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在藥品研發(fā)及藥品評價的過程中，雜質(zhì)研究是一項非常重要的內(nèi)容。因為藥物在臨床使用過程中所發(fā)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，有時還與藥品中所含有的雜質(zhì)有很大的關(guān)系。眾所周知，從事藥品研發(fā)及藥品評價所要遵循的一個基本原則就是要保證上市藥品的安全性和有效性，由于藥品質(zhì)量的穩(wěn)定可控是保證藥品安全有效的前提和基礎(chǔ)，而雜質(zhì)研究又是藥品質(zhì)量研究的一項重要內(nèi)容，所以雜質(zhì)研究及雜質(zhì)控制是藥品質(zhì)量保證的關(guān)鍵要素，是確保藥品安全有效性的重要體現(xiàn)。

2005年 SFDA 頒布的《化學藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則》中明確說明任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱為雜質(zhì)。具體的解釋就是指藥物中所含有的沒有治療作用、可能影響藥物的穩(wěn)定性和療效，甚至是對人體健康有害的物質(zhì)。雜質(zhì)的來源有工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，工藝雜質(zhì)指的是藥品在制備工藝過程中引入的雜質(zhì)，它包括沒有反應(yīng)完全的反應(yīng)物、反應(yīng)過程中所生成的中間體及副產(chǎn)物、反應(yīng)過程中所使用的試劑及催化劑等。降解產(chǎn)物指的是藥品在生產(chǎn)和貯藏過程中發(fā)生化學變化而產(chǎn)生的雜質(zhì)，如發(fā)生水解、氧化、開環(huán)等反應(yīng)，降解產(chǎn)物主要與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)。

由于雜質(zhì)研究與藥品的質(zhì)量及安全有效性直接相關(guān)，為了提高藥品的質(zhì)量，保障公眾的用藥安全，因此，在藥品研發(fā)過程中需規(guī)范地進行雜質(zhì)研究，并將其控制在安全、合理的限度范國內(nèi)。在雜質(zhì)研究總體原則的指導下，其中雜質(zhì)譜的分析應(yīng)是雜質(zhì)研究的重要內(nèi)容之一。

一、雜質(zhì)研究的總體原則

雜質(zhì)研究的總體原則就是要結(jié)合在研產(chǎn)品具體的工藝以及產(chǎn)品的特點開展研究。首先，要結(jié)合具體工藝及產(chǎn)品特點來分析產(chǎn)品中可能產(chǎn)生什么樣的雜質(zhì)，通過雜質(zhì)譜的分析對產(chǎn)品中雜質(zhì)的來源及結(jié)構(gòu)情況有較為全面的了解；然后，在雜質(zhì)譜分析的基礎(chǔ)上，有針對性地選擇合適的分析方法，以確保雜質(zhì)的有效檢出及控制；最后，需綜合藥學、藥理毒理及臨床研究結(jié)果確定合理的雜質(zhì)限度，從而保證藥品的質(zhì)量及安全性。

二、雜質(zhì)譜的分析

前已提及，對于雜質(zhì)灣的分析需結(jié)合具體的工藝及產(chǎn)品特點展開，下面簡要介紹關(guān)于雜質(zhì)譜分析的若干途徑。

1．對于原料藥，需依據(jù)所買用的具體合成工藝來分析在研產(chǎn)品中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。例如：抗心絞痛藥物鹽酸曲美他嗪質(zhì)量標準中哌嗪的檢查，曲美他嗪的合成路線，可見，哌嗪是曲美他嗪的反應(yīng)物之一，即哌嗪是鹽酸曲美他唪的一個工藝雜質(zhì)。

2．基于產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特征來分析可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物

例如，中國藥典 2005 年版二部收載的抗高血壓藥物依那普利質(zhì)量標準中依那普利拉和依那普利二酮哌嗪的檢查，下式為依那普利、依那普利拉及依那普利二酮哌嗪的結(jié)構(gòu)。

由于降解產(chǎn)物主要與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)，下面來分析依那普利的結(jié)構(gòu)特征，從依那普利的結(jié)構(gòu)可見，依那普利的結(jié)構(gòu)中含有羧酸乙酯基，該基團易發(fā)生水解反應(yīng)，生成羧基，即產(chǎn)生依那普利拉 ；此外，依那普利的結(jié)構(gòu)中含有一個羧基，同時還含有一個氨基，它們易發(fā)生?；磻?yīng)生成內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，即產(chǎn)生依那普利二酮呢嗪。通過上述分析可見，依那普利拉和依那普利二酮哌嗪是依那普利的降解產(chǎn)物。

3．對于制劑，可以通過主藥與輔料/包材的相容性研究來分析產(chǎn)生的降解產(chǎn)物

首先，可以通過調(diào)研了解已明確存在的主藥與輔料/包材間的相互作用情況。以乳糖為例，乳糖的結(jié)構(gòu)中含有半縮醛羥基，它可以轉(zhuǎn)化成醛式，這一結(jié)構(gòu)特征可與含有伯胺類結(jié)構(gòu)的化合物如苯胺類、氨基酸等發(fā)生縮和反應(yīng)，生成驚與糖脎等衍生物，可見，乳糖與含有伯胺類結(jié)構(gòu)的藥物存在著配伍禁忌。對于缺三相關(guān)研究資料的情況，可以考慮進行主藥與輔料/包材之間的相容性試驗，例如，口服固體制劑，可以將主藥和輔料按 定比例混合后，進行影響因素試驗。

4 ．通過強制降解試驗來分析產(chǎn)品中潛在的降解產(chǎn)物

可考察樣品在一定的酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。對于固體原料藥，需分別考察在固體和溶液狀態(tài)下的降解產(chǎn)物。必要時，可以根據(jù)情況進行以上因素綜合存在時的強制降解試驗。

例如 ，維生素K 的人工合成品甲茶氫配二磷酸酯鈉，在一定pH值水解條件下，首先生成甲茶氫配；進而在氧化條件下，甲茶氫醌發(fā)生氧化反應(yīng)，生成甲茶醌，反應(yīng)過程如下所示：

5 ．考察樣品在確定的實際貯藏條件下所產(chǎn)生的降解產(chǎn)物

根據(jù)在研產(chǎn)品的性質(zhì)，確定適宜的貯藏條件，在穩(wěn)定性研究中 ，考察產(chǎn)品在一定溫度、濕度、光線等實際保存、運輸、使用過程中隨時同產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。

三、雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證

在上述雜質(zhì)譜分析的基礎(chǔ)上，可以較為充分地了解產(chǎn)品中雜質(zhì)的來源情況，對于超過ICH相關(guān)指導原則中規(guī)定的鑒定限度的雜質(zhì)需進行結(jié)構(gòu)確證?？刹捎煤铣苫蚍蛛x技術(shù)來獲得雜質(zhì)，然后，通過各種結(jié)構(gòu)測試手段，如IR、NMR、MS 等對雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)進行綜合分析，以確證雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)。

綜上所述，在藥品雜質(zhì)研究工作中，結(jié)合具體的工藝及產(chǎn)品特點進行的雜質(zhì)來源和結(jié)構(gòu)分析具有至關(guān)重要的意義。通過上述雜質(zhì)譜的分析，可以對產(chǎn)品中的雜質(zhì)全貌情況有比較充分的了解，從而使得分析方法的建立及驗證具有一定的針對性，以確保雜質(zhì)檢測結(jié)果的可命性。通過雜質(zhì)的合理控制，最終實現(xiàn)藥品的質(zhì)量可控、安全有效的目的。