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面部注射填充產(chǎn)品包含生物降解類和非生物降解類，生物降解類填充劑材料包括早期的注射劑(如脂肪和膠原蛋白)、透明質(zhì)酸(如玻尿酸)、交聯(lián)透明質(zhì)酸、聚己內(nèi)酯微粒、羥基磷灰石鈣、聚乳酸、富血小板血漿等；非生物降解類填充劑材料包括聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate，PMMA)微球、液體可注射性硅膠等。

面部注射填充類材料因創(chuàng)傷小、風(fēng)險低、恢復(fù)快且更易被求美者接受而得到廣泛應(yīng)用。目前，我國按照第三類醫(yī)療器械對面部注射填充類材料進(jìn)行管理，根據(jù)2017版《醫(yī)療器械分類目錄》，整形用注射類產(chǎn)品分類歸于13-無源植入器械-09整形及普通外科植入物-02整形用注射填充物。國內(nèi)目前已上市的面部填充材料主要包括膠原蛋白類、透明質(zhì)酸類、聚左旋乳酸微球、聚己內(nèi)酯微球等可降解材料，以及PMMA等不可降解的材料。

臨床應(yīng)用

大多數(shù)面部填充材料僅有短期效果，因為其含有隨著時間的推移被身體吸收的材料。美國FDA目前僅批準(zhǔn)了一種由可殘留在體內(nèi)且不被吸收的材料制成的產(chǎn)品。一些真皮填充劑含有利多卡因，旨在減輕與注射相關(guān)的疼痛或不適。

我國目前主要批準(zhǔn)的面部注射填充材料產(chǎn)品包括：

①用于糾正鼻唇溝皺紋(真皮中層及深層和皮下組織淺層)、改善外鼻體積及形態(tài)(骨膜上層)、矯正中面部容量缺失和(或)中面部輪廓缺陷(皮下組織和(或)骨膜上層)、矯正唇部不對稱或輪廓畸形及唇部容積缺陷等結(jié)構(gòu)缺陷(唇紅體和唇紅緣的唇黏膜下層、真皮淺層或中層)、改善輕度至中度下頜后縮患者下頜輪廓(骨膜上層)的注射用透明質(zhì)酸鈉凝膠(包括經(jīng)化學(xué)交聯(lián)，不包括復(fù)合溶液)；

②用于糾正鼻唇溝皺紋(真皮組織)、糾正額部動力性皺紋(真皮組織)的動物源膠原蛋白產(chǎn)品、用于糾正額部動力性皺紋(真皮組織)的重組Ⅲ型人源化膠原蛋白產(chǎn)品；

③用于改善外鼻體積及形態(tài)(骨膜上層)的整形用膠原和PMMA皮下植入物系統(tǒng)；

④用于糾正鼻唇溝皺紋(真皮深層)的聚左旋乳酸面部填充劑、用于糾正鼻唇溝皺紋(皮下組織)的聚己內(nèi)酯面部填充劑。

不良事件

膠原蛋白類面部填充材料不良事件

膠原蛋白類面部填充材料可發(fā)生的非超敏反應(yīng)包括局部注射部位反應(yīng)(即紅斑、水腫、疼痛、壓痛、瘀傷、瘙癢)、變色(即發(fā)紅、發(fā)白或色素沉著過度)、感染(即皰疹病毒再激活或細(xì)菌污染)、皮膚壞死(血管閉塞)和錯位。超敏反應(yīng)是由材料本身引起的，取決于患者的免疫系統(tǒng)反應(yīng)性和超敏反應(yīng)性。晚期并發(fā)癥常發(fā)生在注射后2～12個月后，包括異物肉芽腫反應(yīng)、肉芽腫和膿腫形成。在非嚴(yán)重不良事件中，疼痛、結(jié)節(jié)、跌打損傷、水腫、紅斑、瘙癢、腫脹、壓痛、腫塊、硬結(jié)和變色最為常見；而唇皰疹、感染、膿腫、水皰、丘疹和出血則非常罕見。美國FDA于2006年批準(zhǔn)了用于治療鼻唇溝的首個永久性注射劑ArteFill，其主要成分為80%牛膠原蛋白和20%PMMA微球，該產(chǎn)品已報告有嚴(yán)重不良事件和中度不良事件，嚴(yán)重不良事件包括肉芽腫或植入物增大、過敏反應(yīng)、靈敏性增加，中度不良事件包括持續(xù)腫脹或發(fā)紅、注射后1個月以上注射部位有腫塊、視力模糊、流感樣癥狀、膿腫、肉芽腫或植入物增大、斑禿、持續(xù)腫脹或發(fā)紅、皮疹、瘙癢及過敏反應(yīng)。報告的全身性不良事件的發(fā)生率＜1%，為輕度胸悶和暈厥。在美國以外使用的類似產(chǎn)品的臨床經(jīng)驗表明，可能發(fā)生的不良事件有：①對牛膠原蛋白過敏；②嚴(yán)重的過敏性休克反應(yīng)；③注射部位的液體排出；④需要切除或藥物治療的結(jié)節(jié)形成。

透明質(zhì)酸鈉類面部填充材料不良事件

與透明質(zhì)酸皮膚填充劑相關(guān)的不良事件多為輕微的、自限性的和可逆的。最常見的并發(fā)癥為注射部位反應(yīng)，包括水腫、疼痛、紅斑、瘙癢和瘀斑。利多卡因的引入可減輕皮膚填充物的疼痛。其他不良反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、感染、丁達(dá)爾效應(yīng)、表面不規(guī)則和結(jié)節(jié)，還包括注射到太陽穴后軟組織重新定位或脫發(fā)等相關(guān)不良事件，注射后進(jìn)入下巴后血管受損發(fā)生舌頭壞死。更嚴(yán)重的并發(fā)癥是由于血管閉塞導(dǎo)致失明和皮膚壞死、無癥狀腦卒中。

聚左旋乳酸微球類面部填充材料不良事件

注射部位反應(yīng)方面，聚左旋乳酸微球類面部填充材料不良事件包括注射部位疼痛、紅斑、壓痛、緊致、腫脹、腫塊、瘀傷、結(jié)節(jié)、皮膚增厚、硬化和色素沉著。不良反應(yīng)中的局部發(fā)紅、瘀傷、腫脹和壓痛多為輕度至中度且具有自限性。注射聚左旋乳酸微球類面部填充材料的結(jié)節(jié)發(fā)生率為0.4%～6.9%，但當(dāng)使用較大的重建體積時，結(jié)節(jié)發(fā)生率有所降低[16]。緩解結(jié)節(jié)可采用如下技術(shù)：①用生理鹽水溶液治療結(jié)節(jié)；②對于非炎癥性結(jié)節(jié)可向病灶內(nèi)注射生理鹽水和利多卡因，對于炎性肉芽腫可向病灶內(nèi)注射曲安奈德；③醫(yī)生應(yīng)觀察并按摩，或口服皮質(zhì)類固醇治療可見結(jié)節(jié)。

聚己內(nèi)酯微球不良事件

聚己內(nèi)酯類凝膠的不良事件發(fā)生率較低，包括水腫、瘀傷、暫時性腫塊及變色，目前尚無血管內(nèi)注射、結(jié)節(jié)和(或)肉芽腫及感染的病例報告。其不良事件多為注射部位的反應(yīng)，如腫脹和發(fā)紅均可消失同時無后遺癥；此外，還有相關(guān)的白癜風(fēng)不良事件的病例報告。

PMMA面部填充材料不良事件

PMMA是一種堅硬、透明及無色的熱塑性材料，使用后不良事件有瘀斑、血腫、腫脹、瘙癢、紅斑、肥厚性疤痕、過敏、可觸及的結(jié)節(jié)、黃色或黃瘤性皮膚改變、組織壞死、眼瞼錯位、脂肪栓塞、失明和異物肉芽腫等。病灶內(nèi)皮質(zhì)類固醇注射改善甚微或無改善，通過手術(shù)減少植入物的體積，對改善水腫、紅斑和結(jié)節(jié)性有效。

上市前不良反應(yīng)評價要求分析

4.1 FDA對面部注射填充材料上市前不良反應(yīng)要求

4.2 我國面部注射填充材料上市前不良反應(yīng)評價要求

4.2.1 面部注射填充材料不良反應(yīng)預(yù)防措施

4.2.2 上市前臨床試驗設(shè)計對不良反應(yīng)評價要求分析

……

本文摘自

《面部注射填充材料臨床應(yīng)用不良反應(yīng)及上市前不良反應(yīng)評價要求分析》 程瑋璐¹ 許菱丹² 邱宏¹ 劉英慧¹ 劉露¹

¹ 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心

² 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評檢查長三角分中心

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