您當(dāng)前的位置：檢測資訊 > 法規(guī)標準
嘉峪檢測網(wǎng) 2024-08-01 09:01
摘要
目的：探析國內(nèi)外各主流藥典中可見異物檢查的分析方法，為《中國藥典》中可見異物檢查法的升版提出一些思路和建議。方法：通過查閱國內(nèi)外各主流藥典，分別從可見異物的定義、人工燈檢法、可見異物的判定標準等方面進行分析比對，總結(jié)國內(nèi)外各主流藥典的異同點。結(jié)果：各主流藥典對可見異物的定義、判定標準等方面均存在差異，對于人工燈檢法的檢驗人員、光源、光照強度、檢查數(shù)量的要求以及具體的操作方法等均有不同，各主流藥典均有所長及所短，檢驗參數(shù)相輔相成，并相互制約。結(jié)論：建議《中國藥典》結(jié)合各主流藥典的優(yōu)缺點和中國企業(yè)的現(xiàn)狀，對可見異物檢查法的內(nèi)容進行完善，從而更好地保證藥品的質(zhì)量以及人民的用藥安全。
關(guān)鍵詞：可見異物；人工燈檢法；檢查人員；檢驗操作方法；判定標準
注射劑、滴眼劑中可見異物的存在會影響藥品的質(zhì)量，會影響臨床使用的有效性和安全性。尤其是注射劑，當(dāng)可見異物進入血管，會造成微循環(huán)障礙，可能引起靜脈血管炎[1-2]、血栓[3]、變態(tài)反應(yīng)等；也可能會間接帶來細菌微生物，從而導(dǎo)致熱原現(xiàn)象[4]；亦或是血液中的纖維蛋白附著在可見異物上形成血栓，流經(jīng)心腦血管時，對人體健康造成更嚴重的危害[5-7]。
可見異物的存在是注射產(chǎn)品召回的十大原因之一[8]，美國食品藥品管理局（U.S. Food and DrugAdministration，F(xiàn)DA）官網(wǎng)每年都會公布因可見異物產(chǎn)生的藥品召回事件，我國注射劑的上市質(zhì)量抽檢發(fā)現(xiàn)可見異物問題也不鮮見，因此可見異物的檢查與控制對保證注射劑、滴眼劑的質(zhì)量有著重要意義。
《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）對于可見異物的檢查收載在“通則0904可見異物檢查法”中，其他各主流藥典均收錄了可見異物檢查的相關(guān)內(nèi)容，為了更好地研究可見異物檢查法，本文通過對《中國藥典》2020年版（ChP 2020）、《美國藥典》2024年版（USP-NF2024）、《歐洲藥典》第11.0版（EP 11.0）、《英國藥典》2023年版（BP 2023）、《日本藥局方》第18版（JP 18）和《國際藥典》第11版（IP 11）中的可見異物檢查相關(guān)規(guī)定進行分析比對，從科學(xué)性、合理性、可行性、必要性及對檢驗結(jié)果和藥品質(zhì)量影響的重要性等角度對各藥典之間的異同點進行綜合分析和評價，同時結(jié)合實際生產(chǎn)與質(zhì)量控制中的經(jīng)驗，對ChP 2020中通則0904可見異物檢查法的完善提出一些建議。
一、國內(nèi)外各主流藥典涉及可見異物的章節(jié)
ChP 2020中通則0904收載了可見異物檢查法[9]，USP-NF 2024中為<790>Visible Particulates inInjections（注射劑中的可見顆粒物）[10]和<1790>Visual Inspection of Injections（注射劑的目視檢查）[11]，EP11.0在通則2.9.20 中收載了ParticulateContamination：Visible Particles（微粒污染物：可見顆粒物）[12]，BP 2023中為 Appendix XIII B.Particulate Contamination：Visible Particles（附錄XIII B.微粒污染物：可見顆粒物）[13]，IP 11中為5.7.2 Visible Particles（可見微粒物）[14]，JP 18中為6.06 Foreign Insoluble Matter Test for Injections（注射劑中的外來不溶物檢查）[15]和6.11 ForeignInsoluble Matter Test for Ophthalmic Liquids andSolutions（眼科制劑中的外來不溶物檢查）[16]。上述各藥典涉及可見異物的章節(jié)詳見表1，后續(xù)文章中在描述各國藥典時均指表1中提到的版本，不再贅述版本號。
二、可見異物的定義
ChP 2020中將可見異物描述為“是指存在于注射劑、眼用液體制劑和無菌原料藥中的目視可以觀測到的不溶性物質(zhì)。其粒徑或長度通常大于50 μm”；EP、BP、IP對于可見異物的定義相似，指出了可見異物“是不希望存在于溶液中的、移動的、不溶解的微粒”；JP除此之外還指出可見異物具有外來的屬性。USP也指出了可見異物是不希望存在的、移動的、不溶解的，并根據(jù)來源將可見異物詳細分為三類：固有異物（產(chǎn)品性所固有的顆粒）、內(nèi)源性異物（來自生產(chǎn)設(shè)備、產(chǎn)品配方或容器系統(tǒng)的顆粒）和外源性異物（源自生產(chǎn)環(huán)境的顆粒，是生產(chǎn)工藝外的異物）。具體詳見表2。
歸納起來，上述藥典指出了可見異物具有以下特點：1）是不溶解于藥液中的；2）在一定條件下目視可以觀測到；3）是藥品研發(fā)者或生產(chǎn)者不希望在藥品溶液中出現(xiàn)的；4）可移動的；5）外來的。第一點所有藥典均提到了。第二點只有ChP明確在定義中提到了。“3）和4）”只有ChP沒有提到。“5）”只有JP和IP提到了。從科學(xué)性分析，可見異物用前3個特點來定義較為適宜，“4）和5）”則不是必須的，因為可見異物有時是從外界引入的，在一定條件下確實也可以移動，但如果說必須是外來引入的且具有移動性才是可見異物則是不夠準確和全面的。
關(guān)于可見異物來源的詳細分類，國內(nèi)起草單位在歷次藥典宣貫中也有提及，甚至早于USP，只是分類方法有所不同。國內(nèi)將注射液和滴眼液在貨架貯存期間逐漸產(chǎn)生出的可見不溶性物質(zhì)叫做內(nèi)源性可見異物，是由于藥品穩(wěn)定性差導(dǎo)致發(fā)生成分降解、水解、蛋白變性，或處方組成存在問題，各成分間相互作用發(fā)生聚合、絡(luò)合等，或由于藥物與容器兼容性不好逐漸產(chǎn)生玻璃屑或不溶性物質(zhì)。而凡是來源于外界帶入，比如容器清潔度不夠、濾膜纖維脫落、環(huán)境、人員和設(shè)備管道引入的不溶物，均視為外源性可見異物。因制劑學(xué)特點，藥物自身的正常固有不溶物，比如混懸注射液中的藥物粒子雖然可見，但不屬于異物。ChP中目前沒有詳分可見異物的來源，也未明確指出可見異物是具有意外存在的這一特點，雖然通則起草單位在歷次藥典宣貫中都已提到，但將來藥典通則修訂時建議考慮將此進行補充明確。
此外，ChP中說明了可見異物的粒徑或長度通常大于50 μm，USP則說明可見異物在50~250 μm區(qū)間被觀察者目視捕捉到的幾率會逐漸增大，其他藥典沒有明確可見異物的尺寸。這一點ChP比較明確，方便藥檢機構(gòu)的法定檢驗，“通常大于50 μm”的描述，即給了人工目視一個參考指導(dǎo)（鑒于目視法的特點，也僅能作為一個參考指導(dǎo)），使儀器檢測的校準有了具體可行的統(tǒng)一標尺，“通常”一詞的使用也給予了一定的靈活度。USP則更貼近客觀實際，事實上，可見異物的目視觀察受到觀察者、觀察條件、異物形態(tài)等諸多因素影響，能否被觀察到的確就是一個概率問題。
ChP還將可見異物分為明顯可見異物和微細可見異物。明顯可見異物是指金屬屑、玻璃屑、長度超過2 mm的纖維、最大粒徑超過2 mm的塊狀物以及靜置一定時間后輕輕旋轉(zhuǎn)時肉眼可見的煙霧狀微粒沉積物、無法計數(shù)的微粒群或搖不散的沉淀，以及在規(guī)定時間內(nèi)較難計數(shù)的蛋白質(zhì)絮狀物等。微細可見異物是指點狀物、2 mm以下的短纖維和塊狀物等微細可見異物。這個劃分對于實驗室檢驗結(jié)果的判定和生產(chǎn)中對產(chǎn)品污染程度的判斷，以及后續(xù)的處置措施都是有意義的。
三、可見異物的檢查方法
上述各藥典中關(guān)于可見異物的檢查方法有人工燈檢法和光散射法兩大類。人工燈檢法是上述各藥典均采用的檢查方法。光散射法是ChP通則可見異物檢查法中的第二法。USP <1790>VisualInspection of Injections（注射劑的目視檢查）中還介紹了半自動燈檢法和全自動燈檢機法。
3.1 人工燈檢法
上述各藥典對于人工燈檢法的描述是基本一致的，即在合適的光源照度下，將待查物置于遮光板邊緣處，在明視距離，手持容器頸部，輕輕旋轉(zhuǎn)和翻轉(zhuǎn)容器，使藥液中可能存在的可見異物懸浮，分別在黑色和白色背景下目視觀察。不反光的黑色背景用于檢查無色和白色異物，不反光的白色背景用于檢查有色異物。
人工燈檢法由檢驗者目視觀測，其結(jié)果受外界干擾的因素很多，例如檢驗者的視力條件、光源及其照度、檢品放置的位置、環(huán)境、目視時間，以及檢驗者的經(jīng)驗水平，甚至情緒等均會影響檢測結(jié)果，尤其對微細可見異物的判定影響更大。上述各藥典對這些因素要求不同，這些不同也將導(dǎo)致檢驗結(jié)果的不同。
3.2 檢查人員條件
ChP中規(guī)定了檢查人員應(yīng)符合的視力條件：遠距離和近距離視力測驗，均應(yīng)為4.9及以上（矯正后視力應(yīng)為5.0及以上）；無色盲癥。USP<790>、BP、EP、IP及JP中均沒有明確檢驗人員的視力要求。USP<1790>中建議檢查人員每小時休息一次；檢驗人員在培訓(xùn)前需要進行視力和顏色感知測試，允許使用矯正鏡片來達到所需視力，檢驗人員應(yīng)至少每年重新獲得一次資質(zhì)。各國藥典對可見異物檢驗人員的要求詳見表3。
鑒于可見異物檢查目視法對于檢查人員經(jīng)驗的要求比較高，培訓(xùn)后再上崗就顯得非常必要。國內(nèi)各實驗室實際上也都會對可見異物檢查員進行崗前培訓(xùn)，但培訓(xùn)方法和要求不盡相同，這將導(dǎo)致每位檢驗者對異物檢出掌握尺度的不同，直接造成檢驗結(jié)果的差異。建議藥典通則也將這部分內(nèi)容進行補充，以盡量減少由于人員因素造成的影響。
3.3 檢查用裝置的光源和光照強度
目視檢查的結(jié)果很大程度上會受到檢查區(qū)域光源和光強的影響。
3.3.1 檢查用裝置的光源
ChP中明確規(guī)定為帶有遮光板的日光燈光源；EP、BP、IP對于光源的要求一致，使用配有適宜的遮光白光源和燈光擴散器[例如包含2個13 W熒光燈管的觀察照明器，每個波長525 mm，或一個適宜的發(fā)光二極管（LED）光源）]；USP<1790>建議使用的光源是熒光燈（最好配備高頻鎮(zhèn)流器以減少可見閃爍）、白熾燈（會伴隨有熱量釋放）或LED燈（節(jié)能、穩(wěn)定且不放熱），并同時指出這些光源均屬于漫反射光源，能避免出現(xiàn)眩光，有利于直接觀察。
3.3.2 光照強度
USP、EP、BP、IP對光源照度的規(guī)定基本一致，均要求光照范圍應(yīng)在2000~3750 lx之間，對于有色玻璃和塑料容器而言，需要更高的照度，但并未給出對這類樣品建議的照明強度。JP規(guī)定對一般注射劑的照明強度同樣在2000~3750 lx；對于塑料容器包裝的含水注射劑，照明強度應(yīng)在8000~10000 lx之間；對于眼用制劑，光照強度應(yīng)在3000~5000 lx之間。USP寫明對于半透明塑料容器或琥珀色容器，需要增加光照強度，比如8000~10000 lx，或從容器后定向照明，或轉(zhuǎn)移到干凈透明的容器中觀察。ChP對不同檢品也有不同的照度規(guī)定，1000~1500 lx適用于無色注射液和滴眼液；2000~3000 lx適用于透明塑料容器或有色注射液或滴眼液；4000 lx適用于混懸注射液和滴眼液中色塊、纖維毛等外來污染物的檢查。根據(jù)實踐經(jīng)驗，ChP規(guī)定的1000~1500 lx光照度有些偏低，容易使檢出率偏低。但其他藥典規(guī)定的8000~10000 lx極易使人眼疲勞，檢驗人員連續(xù)工作時間比在2000~3750 lx光照條件下觀察持續(xù)時間大幅縮短。各主流藥典關(guān)于可見異物檢查用裝置的光源與光源強度的詳細內(nèi)容見表4。
3.4 取樣原則或要求
檢驗用藥品的取樣要保證檢驗結(jié)果盡可能反映總體的情況[17]。所抽取的樣品對全部樣品要具有充分的代表性。BP、EP和JP均沒有規(guī)定可見異物檢測的取樣支數(shù)；IP僅指出了需檢測20支樣品；ChP對實驗室檢驗規(guī)定的比較詳細，按照GMP附錄的取樣原則進行隨機取樣，并根據(jù)制劑的類型分別給出了取樣支數(shù)：注射液取20支（瓶），注射用無菌制劑取5支（瓶），無菌原料藥按各品種制劑項下的最大規(guī)格量取5份，眼用液體制劑取20支（瓶）；USP的取樣原則針對企業(yè)放行檢驗，取樣量需根據(jù)產(chǎn)量的不同計算出不同的取樣量，采用ANSI/ASQZ1.4（或 ISO 2859-1）標準進行抽樣和檢查。通常檢查水平II，正常檢查的單次抽樣計劃的接收質(zhì)量限（Acceptable Quality Limit，AQL）為0.65%。另外，USP對于已售出的產(chǎn)品，取樣數(shù)量為20支。具體詳見表5。
3.5 檢驗操作方法
3.5.1 檢驗環(huán)境
EP、BP、IP、JP均沒有明確可見異物檢查的環(huán)境，ChP指出應(yīng)在暗室中進行，并避免引入可見異物。USP<1790>指出檢查點的設(shè)計和操作方式盡可能減少操作人員重復(fù)活動造成傷害的風(fēng)險。
3.5.2 檢驗前準備
各藥典對于檢查前的處理基本一致：清潔外部標簽以便于進行觀察。同時EP、BP規(guī)定：如果無法在原容器中進行檢查，則可以將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到?jīng)]有可見顆粒的樣品容器中進行檢查，并采取預(yù)防措施防止在轉(zhuǎn)移過程中被污染。ChP對于此方面的描述更加詳細，要求在制備注射用無菌粉末和無菌原料藥供試品溶液或供試品的容器不適于檢查（例如透明度不夠、不規(guī)則形狀容器等）時，需轉(zhuǎn)移至適宜容器中，該過程均應(yīng)在B級的潔凈環(huán)境（例如層流凈化臺）中進行。
3.5.3 檢驗時長
檢查時長對于可見異物的檢出率具有直接的影響。EP、BP、IP、USP對于檢查時長具有統(tǒng)一的規(guī)定：均要求在黑白背景下各檢查5秒，總檢查時限為10秒；對于不易觀測的樣品，如有色玻璃或塑料容器及有色或混濁制劑，應(yīng)適當(dāng)延長檢驗時間。ChP相對于其他藥典，要求的檢測時限更長，總檢查時間為20秒，這對檢驗光強度低有一定的彌補作用。根據(jù)長期實踐的經(jīng)驗，檢查時間的延長在一定范圍內(nèi)有助于提高檢出概率，使檢查結(jié)果更接近真實情況，但隨著時間的增加，效果會逐步遞減，從付出與收益比的角度考慮，并不是檢測時間越長越好，特別是對于企業(yè)生產(chǎn)在線檢驗而言，過長的檢測時長不具有可操作性。
3.5.4 操作方法
EP、BP、IP、JP、USP對于具體的操作方法基本一致，規(guī)定在黑色背景和白色背景下分別檢查，每個背景檢查約5秒，檢查時應(yīng)當(dāng)輕輕地旋轉(zhuǎn)或倒置，確保無氣泡產(chǎn)生。ChP規(guī)定的較為詳細：將供試品置遮光板邊緣處，在明視距離（指供試品至人眼的清晰觀測距離，通常為25 cm）下，手持容器頸部，輕輕旋轉(zhuǎn)和翻轉(zhuǎn)容器（但應(yīng)避免產(chǎn)生氣泡），使藥液中可能存在的可見異物懸浮，分別在黑色和白色背景下目視檢查，重復(fù)觀察，總檢查時限為20秒。ChP還規(guī)定了不同規(guī)格的供試品檢查的具體細節(jié)：裝量每支（瓶）在10 mL及10 mL以下的，每次檢查可手持2支（瓶）；50 mL或50 mL以上的大容量注射液按直、橫、倒三步旋轉(zhuǎn)檢視。需要注意的是，如果用手同時握住較多容器，可能會影響可見異物的檢出與判斷，因為會影響容器表面和內(nèi)容物的完整視野，同時檢測1支以上對檢驗技術(shù)和經(jīng)驗的要求也更高。但由于生產(chǎn)在線檢驗的產(chǎn)品數(shù)量很大，對人工燈檢檢測速度的要求比較高，所以允許手持多支同時觀察。為保證檢測結(jié)果的準確性，ChP明確了實驗室檢測時小容量的才允許每次檢查最多可手持2支（瓶）樣品。
四、判定標準
EP、BP只寫明“記錄存在的任何可見微粒”，未明確如何判定。JP中強調(diào)“不能檢測到外來不溶物”，但未明確如果有內(nèi)源性不溶物如何判定。IP的判定標準相對較為明確，即“如果在多于1個容器中發(fā)現(xiàn)1個或多個顆粒，則該制劑不符合規(guī)定。當(dāng)該檢驗應(yīng)用于需要用溶劑溶解的注射用粉末時，如果在2個以上的容器中發(fā)現(xiàn)顆粒，則該檢驗不通過。”USP要求檢出可見異物的支數(shù)（按照取樣原則）不超標準規(guī)定。ChP將可見異物分為明顯可見異物和微細可見異物，不允許有明顯的可見異物檢出，允許每支產(chǎn)品檢出的微細可見異物的數(shù)量不超標準規(guī)定。
USP中給出了生產(chǎn)后出廠放行與貨架期產(chǎn)品的不同判定標準。放行標準是按照統(tǒng)計學(xué)的方式計算出不可以出現(xiàn)微細可見異物的數(shù)量，對貨架期產(chǎn)品的要求是抽樣檢查20支，如果樣品中沒有檢出可見異物，該批次則可視為基本上不含可見異物。
ChP中目前生物制品和非生物制品對于微細可見異物的復(fù)檢要求有所不同，隨機再抽取20支，根據(jù)制劑類型不同（注射液、注射用無菌制劑及無菌原料藥）、給藥方式的不同制定了不同的判定標準，詳見表6。ChP 2020對生物制品和非生物制品進行分別規(guī)定是在沒有進行充分評估調(diào)研和協(xié)調(diào)討論之前的一種過渡處理，目前生物制品的標準規(guī)定相比于非生物制品稍寬松一些，但既然以同種劑型同途徑給藥，可見異物就應(yīng)該制訂相同標準。最終藥典標準只應(yīng)是根據(jù)給藥途徑的安全性風(fēng)險不同，比如肌肉注射與靜脈注射，才能適當(dāng)制訂不同的標準。
五、結(jié)果
通過上述比較發(fā)現(xiàn)，各藥典對可見異物人工燈檢法的規(guī)定存在不少差異，這些差異中不少會直接影響到檢測結(jié)果。因此，對其進行深入分析及科學(xué)研判是非常必要的。
不同藥典各有所長及所短，針對的檢測對象也有不同，有些重點針對貨架期產(chǎn)品的實驗室檢測，比如ChP；有些對出廠放行和貨架期產(chǎn)品均有涉及，比如USP。相對來說，ChP因為需適用于監(jiān)管部門的法定實驗室檢驗，因此對檢驗方法和判定標準的規(guī)定更加細致明確，以獲得各實驗室檢測方法盡可能的統(tǒng)一與檢測結(jié)果的盡可能重現(xiàn)。USP則較為整體全面地從可見異物的分類、控制等角度指導(dǎo)實際生產(chǎn)與檢驗，其他藥典相對較為簡單。
關(guān)于ChP通則0904中有提及的一些長度單位，比如明顯可見異物提到了2 mm的長度單位，在可見異物定義中也提到了可見異物通常大于50 μm的長度單位，在實際檢驗中不少檢驗人員糾結(jié)于這些長度的準確認定，其實對于人工目視法而言，這些長度單位都只能是大約的數(shù)字概念，不可能依靠人眼精密認定，若想精密認定異物的大小，只能是依靠正在迅速發(fā)展起來的全自動儀器檢測方法。另外，從某種角度而言，可見異物檢查的意義以及可見異物的風(fēng)險也不僅僅由具體長度有所區(qū)分，所以應(yīng)從可見異物檢查與控制的實質(zhì)去考慮問題，不必糾結(jié)于某個具體長度單位。
對各藥典的對比分析不能僅僅根據(jù)單一條件，需要綜合考慮各因素之間的關(guān)聯(lián)影響，比如照度相對強的同時觀察的時間又相對要求較短等對檢測結(jié)果的影響；光照度高對檢出率有利，但對檢查員檢測舒適性和持續(xù)檢測時長又不利等。1000~1500 lx光照度偏低，容易使檢出率偏低，8000~10000 lx光照度偏高，易使人眼疲勞，同時對傘棚燈提出了更高的要求，ChP是否可對光照強度進行合理設(shè)置，比如設(shè)置在2000~4000 lx，在考慮光照強度的同時，也要結(jié)合檢查時長進行綜合考慮。對ChP通則0904判定標準的一些建議：ChP2020對生物制品和非生物制品予以分別規(guī)定是在沒有進行充分評估調(diào)研和協(xié)調(diào)討論之前的一種過渡處理，目前生物制品的標準規(guī)定相比于非生物制品稍寬松一些，但既然以同種劑型同途徑給藥，可見異物就應(yīng)該制訂相同標準。所以建議將來藥典通則標準只應(yīng)是根據(jù)給藥途徑的安全性風(fēng)險不同（比如肌肉注射與靜脈注射）才適當(dāng)制訂不同的標準要求，同種給藥途徑或方式只能是同一標準要求。
六、討論
通過比較分析，結(jié)合生產(chǎn)與檢驗實踐經(jīng)驗，認為以下一些國外藥典的優(yōu)點值得將來ChP通則修訂時學(xué)習(xí)借鑒：USP對于可見異物檢查人員的經(jīng)驗要求內(nèi)容；半自動燈檢法描述內(nèi)容，因為國內(nèi)生產(chǎn)中也有這種儀器在使用；光照強度范圍，以及從實驗室延伸至生產(chǎn)過程的可見異物監(jiān)控方法等。
可見異物檢查是注射劑、滴眼劑等質(zhì)量控制的重要項目，注射劑在生產(chǎn)制造、物流運輸、儲存、使用等環(huán)節(jié)均有可能引入可見異物，從另一個角度也可以反映出藥品生產(chǎn)環(huán)境是否良好，藥物穩(wěn)定性是否良好，藥品成分之間、主輔料之間、藥品與容器之間的兼容性是否良好等問題，從可見異物的種類也可以對其來源或成因進行溯源推斷。通常的解決方法是通過各種技術(shù)手段對可見異物進行定性鑒定，然后對其進行溯源研究，最后達到改善生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量的要求。
可見異物的檢出不是最終的目的，需持續(xù)加強對生產(chǎn)全過程和產(chǎn)品全生命周期的管控和監(jiān)督，對各環(huán)節(jié)要嚴格把關(guān)，加大抽查力度，對質(zhì)量進行控制，最終達到避免形成可見異物，以保證藥品的質(zhì)量和人民的用藥安全。
參考文獻
[1] Tran T，Kupies TK，Trissel LA. Quality-control Analytical Methods：Particulate Matter in Injections：What is It and What are the Concerns?[J]. International Journal of Pharmaceutical Compounding，2013，10（3）：202-204.
[2] Kirkpatrick CJ，Rangoonwala R. Originator Antibiotic or Generic in Clinical Practice[J]. Journal of Applied Therapeutic Research，2009，7（2）：52-57.
[3] Bukofzer S，Ayres J，Chavez A，et al. Industry Perspective on the Medical Risk of Visible Particles in Injectable Drug Products[J]. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology，2015，69（1）：123-139.
[4] 竇學(xué)杰，張麗寶，楊愛榮. 注射劑可見異物研究[J]. 藥學(xué)研究，2013，32（11）：673-675.
[5] Pittman JE，Zariwala M，Weck K，et al. Respiratory Failure as Cause oof Death in an Infant with Primary Ciliary Dyskinesia，American Thoracic Society International Conference[EB/OL]. [2024-01-05]. https://doi.org/10.1164/ajrccm-conference.2011.183.1_MeetingAbstracts.A1212.
[6] Bradley JS，Wassel RT，Lee L，et al. Intravenous Ceftriaxone and Calcium in the Neonate：Assessing the Risk for Cardiopulmonary Adverse Events[J]. Pediatrics，2009，123（4）：e609-e613.
[7] Cant AJ，Lenney W，Kirkham N. Plastic Material from a Syringe Causing Fatal Bowel Necrosis in a Neonate[J]. British Medical Journal，1988，296（6627）：968-969.
[8] Doessegger L，Mahler HC，Szczesny P，et al. The Potential Clinical Relevance of Visible Particles inParenteral Drugs[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences，2012，101（8）：2635-2644.
[9] 中華人民共和國藥典：三部<0904>可見異物檢查法 [S].2020：481-483.
[10] The United States Pharmacopeial Convention. The United States Pharmacopeia：General Chapters <790> Visible Particulates in Injections[EB/OL].（2016-05-01）[2024-01-05]. https://online.uspnf.com/uspnf/document/1_GUID-40E8EDAA-AF74-42B6-9F11-3EC14004300B_1_enUS.
[11] The United States Pharmacopeial Convention. The United States Pharmacopeia：General Chapters <1790> Visual Inspection of Injections[EB/OL].（2022-05-01）[2024-01-05]. https://online.uspnf.com/uspnf/document/1_GUID--C4739029-5BE7-4717-A2DD-E872411AF89F_6_enUS.
[12] The European Pharmacopoeia Commission. European Pharmacopoeia：General Notices <2.9.20> Particulate Contamination：Visible Particles[S]. 2024：385.
[ 1 3 ] B r i t i s h P h a r m a c o p o e i a C o m m i s s i o n . B r i t i s h Pharmacopoeia：Appendix XIII B. Particulate Contamination：Visible Particles[EB/OL]. [2024-01-05]. https://www.pharmacopoeia.com/appendices/appendix-13/ appendix-xiii-b--particulate-contamination--visible particles.html.
[14] World Health Organization. The International Pharmacopoeia：<5.7.2> Visible Particles[EB/OL]. [2024-01-05]. https://digicollections.net/phint/2022/index. html#d/b.7.5.8.
[15] The Pharmaceuticals and Medical Devices Agency. Japanese Pharmacopoeia：General Notices <6.06> Foreign Insoluble Matter Test for Injections[S]. 2021：165.
[16] The Pharmaceuticals and Medical Devices Agency. Japanese Pharmacopoeia：General Notices <6.11>Foreign Insoluble
Matter Test for Injections[S]. 2021：174-175.
[17] 孫煌，付璀瑩，白政忠，等. 關(guān)于藥品可見異物檢查法抽樣方案的探討[J]. 中國藥品標準，2012，13（2）：88-90.
來源：中國藥事
關(guān)于我們 聯(lián)系我們 營業(yè)執(zhí)照 全國服務(wù)電話：400-818-0021 嘉峪檢測版權(quán)所有 備案號：京ICP備14047019號-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號
