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美國食品藥品管理局（FDA）的加速審批計(jì)劃旨在快速為患者提供有前景的新療法，特別是在醫(yī)療需求未得到滿足的領(lǐng)域。然而，加速審批后，藥物的臨床效益和風(fēng)險(xiǎn)仍存在不確定性，這要求藥企在批準(zhǔn)后進(jìn)行確證性試驗(yàn)以評估藥物的整體臨床效益風(fēng)險(xiǎn)比。Edward R 等人在Journal of Clinical Oncology上發(fā)文[1]，探討FDA在處理延遲確證性臨床試驗(yàn)問題上的策略，以及從普拉曲沙（Pralatrexate）和Belinostat這兩種治療T細(xì)胞淋巴瘤的藥物案例中得到的啟示。

延遲確證性試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)

FDA的加速審批計(jì)劃旨在加快在醫(yī)療需求未得到滿足的領(lǐng)域獲得有前途的新療法。加速審批通常是基于一項(xiàng)關(guān)鍵試驗(yàn)，該試驗(yàn)顯示替代終點(diǎn)的變化有合理的可能性預(yù)測臨床獲益（最常見的是腫瘤反應(yīng)率），條件是申請人進(jìn)行驗(yàn)證性試驗(yàn)（通常是隨機(jī)的）以評估藥物的整體臨床獲益-風(fēng)險(xiǎn)狀況。替代終點(diǎn)固有的不確定性意味著這些療法提供的療效和毒性存在不同程度的變異。雖然一些高價(jià)格藥物已經(jīng)通過加速批準(zhǔn)上市，但由于風(fēng)險(xiǎn)收益狀況不佳，>25種腫瘤加速批準(zhǔn)適應(yīng)癥現(xiàn)已被撤回。

批準(zhǔn)與確證性試驗(yàn)完成之間的時(shí)間差，是患者接受不確定效益和風(fēng)險(xiǎn)治療的脆弱期。這種不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)被越來越多的藥物所強(qiáng)調(diào)，這些藥物雖然改善了代理指標(biāo)如反應(yīng)率和無進(jìn)展生存期，但卻導(dǎo)致了較差的總體生存期。延遲試驗(yàn)結(jié)果的另一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)是機(jī)會成本：患者暴露于可能無效的治療，而不是另一種更有效的治療方法。

FDA越來越關(guān)注延遲確證性試驗(yàn)的問題，并已表明其意圖縮短這一時(shí)間，包括使用其在最近立法下擴(kuò)大的權(quán)力。2022年《食品藥品綜合改革法案》（FDORA）賦予FDA在授予加速審批之前要求確證性試驗(yàn)已經(jīng)開始的權(quán)力，并增加了對上市后研究狀態(tài)報(bào)告的頻率，要求FDA每半年發(fā)布一次狀態(tài)更新。

FDA召開了一次腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）會議，討論延遲確證性試驗(yàn)的原因，并強(qiáng)調(diào)克服這些試驗(yàn)的潛在措施。FDA 將這一討論與2種加速批準(zhǔn)藥物的審查相結(jié)合：Pralatrexate和Belinostat。

Pralatrexate和Belinostat案例分析

Pralatrexate和Belinostat是兩種治療T細(xì)胞淋巴瘤的藥物，分別在09年和14年獲得加速審批。盡管這兩種藥物在批準(zhǔn)后被廣泛使用，但它們的臨床效益仍然存在疑問。T細(xì)胞淋巴瘤是一種難以治療的癌癥，具有高度的生物異質(zhì)性，且治療進(jìn)展緩慢。與其他淋巴瘤相比，外周 T 細(xì)胞淋巴瘤 （PTCL） 的預(yù)后特別差，中位生存期為 <2 年，治療方法嚴(yán)重依賴回顧性數(shù)據(jù)集和單臂試驗(yàn)。

Pralatrexate和Belinostat的批準(zhǔn)背景

Pralatrexate是一種二氫葉酸還原酶抑制劑，基于單臂PROPEL試驗(yàn)的27%的總反應(yīng)率（ORR）和9.4個(gè)月的中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）在2009年獲得加速審批。Belinostat是一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACi），基于單臂BELIEF試驗(yàn)的26%的ORR和8.4個(gè)月的DOR在2014年獲得加速審批。

盡管療效有限，這兩種藥物在PTCL中被廣泛使用，這是一種治療選擇有限的疾病。這兩個(gè)藥物在國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南中獲得了優(yōu)先地位，支持廣泛的支付者覆蓋。Pralatrexate每月成本約為70,000美元，Belinostat約為60,000美元，遠(yuǎn)高于腫瘤學(xué)藥物的中位上市價(jià)格（每月 13,000美元）。

確證性試驗(yàn)的挑戰(zhàn)

由于各種原因，加速批準(zhǔn)確證性試驗(yàn)可能會延遲：例如，如果護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)在試驗(yàn)中期發(fā)生變化，對照組可能變得不足， 或者如果患者的結(jié)局好于預(yù)期，則事件發(fā)生率可能不足以顯示研究方法的益處。對于Belinostat和Pralatrexate，由于最佳和安全劑量的重大不確定性，包括它們在聯(lián)合療法中的使用，使后批準(zhǔn)試驗(yàn)的實(shí)施變得復(fù)雜。

Pralatrexate和Belinostat的后加速審批試驗(yàn)被推遲了5-7年。Pralatrexate的上市后需求包括3項(xiàng)小型I期劑量探索研究、1項(xiàng)針對腎功能不全患者的I期研究、5項(xiàng)體外研究和2項(xiàng)III期研究，但這些研究計(jì)劃似乎在2014年被放棄。對于Belinostat，上市后研究包括4項(xiàng)小型I期劑量探索和藥物相互作用研究，1組體外研究，以及1項(xiàng)針對腎和肝功能損害的研究。另外，2021年 Romidepsin（另一種 HDACi）的PTCL適應(yīng)癥撤銷后，如果再撤銷Pralatrexate和Belinostat，將使大多數(shù)復(fù)發(fā)/難治性 PTCL 患者沒有 FDA 批準(zhǔn)的治療選擇。

Pralatrexate和Belinostat這2個(gè)產(chǎn)品目前都屬于Acrotech公司。Acrotech向ODAC提交了一項(xiàng)計(jì)劃，以啟動另外2項(xiàng)研究作為2種藥物的驗(yàn)證性試驗(yàn)（針對未經(jīng)治療患者），但是根據(jù)該計(jì)劃，中期PFS結(jié)果最早將于2028年公布，最終PFS結(jié)果將于2030年公布，距離Pralatrexate最初加速批準(zhǔn)已有21年，而這一時(shí)間表還是樂觀估計(jì)。此外，該計(jì)劃還無法評估末線患者能否獲益，以及無法確定不同亞型T患者在治療中是否獲益。

針對Pralatrexate和Belinostat的確證性研究，Edward R 等人在文中提出以下建議：

在復(fù)發(fā)/難治性的患者中進(jìn)行研究

對照組不設(shè)限（此種情況下，多為醫(yī)生選擇的治療）

進(jìn)行全球多中心臨床研究（加快入組）

總結(jié)

為了確保及時(shí)完成確證性試驗(yàn)，除了要求在授予加速審批時(shí)已經(jīng)開始確證性試驗(yàn)外，F(xiàn)DA和CMS還應(yīng)考慮實(shí)施額外的激勵和懲罰措施，以防止和控制延遲的確證性試驗(yàn)。此外，當(dāng)藥物的所有權(quán)發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)自動觸發(fā)新贊助商與FDA之間的會議，以重新確認(rèn)確證性試驗(yàn)的時(shí)間表。

Pralatrexate和Belinostat案例強(qiáng)調(diào)了加速審批計(jì)劃和罕見、異質(zhì)性癌癥藥物開發(fā)中的問題，并為政策改革提供了基礎(chǔ)，這些改革建立在FDA已經(jīng)發(fā)出的信號之上。通過優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、利用全球臨床試驗(yàn)站點(diǎn)、實(shí)施激勵和懲罰措施，可以提高藥物開發(fā)的效率和效益，確?；颊吣軌蚣皶r(shí)獲得有效和安全的治療。

[1] Edward R. Scheffer Cliff et al., US Food and Drug Administration's Directive to Deal With Delayed Confirmatory Trials: Lessons From Pralatrexate and Belinostat for T-Cell Lymphoma. JCO 0, JCO.24.00100