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小分子藥物的標(biāo)準(zhǔn)給藥途徑是口服給藥，而生物制劑，如單克隆抗體通常以靜脈輸注或皮下（SC）注射的液體制劑形式提供，其中有效皮下遞送對(duì)患者來(lái)說(shuō)通常是最方便且更經(jīng)濟(jì)的。

目前FDA批準(zhǔn)上市抗體給藥途徑中，SC是除靜脈輸注后第二大主流給藥方式。

圖1：上市抗體給藥途徑

與靜脈給藥相比，SC治療的準(zhǔn)備和給藥中節(jié)省了大量時(shí)間，并節(jié)省了與SC給藥的醫(yī)療保健專業(yè)人員時(shí)間和資源使用的成本。

圖2：腫瘤生物制劑皮下與靜脈給藥人員的時(shí)間成本

SC注射后藥物的兩種吸收途徑，其中大于16 kDa的藥物，如單克隆抗體(~ 150 kDa)，主要被淋巴管吸

 

圖3：SC注射后藥物的兩種吸收途徑（血液吸收和淋巴吸收）

SC給藥后影響藥物吸收取決于內(nèi)部和外部因素：內(nèi)部因素取決于受試者的特征，特別是SC組織本身的特性，如注射部位和淋巴管的分解代謝能力、SC的物理化學(xué)性質(zhì)以及SC的血液和淋巴流動(dòng)。在外部因素中，注射部位、注射量和深度等是需要考慮的；從藥物和配方性質(zhì)上看，分子量和大小、電荷、劑量也都是影響因素。

圖4：SC給藥后影響藥物吸收的內(nèi)部和外部因素

在皮下組織中細(xì)胞外基質(zhì)以纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)的形式存在于粘彈性凝膠中，它是許多藥物有效皮下遞送的重要屏障，限制了藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和注射量。

細(xì)胞外基質(zhì)主要由膠原蛋白和糖胺聚糖組成。細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原纖維，決定了SC組織的力學(xué)性能。糖胺聚糖（主要是透明質(zhì)酸）負(fù)責(zé)細(xì)胞外基質(zhì)的凝膠狀階段并控制其水力傳導(dǎo)。細(xì)胞外基質(zhì)為皮下組織提供機(jī)械性能，構(gòu)成SC注射時(shí)傳遞生物藥物的第一道生理屏障

注射部位藥物濃度高可能導(dǎo)致注射部位不良反應(yīng)，降低生物利用度或增加免疫原性，因此，皮下注射通常限制在2毫升以下。傳統(tǒng)SC裝置的使用要求制劑高度濃縮或多次注射或以較短的給藥間隔給藥。注射量大于2.5毫升被認(rèn)為與注射疼痛、滲漏和組織變形有關(guān)。

SC的生物利用度小于靜脈（IV）給藥，生物利用度在70%左右。假設(shè)將5mg/kg單克隆抗體靜脈給藥方案轉(zhuǎn)化為皮下注射，65公斤病人的325毫克劑量將變?yōu)?65毫克劑量。單克隆抗體可溶在1-2ml的體積中，230 - 465  mg/ml 的抗體濃縮將是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)，SC制劑必須以更高的體積/濃度或多次注射才能夠達(dá)到IV給藥的效果。

抗體濃度大于100 mg/mL通常會(huì)導(dǎo)致溶液高粘度，這會(huì)影響制劑配方的穩(wěn)定性、可制造性和通過(guò)窄規(guī)格針給藥。

Entyvio 將108mgVedolizumab抗體裝載于0.68mL溶液，抗體濃度遠(yuǎn)大于100 mg/mL。精氨酸通常用于降低粘度，抑制聚集，并在產(chǎn)品儲(chǔ)存和運(yùn)輸期間用作Bufer穩(wěn)定劑。

 

圖5：Entyvio（Vedolizumab）說(shuō)明書

 

圖6：Entyvio（Vedolizumab）預(yù)填充筆(ENTYVIO PEN)

一般采用極細(xì)的皮下給藥針以滿足患者的SC給藥方便，假設(shè)通過(guò)30 G的針頭注射黏度為20 - 30  mPa·s的高濃度蛋白質(zhì)溶液，此時(shí)，已經(jīng)需要80 N以上的注射力。

表1：部分上市抗體產(chǎn)品

透明質(zhì)酸酶降解透明質(zhì)酸，消除其抵抗SC空間中的大量流體流動(dòng)中，增加了大體積SC藥物遞送、分散和吸收。與透明質(zhì)酸酶共同給藥可以克服與SC制劑相關(guān)的給藥時(shí)間和體積障礙，特別是對(duì)于高劑量、高體積治療的情況。

圖7：透明質(zhì)酸酶（rHuPH20，人源透明質(zhì)酸酶）作用機(jī)制

透明質(zhì)酸酶是一種糖基化的單鏈蛋白，由含有編碼人透明質(zhì)酸酶(PH20)可溶性片段的DNA質(zhì)粒的CHO細(xì)胞產(chǎn)生。

圖8：PHESGO (pertuzumab / trastuzumab）說(shuō)明書

透明質(zhì)酸酶可以通過(guò)重組DNA技術(shù)生產(chǎn)，許多以透明質(zhì)酸酶為功能輔料的產(chǎn)品已被開(kāi)發(fā)并商業(yè)化。

表2：SC遞送的高容量mAb制劑

實(shí)際上，制劑（如包含透明質(zhì)酸酶）由于粘度較大，可能需要更大的針頭直徑，但這無(wú)疑會(huì)增加了患者疼痛。實(shí)際給藥中發(fā)現(xiàn)，更薄、更鋒利的針頭與更少的疼痛以及減少注射部位燒灼感和刺痛有關(guān)，即增加了患者依從性。

圖9：29-gauge (29G)/5-bevel 型號(hào)針較27G/3-bevel受試者感受比例

盡管透明質(zhì)酸酶增加了粘度制劑，但是提高了給藥量。一項(xiàng)在大鼠中評(píng)價(jià)SC聯(lián)合給予透明質(zhì)酸酶的效果的研究發(fā)現(xiàn)，它將西妥昔單抗的絕對(duì)生物利用度從67%增加到80%。

圖10：透明質(zhì)酸酶清除大鼠間質(zhì)透明質(zhì)酸可改善單抗的全身和淋巴吸收

盡管不少研究顯示透明質(zhì)酸酶提高了單抗的給藥劑量，但是它不一定明顯提高了藥物制劑生物利用度，當(dāng)然也可能是藥物的絕對(duì)生物利用度已經(jīng)達(dá)到了較高水平（如曲妥珠單抗在透明質(zhì)酸酶的作用下淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)增加了，但總體生物利用度沒(méi)有變化）。

目前有許多技術(shù)可以促進(jìn)高劑量或更大體積生物制劑的SC遞送。在沒(méi)有滲透增強(qiáng)劑（透明質(zhì)酸酶）的情況下，也可實(shí)現(xiàn)高體積藥物的SC遞送。

表3：SC遞送的高容量mAb制劑

On-body delivery systems (OBDS) 是體上輸送系統(tǒng)，OBDS器械粘附在皮膚上（腹部、大腿上部、上臂等），激活機(jī)械（基于彈簧/張力）或機(jī)電的輸送機(jī)構(gòu)以預(yù)定/可變的輸送速率緩慢在皮下進(jìn)行輸注較大體積藥品（如EMPAVEL & ULTOMIRIS）。OBDS給予較高劑量制劑的可行選擇，避免了高濃度制劑的配方挑戰(zhàn)或由于體積限制而縮短的給藥間隔的問(wèn)題。

圖11：REPATHA (evolocumab) 說(shuō)明書

EMPAVELI說(shuō)明書顯示它可通過(guò)市售輸液泵（儲(chǔ)液器至少為20 mL）或EMPAVELI注射器給藥。

圖12：EMPAVEL 說(shuō)明書器材

OBDS的Hands-free給藥使醫(yī)護(hù)能夠進(jìn)行其他臨床活動(dòng)，盡管注射時(shí)間較長(zhǎng)，但這可能提供更大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

圖13：不同裝置通過(guò)SC給藥體積

可以通過(guò)減少注射時(shí)間、所需步驟數(shù)量和每個(gè)步驟的復(fù)雜性來(lái)改善SC輸送。

目前的研究主要集中在大體積/低速率和小體積/高速率范圍裝置，大容量/高速率范圍給藥設(shè)備仍在研究中以實(shí)現(xiàn)設(shè)備高達(dá)0.5 - 1.0 mL/s的注射速率，達(dá)到小于15 s的注射時(shí)間。

圖14：不同藥物輸送裝置

生物治療劑的SC遞送已經(jīng)證明具有良好耐受性和有效性的能力，并且可以為患者和醫(yī)療保健系統(tǒng)提供顯著優(yōu)點(diǎn)。

盡管目前有許多可用新興的方法，但是就節(jié)省醫(yī)療保健專業(yè)人員時(shí)間和增加患者依從性而言，制劑技術(shù)（如透明質(zhì)酸酶粘度較大造成的給藥痛苦）和給藥設(shè)備（操作復(fù)雜且給藥時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)）仍有待提高。

 

 

參考材料：

Bittner B. Advancing Subcutaneous Dosing Regimens for Biotherapeutics: Clinical Strategies for Expedited Market Access. BioDrugs. 2024

 

Viola M. Subcutaneous delivery of monoclonal antibodies: How do we get there? J Control Release. 2018

 

Styles IK. Removal of interstitial hyaluronan with recombinant human hyaluronidase improves the systemic and lymphatic uptake of cetuximab in rats. J Control Release. 2019