶區(qū)(紅區(qū)和紅-白區(qū))的半月板撕裂。Petersen等[11]的一項對12項回顧性病例研究分析總結(jié)表明，在最長超過7年隨訪期的情況下可吸收半月板修復產(chǎn)品的臨床效果良好，且不同手術(shù)術(shù)式對成功率的影響無統(tǒng)計學差異，但該研究表明兒童和青少年人群的失敗率明顯高于成人。MacLean等[12]研究顯示，自2000年開始，隨著運動醫(yī)學治療技術(shù)的發(fā)展，可吸收半月板修復產(chǎn)品臨床效果良好，但術(shù)后固定棒斷裂、修復失敗、需要再次修復的比例較高，其效果取決于患者年齡、關(guān)節(jié)與前交叉韌帶的穩(wěn)定性。
目前，已有一種可再生的人工韌帶獲得了國家專利，其是一種具有組織重塑功能的可吸收韌帶，經(jīng)靜電紡絲技術(shù)制成，具有良好的組織相容性和合適的機械強度，植入機體后，以纖維逐漸斷裂的方式進行降解，在逐層降解的同時實現(xiàn)組織再生，誘導機體自身組織長入韌帶，逐漸演變成自身韌帶組織，實現(xiàn)腱骨融合，達到永久愈合[13-14]。
2、可吸收運動醫(yī)學產(chǎn)品申報注冊采用同品種比對路徑的關(guān)鍵點
目前，對于已成熟材料(如聚乳酸類產(chǎn)品)可吸收運動醫(yī)學產(chǎn)品(如可吸收界面螺釘、可吸收帶線錨釘?shù)?的申報注冊，一般可以考慮采用同品種比對路徑進行臨床評價，對于申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的比對關(guān)鍵點及差異對產(chǎn)品安全有效性影響的分析，一般采用非臨床證據(jù)(包括力學性能比對測試及動物實驗數(shù)據(jù))進行支持。
2.1 同品種比對關(guān)鍵點
2.1.1 同品種產(chǎn)品的選擇
通常選擇適用范圍、適用部位、結(jié)構(gòu)設(shè)計、材料盡可能相似的產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品，擬申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品差異越大，論述等同性的難度越大。從基本原理、結(jié)構(gòu)組成、生產(chǎn)工藝、制造材料、技術(shù)特征、生物學特性方面將申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品進行詳細對比，通常情況下，針對差異需進行進一步力學性能比對及動物實驗比對[15]
2.1.2 適用范圍的比對
運動醫(yī)學產(chǎn)品可用于全身多個部位(如肩、肘、膝足/踝、手/腕、髖關(guān)節(jié)等)的多個適應證，每個適應證因軟組織與骨的損傷、撕裂程度不同、術(shù)式不同，對應所需的產(chǎn)品不同，所選同品種產(chǎn)品應注意所應用的適用范圍的一致性。提供植入前對骨的處理方法(如是自攻還是需要預鉆孔，以及預鉆孔的直徑和深度等);描述所有與植入物聯(lián)合使用的工具(如錨釘?shù)牟迦肫?。對于某些器械的設(shè)計，是否與縫線一起使用可由終端用戶自行決定。如果申報產(chǎn)品不包含縫線，則應在注冊資料和標簽中詳細說明建議使用的縫線尺寸(如線徑)和類型(如可吸收縫線或不可吸收縫線)。
2.1.3 材料比對
對于聚乳酸類原材料對比項目可以參考相關(guān)標準進行，如YY/T0661-2017《外科植入物半結(jié)晶型聚丙交酯聚合物和共聚物樹脂》[16]中的性能指標，上h對二者的外觀、特性黏度、旋光度、水含量、錫含量、溶劑殘留、單體殘留、重金屬殘留等。
帶有縫線的產(chǎn)品，應同時提供縫線所有材料(包括涂層和添加物)的材料成分、牌號。如果該縫線已獲準上市，應提交其注冊證編號。
2.1.4 結(jié)構(gòu)設(shè)計比對
建議采用結(jié)構(gòu)配合尺寸列表的方式表征申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計的比對，標明關(guān)鍵尺寸，如長度內(nèi)/外直徑、縫線線徑、縫線/錨釘連接機制，如果有多個組件(如骨錨釘?shù)膬?nèi)組件和外套管)，應提供如何組裝這些組件的說明。
2.1.5力學性能比對
力學性能對比至少應考慮下面所列各類產(chǎn)品的主要力學性能項目(見表1)。
注冊單元中存在多種結(jié)構(gòu)設(shè)計，可論述相同適用范圍(肩、膝、髖、肘肌腱韌帶視作相同適用范圍，足踝、手腕肌腱韌帶、關(guān)節(jié)盂唇視作相同適用范圍)不同結(jié)構(gòu)設(shè)計對力學性能的影響，確定最差情況。針對不能被最差情況覆蓋的型號，需單獨選擇最差規(guī)格與同品種產(chǎn)品進行比對為了確保螺釘在臨床上可能遇到的任何骨質(zhì)條件下均能安全植入，在力學測試過程中，模擬骨塊的密度應與預期使用部位中骨質(zhì)情況相對應，如在測試旋入扭矩及插入性能時，應選擇較硬骨塊進行測試，在進行固定性能測試時，應考慮模擬骨質(zhì)最差(骨密度最小)情況。
2.1.6 縫線性能比對
縫線的性能一般包括但不限于YY0167-2020《非吸收性外科縫線》[17]所列的全部性能，如形式、結(jié)構(gòu)、材料、類別、外觀、線徑、斷裂強力、針線連接強力、褪色、長度、無菌、環(huán)氧乙烷殘留量等。
2.2降解性能比對研究關(guān)鍵點
2.2.1體外降解
不同的可吸收材料降解性能不同，如PLLA是L型異構(gòu)體形式的聚乳酸，其疏水性和對映體取向賦予了其高結(jié)晶度的特性，因此其降解時間較長;與PLA相比，PGA雖然結(jié)晶度高，但其缺乏甲基，故其降解相對較快。PLGA是PLLA和PGA的結(jié)合，具有可調(diào)節(jié)的降解性、親水性。還可以通過對上述可吸收材料進行分子結(jié)構(gòu)改性、表面改性、共聚改性等方式，獲得符合預期降解速率、親水性、熱穩(wěn)定性、生物相容性和可加工性的材料。為了減少酸性副產(chǎn)物的釋放量、增強骨傳導性能，將HA、B-TCP及其衍生物等，加入上述可吸收材料中，形成復合材料制成的可吸收運動醫(yī)學產(chǎn)品。
很多因素可能會影響降解速率，包括表面積-體積比、關(guān)鍵設(shè)計特征的位置等，并且最差情況的組合或型號可能無法通過直覺獲知(即也許并不是最小的型號規(guī)格)。應提供所選樣品能夠代表最差情況的合理依據(jù)。應選擇最差情況的代表性樣品進行測試。體外降解測試可參考YY/T0473-2004《外科植入物聚交酯共聚物和共混物體外降解試驗》[18]等標準中規(guī)定的試驗方法進行設(shè)計觀察時間點的設(shè)定需考慮臨床愈合時間。對產(chǎn)品降解性能的測試，至少達到預期愈合時間的兩倍。研究產(chǎn)品在肌腱愈合期的力學性能變化情況，分別在軟組織模型和骨-肌腱-骨模型下開展，比對申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品軸向拔出力、固定強度等力學性能。表述整個測試過程中的材料降解情況(如質(zhì)量損失、數(shù)均分子量或重均分子量變化)，并繪制降解曲線，與同品種產(chǎn)品進錈鍘忻丕蹭藻浕勵吩名比對。
2.2.2 體內(nèi)降解
通過完全模擬臨床使用的方式開展體內(nèi)降解研究，可以同時直接評估產(chǎn)品對骨組織和軟組織的影響，模擬臨床真實使用部位對材料的反應情況，也可觀察材料降解與骨長入的匹配情況。但植入樣品在后期較難取出，且難以直接測試產(chǎn)品的力學性能在體內(nèi)降解過程中的變化?？赏ㄟ^取出少量樣品碎片、測試樣品碎片的特性粘度，從而建立其體內(nèi)和體外降解的關(guān)聯(lián)性來評估產(chǎn)品在體內(nèi)降解過程中的力學性能變化。也可通過分析產(chǎn)品的降解產(chǎn)物、降解速率，并與已上市的同類產(chǎn)品進行對比測試，完成產(chǎn)品降解對于軟組織刺激的評估。
對于工藝成熟、質(zhì)量可控的材料，也可考慮在動物實驗中一并觀察體內(nèi)降解情況。
2.3 同品種比對差異部分研究及論證
2.3.1動物實驗
針對可吸收類植入物一般需進行動物實驗[19-20]并提供實驗動物的選擇依據(jù)，提供與擬申報產(chǎn)品預期用途相對應的解剖部位應用的動物模型的建立依據(jù)。
參考已上市可吸收界面螺釘和可吸收錨釘產(chǎn)品的動物實驗研究，動物模型可選擇羊或兔。
參考同類產(chǎn)品植入后周圍組織達到穩(wěn)定狀態(tài)的時間以及通常使用動物模型進行植入試驗的觀察周期，觀察指標可以考慮:①植入物尺寸變化;②骨長入體積變化;③植入物周圍炎癥反應情況;④肌腱韌帶固定效果。觀察方法主要有組織形態(tài)學觀察、組織切片影像學等。
若申報的規(guī)格范圍較廣泛，可能會存在部分規(guī)格力學性能不能匹配所有適用范圍中的部位，若出現(xiàn)該種情況，需在說明書中予以明確。
2.3.2論證差異不對安全有效性產(chǎn)生不利影響
申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品可能存在部分差異，一般需結(jié)合上述試驗結(jié)論來論述差異部分不影響其安全有效性。如申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品結(jié)構(gòu)尺寸存在差異性申請人可通過已上市同類產(chǎn)品論述結(jié)構(gòu)設(shè)計的合理性，結(jié)合產(chǎn)品力學性能的比對、動物實驗結(jié)果論述差異不對產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生不利影響。針對無法通過非臨床數(shù)據(jù)來論證差異對安全有效性影響的情況，需要提交申報產(chǎn)品的臨床試驗數(shù)據(jù)作為支持。臨床試驗設(shè)計要結(jié)合產(chǎn)品的適用范圍(適用部位)和降解周期進行設(shè)計，建議臨床試驗觀察時間至少觀察至降解穩(wěn)態(tài)。
3、小結(jié)與展望
本文主要就部分可吸收運動醫(yī)學產(chǎn)品進行概述，并結(jié)合部分成熟產(chǎn)品(如可吸收帶線錨釘、可吸收界面螺釘)對產(chǎn)品上市前臨床評價采用同品種比對臨床評價路徑的關(guān)鍵點提出了建議，明確了如何選擇同品種產(chǎn)品，以及在如材料性能比對、力學性能比對，針對差異可以考慮進一步結(jié)合產(chǎn)品的降解性能、動物實驗等比對測試結(jié)果進行論述，為行業(yè)提供上市前技術(shù)審評資料提供參考。
隨著運動醫(yī)學的逐步發(fā)展，患者對于生活品質(zhì)預期的提升，可吸收材料的應用逐漸增多。對于不斷開發(fā)出的新型可吸收材料，已有相當多的產(chǎn)品轉(zhuǎn)化經(jīng)驗，如何在已有研究證據(jù)的基礎(chǔ)上，通過精準的風險把控實現(xiàn)最少驗證原則，穩(wěn)妥而快速地驗證最終臨床效果，是未來臨床評價的重點關(guān)注內(nèi)容。
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來源：生物骨科材料與臨床研究
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