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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-08-01 20:26
糖尿病患者群體迫切追求能夠精準(zhǔn)控糖的高質(zhì)量生活，迫切需要精準(zhǔn)、舒適的血糖監(jiān)測技術(shù)。然而傳統(tǒng)指血法只能實(shí)現(xiàn)單次有創(chuàng)采血監(jiān)測，無法滿足需求。可穿戴柔性動(dòng)態(tài)連續(xù)血糖監(jiān)測（CGM）傳感器作為下一代血糖監(jiān)測技術(shù)的重要發(fā)展方向，在糖尿病管理方面擁有巨大的應(yīng)用前景，是目前研究的熱點(diǎn)。
據(jù)麥姆斯咨詢報(bào)道，來自山東大學(xué)的研究人員在《電子技術(shù)應(yīng)用》期刊上發(fā)表了題為“可穿戴柔性連續(xù)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測技術(shù)發(fā)展與挑戰(zhàn)”的論文，綜述了近年來可穿戴柔性動(dòng)態(tài)CGM技術(shù)的研究現(xiàn)狀，探討了該技術(shù)仍然面臨的挑戰(zhàn)與可能的突破方向，并展望了基于該技術(shù)的血糖監(jiān)測傳感器商業(yè)化的趨勢和未來的發(fā)展?jié)摿Α?/span>
血糖檢測現(xiàn)狀與動(dòng)態(tài)CGM的需求
當(dāng)前，糖尿病常用的檢測手段包括空腹血糖檢測（Fasting Plasma Glucose，F(xiàn)PG）、糖化血紅蛋白檢測（He‐moglobin A1c，HbA1c）、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（Oral Glucose Tolerance Test，OGTT）等。但是上述方法均為有創(chuàng)檢測，會引起疼痛、易引發(fā)感染，且為單點(diǎn)檢測，無法實(shí)現(xiàn)血糖的連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測，不能全面、準(zhǔn)確地反映患者全天候的血糖動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，據(jù)此用藥治療具有較高的片面性。圖1形象地展示了一天內(nèi)人體血糖濃度隨時(shí)間的變化情況，單點(diǎn)采樣檢測的時(shí)機(jī)非常難以把握。要在日常生活中的血糖波動(dòng)中把握干預(yù)的時(shí)機(jī)，就需要進(jìn)行高頻次的精準(zhǔn)血糖監(jiān)測。
圖1 典型的一日內(nèi)血糖波動(dòng)圖
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，近年來微創(chuàng)式、植入式、甚至完全無創(chuàng)式可穿戴CGM技術(shù)成為血糖檢測領(lǐng)域的研究和市場熱點(diǎn)。眾多國內(nèi)外企業(yè)及科研團(tuán)隊(duì)，開展了一系列針對CGM技術(shù)的創(chuàng)新性研究。CGM技術(shù)的不斷發(fā)展，是推進(jìn)和強(qiáng)化糖尿病等慢病的篩查與管理的重要手段。
CGM技術(shù)分類
當(dāng)前主要的CGM技術(shù)，按照是否對人體造成創(chuàng)傷，可以分為微創(chuàng)式CGM、全植入式CGM和無創(chuàng)式CGM；按照檢測原理的不同，又可以分為光譜測量法CGM、生物電阻抗法CGM、能量代謝法CGM等。這些方法，通過直接測量血液中的葡萄糖含量，或者是測量血液替代物，如組織間質(zhì)液、汗液、淚液等人體體液中的葡萄糖含量，或者是檢測相關(guān)體征信息，并通過相關(guān)算法換算成血糖的濃度。在這些方法中，可穿戴柔性血糖監(jiān)測技術(shù)由于靈敏度高、制備方法靈活、成本低、生物相容性好而受到廣泛的關(guān)注。
微創(chuàng)式可穿戴柔性CGM技術(shù)進(jìn)展
（1）硬質(zhì)微針血糖監(jiān)測技術(shù)
為了減小傳統(tǒng)指血法給患者帶來的痛苦，基于微針陣列的傳感器由于其微創(chuàng)性、較高的靈敏度和連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測的優(yōu)勢，最先實(shí)現(xiàn)了CGM的臨床應(yīng)用。該類產(chǎn)品一般由兩部分組成：插入皮下的葡萄糖傳感器微針，以及位于體外（一般是手上臂或腹部等部位）的可穿戴主機(jī)。通過葡萄糖傳感器檢測組織間質(zhì)液中的葡萄糖含量，并通過相應(yīng)算法轉(zhuǎn)換為血糖濃度，數(shù)據(jù)可通過低功耗藍(lán)牙、近場通訊等無線通信技術(shù)，上傳至手機(jī)APP及數(shù)據(jù)庫等。但是由于人體皮膚及肌肉均為柔性的特點(diǎn)，硬質(zhì)微針插入人體后，在人體活動(dòng)過程中，有可能發(fā)生葡萄糖傳感器與人體的貼合不夠緊密的問題，導(dǎo)致測量誤差增大；另一方面，由于硬質(zhì)微針與人體之間持續(xù)的相對運(yùn)動(dòng)，還有可能造成人體組織損傷、傳感器壽命降低等問題。
（2）軟質(zhì)微針血糖監(jiān)測技術(shù)
柔性材料由于具有良好延展性，能夠與人體皮膚組織完美貼合?；谌嵝圆牧涎兄频目纱┐魅嵝訡GM產(chǎn)品具有輕便、穿戴舒適、精確度高等優(yōu)點(diǎn)，在解決現(xiàn)有硬質(zhì)微針的局限性方面體現(xiàn)出較大優(yōu)勢。
CGM技術(shù)分類
微創(chuàng)式CGM技術(shù)的應(yīng)用，極大地降低了傳統(tǒng)的指尖采血或靜脈采血檢測技術(shù)給用戶造成的創(chuàng)傷，降低了生理及心理的影響，同時(shí)將“點(diǎn)檢測”升級為“連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測”。雖然是微創(chuàng)式，該類CGM技術(shù)依然需要在體內(nèi)插入微針，造成一定程度的侵害，并存在一定的感染風(fēng)險(xiǎn)。為此，研究人員正在研究無創(chuàng)式CGM技術(shù)。
無創(chuàng)式CGM技術(shù)，根據(jù)其工作原理的不同，主要包括光學(xué)無創(chuàng)式CGM技術(shù)、電化學(xué)無創(chuàng)式CGM技術(shù)和基于能量代謝守恒原理的無創(chuàng)式CGM技術(shù)。無創(chuàng)式CGM技術(shù)完全避免了對患者的創(chuàng)傷，解除了患者天然的畏懼與排斥心理，可以提升使用的長期依從性，消除了潛在的感染風(fēng)險(xiǎn)。
（1）基于光學(xué)原理的無創(chuàng)式CGM技術(shù)
基于光學(xué)原理的無創(chuàng)式CGM技術(shù)的傳感機(jī)制是通過特定波長的光源照射人體組織特定區(qū)域，并檢測照亮區(qū)域的光譜，根據(jù)光譜特征峰值的變化，計(jì)算血糖的濃度信息。由于只需要光學(xué)照明和檢測，可以做到完全無接觸的無創(chuàng)式物理檢測，不存在檢測樣本污染檢測探頭等問題，適合于較為長期的監(jiān)測，是可穿戴CGM技術(shù)的理想形式之一。目前常見的無創(chuàng)式光學(xué)CGM技術(shù)主要包括中/近紅外吸收光譜法、拉曼光譜法、光聲光譜法等。
圖2 基于拉曼光譜的經(jīng)皮血糖檢測示意圖
（2）基于電化學(xué)原理的無創(chuàng)式CGM技術(shù)
基于電化學(xué)原理的無創(chuàng)式CGM技術(shù)主要是以淚液、尿液、汗液等外排體液中葡萄糖等物質(zhì)為檢測對象，通過離子電滲驅(qū)動(dòng)主動(dòng)誘導(dǎo)或者被動(dòng)收集外排體液，檢測體液分析中葡萄糖等物質(zhì)含量，并根據(jù)與體內(nèi)血糖含量的相關(guān)性，推測血糖變化情況，其中基于汗液檢測的CGM較多。根據(jù)體液取樣方式，目前基于電化學(xué)原理的無創(chuàng)式CGM技術(shù)主要包括傳感器直接貼附皮膚的柔性電化學(xué)傳感技術(shù)和采用柔性微流控芯片進(jìn)行樣本采樣并且多標(biāo)志物分區(qū)檢測的柔性電化學(xué)傳感技術(shù)。
圖3 基于貼片的可穿戴一次性血糖監(jiān)測系統(tǒng)
圖4 基于全打印臨時(shí)紋身的無創(chuàng)式血糖監(jiān)測傳感器
（3）基于能量代謝守恒原理的無創(chuàng)式CGM技術(shù)
基于能量代謝守恒原理的血糖監(jiān)測系統(tǒng)通過計(jì)算人體熱負(fù)荷，對外界做功，與外界發(fā)生熱交換，如供給其他生化反應(yīng)的其他途徑四個(gè)部分的能量，將這些數(shù)據(jù)綜合葡萄糖代謝所產(chǎn)生的總能量和血液中氧的供給水平從而得出血糖濃度。
基于能量代謝守恒原理的血糖監(jiān)測系統(tǒng)需要建立較復(fù)雜的數(shù)學(xué)模型，這需要傳感器采集更多的人體生理數(shù)據(jù)，對傳感器提出了更高的要求。在一種數(shù)學(xué)模型中引入多種自變量無疑會導(dǎo)致更多的不確定性，產(chǎn)生更多的干擾因素。同時(shí)這種方法在使用前需要根據(jù)不同的使用者進(jìn)行校準(zhǔn)，使其難以得到廣泛的應(yīng)用。
圖5 基于能量代謝守恒的血糖濃度檢測數(shù)學(xué)模型
可穿戴柔性CGM技術(shù)面臨的挑戰(zhàn)
雖然如今可穿戴柔性CGM技術(shù)已經(jīng)取得了較大的進(jìn)展，但是當(dāng)前大部分工作仍然處在實(shí)驗(yàn)室研究階段，尚未實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用。這是由于當(dāng)前可穿戴柔性CGM技術(shù)在準(zhǔn)確性、安全可靠性、適用性等方面尚存在諸多挑戰(zhàn)，有待研究人員進(jìn)一步優(yōu)化與提高。
（1）準(zhǔn)確性
CGM技術(shù)面臨的最大挑戰(zhàn)是準(zhǔn)確性問題。當(dāng)前，除了基于微針的檢測組織間質(zhì)液的CGM技術(shù)呈現(xiàn)出較高的檢測精度外，其他微創(chuàng)式、無創(chuàng)式CGM技術(shù)普遍存在檢測精度不高的問題。一方面，通過非接觸方法直接測量血液中葡萄糖濃度，容易受到不同個(gè)體的狀態(tài)（如運(yùn)動(dòng)狀態(tài)、飲水/飲食、情緒等）的干擾，在體血糖監(jiān)測的準(zhǔn)確性不高；而采用檢測汗液、淚液、尿液等血液替代物的CGM技術(shù)中，由于所檢測體液中的葡萄糖濃度與血液中真實(shí)的葡萄糖濃度之間的依存相關(guān)性仍有待明確，且易受到檢測環(huán)境的影響，導(dǎo)致目前無創(chuàng)式CGM技術(shù)大多尚處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，尚沒有應(yīng)用于臨床的產(chǎn)品。一種可能的提升準(zhǔn)確性的方法，是在物理器件層面采用更多的傳感器，采集更多的體征參數(shù)，如心率、呼吸率、血壓等，同時(shí)構(gòu)建更完善的數(shù)學(xué)模型，從而間接得到更為準(zhǔn)確的血糖數(shù)據(jù)。
（2）安全可靠性
在CGM的真實(shí)應(yīng)用場景中，由于需要穿戴、甚至植入人體進(jìn)行長期監(jiān)測（例如連續(xù)工作14天甚至更長），因此對CGM產(chǎn)品的長期安全性提出了較高的要求。首先，需要確保其佩戴的安全性，比如對支撐物材質(zhì)、電極材料等加以優(yōu)化，確保長期佩戴（或植入）不會對人體產(chǎn)生毒副作用，這就需要預(yù)先進(jìn)行較為長期和完整的體外研究與驗(yàn)證工作。另外，由于糖尿病患者主要集中于中老年群體，CGM傳感器的應(yīng)用場景較為復(fù)雜多變，操作手法不夠規(guī)范，因而對傳感器的可靠性具有非常高的要求。這就要求研究人員加強(qiáng)可穿戴柔性CGM技術(shù)的安全性與可靠性評估，以降低柔性血糖傳感器的使用風(fēng)險(xiǎn)。例如采用柔性材料替代了原有的剛性電路板，導(dǎo)致在日常使用中的復(fù)雜形變（如大角度扭轉(zhuǎn)）不會引發(fā)斷裂風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)由于此類傳感器是實(shí)現(xiàn)連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測，長時(shí)間的監(jiān)測過程中將長時(shí)間與人體的接觸，人體的體液對柔性電子設(shè)備產(chǎn)生侵蝕而引起其電學(xué)性能下降、傳感精度降低、傳感器內(nèi)容物流出、漏電等潛在風(fēng)險(xiǎn)都需要充分考慮與深入研究。
（3）適用性
由于CGM產(chǎn)品的主要用戶是缺少專業(yè)技能的患者等個(gè)人用戶，且以中老年人群體為主，這就對CGM產(chǎn)品的易用性、使用成本等提出了較高的要求。同時(shí)，為了實(shí)現(xiàn)長時(shí)間連續(xù)監(jiān)測
總結(jié)
隨著生物傳感的不斷發(fā)展，CGM技術(shù)取得了長足的進(jìn)步。當(dāng)前基于微針的微創(chuàng)式CGM技術(shù)已經(jīng)獲得了醫(yī)療器械認(rèn)證，實(shí)現(xiàn)了臨床應(yīng)用。但是大部分可穿戴柔性CGM技術(shù)由于受到傳感原理的局限，其精確性和可靠性目前普遍不高，大部分尚處于實(shí)驗(yàn)性研究階段。因此亟需科研領(lǐng)域和相關(guān)醫(yī)療裝備企業(yè)共同努力，進(jìn)一步發(fā)展和完善可穿戴柔性CGM傳感技術(shù)，為我國廣大糖尿病患者的糖尿病管理提供有力工具。
論文信息：DOI：10.16157/j.issn.0258-7998.234174
來源：MEMS
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