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一、前言

無定形固體分散體（amorphous solid dispersion, ASD）是指將藥物以高能態(tài)的無定形高度分散于載體材料中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)。在相同總濃度下，ASD產(chǎn)生的過飽和藥物溶液相較于表面活性劑、環(huán)糊精等增溶手段具有更高的熱力學活性，從而導致更高的跨膜通量。

 

藥物從ASD中溶出后，可能會在胃腸道環(huán)境中達到相對于穩(wěn)定晶型的飽和溶解度而言的更高的溶解度，這種現(xiàn)象被稱為過飽和（supersaturation），而過飽和的實現(xiàn)可以增加藥物的化學勢（chemical potential），有利于難溶性藥物通過被動擴散（passive diffusion）提高其腸道跨膜吸收，從而提高藥物的口服生物利用度。

 

對于一個設計合理的ASD，在藥物從ASD的溶出過程中，如果藥物的濃度超過了其無定形溶解度（amorphous solubility）就會產(chǎn)生液-液相分離（Liquid-liquid phase separation, LLPS）現(xiàn)象，其顯著特征是產(chǎn)生藍色乳光（如圖1所示）。目前已有眾多研究表明，通過LLPS會形成富藥納米液滴（drug-rich nanodroplet），這種納米液滴在體內(nèi)可作為藥物儲庫（reservoir），對于補充水相中經(jīng)腸道被吸收的藥物，維持藥物的過飽和具有極其重要的意義，也是制劑研發(fā)人員在進行ASD的載藥量、聚合物篩選等過程中需要著重考慮的。

圖1 ASD溶出過程中的LLPS現(xiàn)象

 

二、相關概念介紹

 

2.1 無定形溶解度

 

藥物的無定形溶解度（amorphous solubility）是指溶液相與藥物的無定形形式之間達到平衡后溶液中的濃度。這種平衡只是暫時的，因為相較于藥物的晶體溶解度而言，該系統(tǒng)是過飽和的，藥物終將會從無定形轉變?yōu)榫w，因而該平衡只是一種亞穩(wěn)態(tài)平衡（metastable equilibrium）。

 

直接測量藥物無定形溶解度具有一定的挑戰(zhàn)性，因為即使通過熔融淬火、噴霧干燥或者其它方式獲得了無定形藥物，藥物在溶液介質(zhì)中很可能在達到平衡前就已經(jīng)結晶。這種現(xiàn)象在快結晶藥物（fast-crystallizer）中尤為明顯。

 

目前較為簡便快速的實驗測量方法是紫外可見分光光度法（UV-vis extinction method）。該方法原理是將高濃度的藥物溶液（溶劑通常為DMSO、甲醇或其它適合的溶劑）連續(xù)緩慢滴加到水性介質(zhì)中，將檢測波長設定在藥物的不產(chǎn)生吸收的波長，在藥物濃度達到無定形溶解度前光譜圖幾乎無變化，而當超過無定形溶解度時可以很容易地檢測到由于新相形成而引起的光散射的突然增加，該突變點時的藥物濃度即為其無定形溶解度（如圖2所示）。

 

圖2 UV-vis extinction法測定某藥物的無定形溶解度

 

2.2 液-液相分離

 

我們可以通過圖3來理解液-液相分離產(chǎn)生的機制，該圖描述了藥物（A）-水（B）組分在混合時系統(tǒng)的自由能變化（該部分理論性較強，理解起來有一定的難度，不感興趣的讀者可直接跳過）。

 

圖3自由能對組成曲線

 

從圖表右側開始，即純液態(tài)水（B）的狀態(tài)，隨著液態(tài)或無定形藥物（A）的加入，混合自由能變得越來越負，這表明兩種液體的混合在熱力學上是有利的，直到達到組成xBA。同樣地，如果從無定形藥物（A）開始，隨著水（B）的加入，混合自由能也會逐漸降低，直到達到組成xAB。這里，xAB和xBA分別代表了在藥物-水體系中，藥物和水的特定摩爾分數(shù)或濃度，使得混合自由能達到局部最小值或轉折點，即圖中的“雙節(jié)點”（binodal ponits）。當藥物-水體系的組成位于xAB和xBA之間時，即使混合自由能仍然是負的，但系統(tǒng)仍然可以通過自發(fā)地分裂成兩個液相（一個接近xBA組成，另一個接近xAB組成）來進一步降低其總自由能。這種相分離過程是自發(fā)的，因為它符合熱力學第二定律，即系統(tǒng)總是傾向于達到總自由能最低的狀態(tài)。它們代表了相分離后每個相在平衡狀態(tài)下所具有的組成。xAB是富藥相，它主要由無定形藥物組成，但含有少量混合在其中的水。相反，xBA是富水相，它主要由水組成，但溶解了少量的藥物。在雙節(jié)點之間的任何組成下，系統(tǒng)都會傾向于通過相分離成這兩個具有不同組成的相來降低總自由能。

 

當藥物-水體系處于旋節(jié)點（spinodal points）之間的區(qū)域時（圖中x†AB和x†BA），均相溶液變得不穩(wěn)定，微小的濃度波動會導致系統(tǒng)通過旋節(jié)分解（spinodal decomposition）過程自發(fā)地分裂成富藥相和富水相，這種分離趨勢是自發(fā)的，因為這樣的變化能夠降低系統(tǒng)的總自由能。液-液相分離（Liquid-liquid phase separation, LLPS）就是指一個原本均勻的液相自發(fā)地分裂成兩個或多個具有不同組成和性質(zhì)的液相的過程。在藥物-水體系中，這通常表現(xiàn)為藥物分子在局部區(qū)域聚集形成藥物富集相，而水分子則在另一區(qū)域聚集形成水富集相。

 

旋節(jié)分解點決定了藥物過飽和的上限，即藥物無定形形式自發(fā)從溶液中相分離的點。雙節(jié)點則通常被視為無定形溶解度。在雙節(jié)點和旋節(jié)點之間的組成范圍內(nèi)，雖然存在相分離的熱力學驅動力，但相分離可能不會立即發(fā)生，存在一定的時間滯后。然而，一旦超過旋節(jié)線分解點，相分離就會立即發(fā)生。

 

三、LLPS對于無定形固體分散體的重要意義

 

若藥物在體內(nèi)從ASD溶出過程中，若藥物的濃度超過了其無定形溶解度，即可通過自發(fā)形成LLPS現(xiàn)象。LLPS導致溶液形成兩個不同的液相，即富藥相（drug-rich phase）和富水相（water-rich phase）。其中富藥相富含藥物，主要由藥物組成的納米液滴，而富水相則富含水且僅含有低濃度的藥物，這兩個相在熱力學上是亞穩(wěn)態(tài)的，且整個系統(tǒng)處于過飽和狀態(tài)，它們之間保持著動態(tài)平衡。

 

當溶解在水相中的藥物經(jīng)腸道吸收，導致腸道內(nèi)溶解的藥物濃度降低時，通過LLPS形成富藥納米液滴中藥物分子會迅速補充到水相中，這是因為富藥納米液滴作為一種無定形聚集體（粒徑通常為幾百個納米），其小尺寸導致其具有儲庫效應。換句話說，由于無定形聚集體具有高表面積和預濕潤狀態(tài)，因此在無定形溶解度下飽和的溶液與無定形聚集體之間的平衡非?？?，這有助于將溶解的藥物濃度維持在無定形溶解度，使藥物的膜滲透速率保持在理論最大值。由于無定形溶解度決定了藥物在富水相中的最大可溶解濃度，且只存在于水相中的藥物才能提供跨膜滲透的驅動力，因此通過被動擴散在腸道中的吸收受限于無定形溶解度。

 

對于上述內(nèi)容，我們可以從以下幾個方面進行剖析：

 

a.當藥物在水性介質(zhì)中的濃度超過其無定形溶解度時，系統(tǒng)會經(jīng)LLPS，形成兩個相：一個是連續(xù)相（即富水相），其藥物濃度對應于無定形溶解度；另一個是分散相（即富藥相），由納米級的藥物富集液滴組成。這些納米液滴富含藥物，形成了所謂的“藥物富集相”。

 

b.這些納米級的藥物富集液滴被認為是一個“儲庫”，因為它們能夠在藥物從連續(xù)相中通過膜擴散后被快速補充。這意味著，即使連續(xù)相中的藥物濃度隨著跨膜運輸而降低，藥物富集相也能迅速重新平衡系統(tǒng)，保持較高的藥物濃度梯度，從而維持較高的跨膜運輸速率。

 

c.在沒有LLPS的情況下，隨著藥物不斷通過膜擴散，連續(xù)相中的藥物濃度會逐漸降低，導致跨膜運輸速率也隨之下降。然而，藥物富集相的存在使得系統(tǒng)能夠維持一個相對穩(wěn)定的、較高的藥物濃度梯度，從而延長了高跨膜運輸速率的持續(xù)時間。

 

因此，通過設計能夠誘導LLPS的ASD給藥系統(tǒng)，可以顯著提高藥物的生物利用度（圖4），因為更多的藥物能夠以更快的速率通過胃腸道黏膜進入血液循環(huán)。另外還有一些研究表明，LLPS形成的富藥納米液滴可以夠擴散通過非攪動水層（unstirred water layer, UWL）以及被小腸上皮細胞直接攝取等機制被吸收。

 

圖4設計能夠誘導LLPS的ASD給藥系統(tǒng)可顯著提高藥物的生物利用度

 

四、案例分享

 

Indulkar等人通過UV-vis extinction法測定了難溶性藥物克霉唑的無定形溶解度為7.5 μg/mL，而其晶體平衡溶解度僅為0.5μg/mL。隨后，作者通過擴散池（flow-through diffusion cell）評估了藥物通過膜的被動運輸，具體而言是將不同濃度克霉唑溶液置于供體室，通過膜將藥物擴散到受體室，并測量受體室中藥物濃度的變化。

 

結果表明，當藥物濃度低于無定形溶解度時，最大通量與初始濃度呈線性關系。然而，一旦濃度超過無定形溶解度，最大通量達到平臺，且高通量持續(xù)的時間取決于供體室中藥物豐富納米液滴的數(shù)量（圖5）。這證實了通過LLPS形成的納米液滴起到了“儲庫”的作用，能夠持續(xù)為跨膜運輸補充藥物，從而維持高通量。因此，LLPS可以顯著增強和維持難溶性藥物通過膜的被動運輸速率，這為提高口服生物利用度提供了新的策略。

 

圖5 供體室中不同濃度的克霉唑對應的通量曲線

 

參考文獻

 

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