中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

問題18:API（對(duì)應(yīng)制劑包含注射途徑）發(fā)補(bǔ)中要求將微生物限度及細(xì)菌內(nèi)毒素訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)劃訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但檢測(cè)頻次想爭(zhēng)取抽檢，請(qǐng)問可行嗎？

從問題的敘述來看，難度很高。在發(fā)補(bǔ)時(shí)要求增項(xiàng)，首先說明這一項(xiàng)要求在PNDA時(shí)沒有溝通質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目或者溝通沒有達(dá)成完全一致。

這是一個(gè)無菌制劑的原料藥，其微生物和內(nèi)毒素會(huì)影響制劑的質(zhì)量，如果在質(zhì)量研究時(shí)，沒有評(píng)估到原料藥這一點(diǎn)對(duì)制劑質(zhì)量的影響，說明研究不充分。發(fā)補(bǔ)時(shí)給到增訂要求，要不補(bǔ)充非常充分的研究資料說明原料藥的微生物/內(nèi)毒素不影響制劑的質(zhì)量，否則增加在原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，沒有第二個(gè)方法。

跳檢方式多數(shù)情況下需要在積累多批次商業(yè)化原料藥的檢測(cè)數(shù)據(jù)，再來與官方溝通，充分說明原料藥質(zhì)量控制的穩(wěn)健性，才有可能得到同意。

IND相關(guān)問題

問題1: 關(guān)于使用中穩(wěn)定性的問題：1、臨床早期，沒有要求一定要進(jìn)行吧？2、如果沒有長期末的樣品，各位老師是如何實(shí)操的？3、如果進(jìn)行，每次取樣，可是取到最后取的樣品不夠檢測(cè)用的，各位老師是如何實(shí)操的？

答：1. 對(duì)于固體制劑臨床早期沒有要求做使用中穩(wěn)定性。液體制劑非一次性用藥還是需要有這個(gè)使用中穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持。

2. 沒有長穩(wěn)末期數(shù)據(jù)，可提供12個(gè)月或者申報(bào)長穩(wěn)最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

3. 可以使用某個(gè)穩(wěn)定性期時(shí)間點(diǎn)樣品進(jìn)行使用中穩(wěn)定性測(cè)試。

問題2:1類創(chuàng)新藥能否以消旋體申報(bào)？有沒有相關(guān)的法規(guī)要求？

答：起決定性作用的不是法規(guī)，而是消旋體與2個(gè)異構(gòu)體單體，這3個(gè)物質(zhì)的藥理毒理等試驗(yàn)數(shù)據(jù)決定的。通常新藥多數(shù)情況下申請(qǐng)的是單一的手性構(gòu)型，如果使用消旋體，需要比較科學(xué)的理論依據(jù)。

問題3:“未分離的中間體通常不被考慮作為起始物料”，那么對(duì)于液體起始原料是不是需要經(jīng)過蒸餾或者精餾，才算被分離？

答：液體物質(zhì)需要作為一種單獨(dú)的物料控制，有單獨(dú)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性研究可支持。

問題4:瓶裝固體制劑使用穩(wěn)定性，會(huì)每次模擬臨床取出樣品嗎？還是只打開不取樣？

答：可以模擬臨床取樣，然后按照穩(wěn)定性方案測(cè)試。

問題5:請(qǐng)教各對(duì)于最大日劑量大于2g的原料藥，鑒定限和界定限都是0.05%，是不是藥典未收載的雜質(zhì)都得小于0.05%啊，大于0.05%的話就得做安全性評(píng)估嗎？

答：按要求進(jìn)行鑒定結(jié)構(gòu)，并做QASR結(jié)構(gòu)活性評(píng)估。說明一下，貯藏條件不同不可以，穩(wěn)定性已說明自研的仿制藥質(zhì)量低于原研或參比！所以需要重新優(yōu)化，提高產(chǎn)品質(zhì)量。

問題6:對(duì)于溶液顏色檢項(xiàng)：如果標(biāo)準(zhǔn)是無色，采用的方法是目視法，與水比較后顏色相同時(shí)，還需要再跟標(biāo)準(zhǔn)比色液比嗎？

答：如果供試品溶液的顏色與水相同，可認(rèn)為它滿足“無色”的標(biāo)準(zhǔn)。但是，如果目視觀察無法明確區(qū)分供試品溶液與標(biāo)準(zhǔn)比色液的深淺或色調(diào)時(shí)，應(yīng)改用第三法（色差計(jì)法）進(jìn)行測(cè)定。

問題7:請(qǐng)問下申報(bào)的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，什么情況下可接受標(biāo)準(zhǔn)能夠?qū)?ldquo;報(bào)告結(jié)果”，而不寫具體的可接受范圍？

答：還是看在哪個(gè)研發(fā)階段。臨床階段一些測(cè)試項(xiàng)目可以設(shè)定為報(bào)告期。NDA階段的測(cè)試項(xiàng)目是需要設(shè)定具體的接受標(biāo)準(zhǔn)。

問題8:原料藥申報(bào)階段，能只定一個(gè)復(fù)驗(yàn)期嗎？還是必須要有效期？

答：IND階段和NDA階段的要求有所不同。IND階段可以設(shè)定復(fù)測(cè)期，參考穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來定；NDA只批有效期，參考注冊(cè)批次長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

問題9:3類報(bào)IND的也要工藝驗(yàn)證三批嗎？對(duì)于只做1批工廠生產(chǎn)的批次，其他批次用小試批有無案例的。

答：IND階段沒有強(qiáng)制要求，在NDA階段才要求工藝驗(yàn)證。

問題10:寫IND申報(bào)資料時(shí)，3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)章節(jié)、3.2.P.4輔料的控制章節(jié)、3.2.P.6對(duì)照品章節(jié)，寫“根據(jù)《新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》，現(xiàn)階段無需此部分內(nèi)容。該項(xiàng)不適用。”這些章節(jié)不提供內(nèi)容是否可以？

答：按照M4 格式整理申報(bào)資料，P.2、P.4和P.6在IND階段都有相應(yīng)研究內(nèi)容的，應(yīng)該提供。

問題11:EOP2會(huì)議資料提交，接到CDE電話溝通后一般需要多久會(huì)開會(huì)呀？

答：一般接到CDE電話，基本會(huì)和你約時(shí)間開會(huì)的，具體時(shí)間雙方協(xié)商確定

問題12:有個(gè)氨基酸作為起始物料，讓研究氨基酸生產(chǎn)過程中的酶殘留，沒有做過這一塊，不知道研究什么，怎么研究，各位有經(jīng)驗(yàn)的老師能否指導(dǎo)一二？

答：最簡(jiǎn)單的就是直接做蛋白殘留并在起始物料中控制，限度盡可能低。

問題13:請(qǐng)問現(xiàn)在輔料在什么時(shí)候進(jìn)行GMP檢查呢？獲批后上市前嗎？

答：大概率不會(huì)被檢查。

NDA相關(guān)問題

問題14:制劑里標(biāo)示量是二水合物，中檢院的對(duì)照品給的是無水物的含量，特定雜質(zhì)的校正因子是按照無水物算還是二水物算呢？①EP收載的這個(gè)雜質(zhì)是按無水物算的，0.2；②如果按二水物算的話0.12，雖然準(zhǔn)確性上一致，但是看起來超過0.2~5的范圍了，擔(dān)心CDE不認(rèn)可。③如果按無水物算，計(jì)算其他單雜的時(shí)候，主成分外標(biāo)對(duì)照品要折成二水合物嗎？

答：校正因子使用無水物計(jì)算。 單雜計(jì)算需要折算為二水合物下的含量。

問題15:已上市制劑品種新增登記狀態(tài)為I的原料藥供應(yīng)商，制劑的補(bǔ)充申請(qǐng)需要等原料藥批準(zhǔn)后才會(huì)被批嗎？

答：關(guān)聯(lián)審評(píng)和一起申報(bào)的審評(píng)批準(zhǔn)時(shí)間差不多。建議原料藥單獨(dú)登記，然后關(guān)聯(lián)審評(píng)免去后期的變更麻煩。

問題16:輔料廠家登記資料中會(huì)有元素雜質(zhì)相關(guān)材料嗎？制劑的元素雜質(zhì)評(píng)估中，如輔料廠家未提供元素雜質(zhì)聲明或者檢測(cè)結(jié)果，輔料登記狀態(tài)為A，是否可以認(rèn)為該輔料滿足ICH Q3D的要求呢？

答：理論上來說應(yīng)該有評(píng)估，如果沒有評(píng)估，制劑生產(chǎn)商需要承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)。

問題17:如果制劑現(xiàn)在境內(nèi)尚未上市，相關(guān)原料藥可以單獨(dú)登記吧？

答：可以登記?？梢陨暾?qǐng)單獨(dú)審評(píng)或者后期的制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)。

問題18:API（對(duì)應(yīng)制劑包含注射途徑）發(fā)補(bǔ)中要求將微生物限度及細(xì)菌內(nèi)毒素訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)劃訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但檢測(cè)頻次想爭(zhēng)取抽檢，請(qǐng)問有按照這種思路申報(bào)通過的嗎？

答：申報(bào)階段很難同意跳檢，因?yàn)榕螖?shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。在上市后通過足夠的批次數(shù)結(jié)果申請(qǐng)?zhí)鴻z是比較合適的。

問題19:關(guān)聯(lián)審評(píng)的原料藥，如果關(guān)聯(lián)的制劑兩年內(nèi)遞交不了。那么原料藥會(huì)按正常流程現(xiàn)場(chǎng)核查嗎？審評(píng)是不是不能進(jìn)行？

答：API不是單獨(dú)審評(píng)的，估計(jì)不會(huì)往下走。

問題20:請(qǐng)教下已知結(jié)構(gòu)雜質(zhì)按照未知雜質(zhì)控制是否還需要做全套方法學(xué)驗(yàn)證？

答：非特定雜質(zhì)不需要方法學(xué)驗(yàn)證。

問題21:化藥仿制藥皮膚外用乳膏，已獲批裝量為10g的規(guī)格，想增加裝量為5g的規(guī)格，包材工藝都不變，要按重大變更報(bào)CDE嗎？

答：按新增規(guī)格遞交補(bǔ)充申請(qǐng)。