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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-08-02 18:32
目的：分析注射劑中可見異物的產(chǎn)生及控制措施，可見異物的檢查方法，以降低注射劑中出現(xiàn)可見異物的風(fēng)險(xiǎn)。
方法：本文結(jié)合美國(guó)FDA《注射劑可見異物檢查行業(yè)指南（草案）》和對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查工作經(jīng)驗(yàn)，從人、機(jī)、料、法、環(huán)等各方面，分析查找了注射劑藥品生產(chǎn)過程中可見異物的主要產(chǎn)生途徑、控制策略及可見異物的檢測(cè)方法。
結(jié)果與結(jié)論：注射劑中可見異物是一項(xiàng)重要的質(zhì)量控制指標(biāo)，直接關(guān)系患者的安全，因此控制注射劑中可見異物尤為重要。
可見異物是指存在于注射劑、滴眼劑中，在規(guī)定條件下目視可以觀測(cè)到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長(zhǎng)度通常大于50 µm[1]，國(guó)內(nèi)可見異物類型通常分為外源性物質(zhì)，如纖維、金屬屑、玻璃屑等和內(nèi)源性物質(zhì)，如原料相關(guān)的不溶物、藥物放置后析出的沉淀物等。美國(guó)FDA于2021年12月發(fā)布了《注射劑可見異物檢查行業(yè)指南（草案）》[2][Inspectionsof Injectable Products for Visible ParticulatesGuidance for Industry (Drug Guidance)，以下簡(jiǎn)稱FDA指南草案]，從來源、性質(zhì)與風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)等方面將可見異物分為固有顆粒（產(chǎn)品特性所固有的顆粒）、內(nèi)部顆粒（來自生產(chǎn)設(shè)備、產(chǎn)品配方或容器系統(tǒng)的顆粒）和外來顆粒（源自生產(chǎn)環(huán)境的顆粒，是生產(chǎn)工藝的外來異物）。
若注射劑中不慎混入可見異物，便會(huì)經(jīng)由靜脈注射直接進(jìn)入人體，造成血管炎、血栓、微血管阻塞等，極大地危害人體健康[3]。對(duì)藥品生產(chǎn)中的可見異物控制不僅是法規(guī)要求，更是藥品安全的有力保障，可見異物的控制也成為各注射劑生產(chǎn)企業(yè)的難點(diǎn)和要點(diǎn)問題[4]?！吨腥A人民共和國(guó)藥典》（ChP）[5]規(guī)定注射劑不能檢出明顯可見異物，對(duì)于點(diǎn)狀物、2 mm以下的短纖維和塊狀物等微細(xì)可見異物也根據(jù)不同類型藥物和不同給藥途徑制定了相應(yīng)的可接受標(biāo)準(zhǔn)?！睹绹?guó)藥典》（USP）[6-7]規(guī)定注射劑應(yīng)基本不含可見異物。
根據(jù)制藥行業(yè)內(nèi)的生產(chǎn)企業(yè)的情況、不同的管理水平及硬件設(shè)施，每個(gè)生產(chǎn)單位的產(chǎn)品中可見異物的數(shù)量及分布特點(diǎn)均不相同，但整體上玻璃、纖維、白點(diǎn)、色塊占據(jù)絕大部分。管理相對(duì)完善、硬件設(shè)施較好的單位，一般產(chǎn)品的燈檢合格率能達(dá)96%，甚至98%以上，而一般情況下，燈檢合格率不超過90%，個(gè)別單位甚至不超過80%。產(chǎn)品中的可見異物不合格，對(duì)于患者用藥安全有巨大的隱患，同時(shí)也對(duì)制藥行業(yè)的發(fā)展產(chǎn)生較大負(fù)面影響。
本文結(jié)合FDA指南草案和國(guó)內(nèi)藥企的現(xiàn)狀，分析注射劑產(chǎn)品生產(chǎn)過程中可見異物的主要產(chǎn)生途徑及控制策略。
1、生產(chǎn)過程中可見異物的產(chǎn)生途徑
FDA指南草案認(rèn)為內(nèi)部顆粒可能來自組件、容器、瓶蓋（如玻璃瓶、橡膠塞）和產(chǎn)品接觸加工設(shè)備（如管道、過濾器、墊圈），還與產(chǎn)品配方或其容器密閉系統(tǒng)的穩(wěn)定性有關(guān)。外部顆?？赡苁怯捎谥圃煸O(shè)施中的惡劣條件（如環(huán)境控制不良；設(shè)計(jì)不良，設(shè)備老化及維護(hù)不到位；設(shè)施位置，施工和維護(hù)的不良影響；物料和人員非常規(guī)流動(dòng)），也就是可見異物可從藥品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)中產(chǎn)生或引入。下面從人、機(jī)、料、法、環(huán)及工藝等各方面匯總分析注射劑藥品生產(chǎn)過程中可見異物的產(chǎn)生途徑，見圖1。
圖1 可見異物產(chǎn)生途徑魚骨圖
1.1人員引入
人是最大的污染源，如果人員潔凈服穿戴不規(guī)范，則可能將身體散發(fā)出來的細(xì)菌、微粒帶入產(chǎn)品中[8]。關(guān)鍵的生產(chǎn)操作和清潔操作若未嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）操作，也會(huì)導(dǎo)致藥品的異物污染，如污染風(fēng)險(xiǎn)較高的灌裝操作時(shí)，如果人員操作不規(guī)范，在潔凈區(qū)走動(dòng)過快或隨意開門調(diào)整維修，均會(huì)干擾生產(chǎn)，產(chǎn)生過多的微粒，導(dǎo)致藥品產(chǎn)生可見異物。
一般因人員引入的可見異物種類主要是纖維、白塊等可見異物，數(shù)量的多少與人員違規(guī)操作的頻次和幅度有極大關(guān)系。此種情況下，可見異物有著時(shí)間段區(qū)分的特點(diǎn)，也是最容易進(jìn)行分析與處理的地方。
1.2生產(chǎn)設(shè)備引入
藥品生產(chǎn)中所用的洗瓶機(jī)、隧道烘箱、配制過濾系統(tǒng)、灌封機(jī)等關(guān)鍵設(shè)備的設(shè)計(jì)合理性、設(shè)備材質(zhì)及與產(chǎn)品的兼容性甚至其維護(hù)保養(yǎng)狀態(tài)均是導(dǎo)致藥品異物污染的主要因素。如因安瓿瓶口徑較小，在洗瓶過程中，若洗瓶機(jī)上噴針位置發(fā)生偏差，可戳破瓶口造成玻璃屑進(jìn)入瓶?jī)?nèi)；在生產(chǎn)過程中，如果玻璃瓶在隧道烘箱高溫段存放超過一定時(shí)間，爆瓶風(fēng)險(xiǎn)也隨即增加。同時(shí)，由于隧道烘箱采用熱風(fēng)循環(huán)方式，網(wǎng)帶上的玻璃屑難以全部清除，在熱風(fēng)循環(huán)過程中玻璃屑會(huì)被吹起，掉落至滅菌后的安瓿內(nèi)，形成二次污染[9]。配制過濾系統(tǒng)與產(chǎn)品直接接觸，若其材質(zhì)與藥液相容性差可導(dǎo)致產(chǎn)品產(chǎn)生異物，如某些高濃度鹽類產(chǎn)品會(huì)對(duì)不銹鋼產(chǎn)生較大的腐蝕性，導(dǎo)致大量的金屬離子進(jìn)入藥液中，藥液在存放過程中會(huì)產(chǎn)生煙霧狀沉淀現(xiàn)象；灌封機(jī)是生產(chǎn)過程中異物進(jìn)入的直接途徑，藥液灌裝的動(dòng)態(tài)過程本身會(huì)產(chǎn)生大量塵粒，如機(jī)械摩擦、包材摩擦等；A級(jí)送風(fēng)的保護(hù)作用是有限的，異物或塵粒數(shù)量增加時(shí)，進(jìn)入產(chǎn)品的異物數(shù)量將急劇增加。另外，在進(jìn)行實(shí)際生產(chǎn)過程中，經(jīng)常使用的注射用水和純化水，在一定條件下，水中的鎂、鈣、鐵離子會(huì)形成絡(luò)合離子，在室溫下容易出現(xiàn)白點(diǎn)[10]。
因設(shè)備問題引入的可見異物，通常為大小不同玻璃屑，與設(shè)備使用情況及維保情況有極大關(guān)系。若產(chǎn)品中可見異物檢查中發(fā)現(xiàn)玻璃屑的占比高，可從設(shè)備方面進(jìn)行分析、處理、改進(jìn)。
1.3工藝過程引入
由于產(chǎn)品特性，在生產(chǎn)時(shí)工藝控制不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)可見異物。如生產(chǎn)某些分子量較大的糖苷類、淀粉類輸液產(chǎn)品時(shí)，滅菌冷卻至室溫后出現(xiàn)可見異物，隨著貯存時(shí)間的延長(zhǎng)藥液中白點(diǎn)、白塊逐漸增多，即藥液溫度較高時(shí)不明顯，正常燈檢條件下不易檢出，放置后異物明顯增加。連續(xù)幾天生產(chǎn)含糖產(chǎn)品時(shí)，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)藥液中白點(diǎn)白塊等可見異物逐漸加重現(xiàn)象，且生產(chǎn)設(shè)備如配制罐及管線表面會(huì)粘附黏膜狀物質(zhì)，如果更換生產(chǎn)品種時(shí)清潔不徹底，極易造成下一產(chǎn)品中可見異物如白點(diǎn)、白塊數(shù)量增加。實(shí)踐表明，該類產(chǎn)品需要對(duì)產(chǎn)品的配制工藝參數(shù)，包括活性炭加入順序、過濾溫度、pH值范圍等進(jìn)行仔細(xì)考察篩選。
1.4操作方法不當(dāng)引入
如果更換生產(chǎn)品種時(shí)清潔方式規(guī)定不合適，極易造成下一產(chǎn)品中可見異物如白點(diǎn)、白塊數(shù)量增加；需要清洗的包材安瓿瓶，在清洗時(shí)，由于噴洗壓力不夠，附著在瓶?jī)?nèi)的雜質(zhì)無法進(jìn)行沖洗易產(chǎn)生異物[11]；直接接觸藥液的工藝用氣如氮?dú)狻⒍趸?、壓縮空氣等過濾、管線清潔等處理不到位導(dǎo)致帶入異物。
1.5環(huán)境中引入
生產(chǎn)環(huán)境是藥品污染異物的直接途徑之一，控制不良會(huì)增加異物進(jìn)入機(jī)率，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)有毛發(fā)、昆蟲等大型異物進(jìn)入產(chǎn)品。生產(chǎn)車間布局不合理，墻體材料產(chǎn)生微粒和脫落物，車間空氣凈化不符合規(guī)定，工作人員不按照規(guī)定穿戴工作服、帽、手套、口罩，工作服脫落纖維和顆粒，都是可見異物帶入藥液的原因[12]。生產(chǎn)企業(yè)對(duì)于廠房設(shè)施等沒有進(jìn)行及時(shí)的驗(yàn)證或確認(rèn)，沒有對(duì)廠房設(shè)施進(jìn)行有效的控制，都會(huì)將可見異物帶入至產(chǎn)品中來。
2、控制策略
2.1控制要求
可見異物會(huì)對(duì)整體產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。為確保產(chǎn)品質(zhì)量及減少臨床風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA指南草案指出制造商應(yīng)在產(chǎn)品開發(fā)期間進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，考慮顆粒物的潛在來源、監(jiān)測(cè)顆粒物的適當(dāng)分析方法，采用不同技術(shù)確定可見異物尺寸范圍，數(shù)量和成分以及每種類型的風(fēng)險(xiǎn)，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，以及應(yīng)在嚴(yán)格確保注射劑生產(chǎn)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）要求的基礎(chǔ)上，建立整體的控制策略。我國(guó)無菌藥品附錄第七十九條：應(yīng)當(dāng)逐一對(duì)無菌藥品的外部污染或其它缺陷進(jìn)行檢查。
2.2常見缺陷舉例
人員方面：部分人員培訓(xùn)不到位，如灌封崗位操作人員從灌封線傳送帶下經(jīng)過時(shí)，雙手接觸地面后未對(duì)手部進(jìn)行消毒；《培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證方案（試行）》未模擬傳送軌道、自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)操作工位上的干預(yù)操作。
設(shè)備方面：如設(shè)備維護(hù)、保養(yǎng)不及時(shí)，最終滅菌生產(chǎn)線稀配罐維護(hù)保養(yǎng)不到位，現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)稀配崗位工作人員打開稀配罐口時(shí)把密封墊帶下；企業(yè)對(duì)進(jìn)入凍干機(jī)的凍干框的管理不足，現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)未見操作人員按照要求用注射用水進(jìn)行清潔，且企業(yè)未對(duì)凍干板框的清潔效果進(jìn)行確認(rèn)。
物料方面：如大溶液生產(chǎn)車間，軟包裝的接口組合蓋等包材外包裝清潔不徹底攜帶異物進(jìn)入灌裝區(qū)，產(chǎn)品組裝時(shí)進(jìn)入藥液中；膠塞、鋁蓋等包材生產(chǎn)環(huán)境不達(dá)標(biāo)，夾帶異物，使用時(shí)未有效去除帶入異物。
操作方面：灌封崗位操作及維修人員無菌操作不規(guī)范，如上半身進(jìn)入A級(jí)潔凈區(qū)操作；《燈檢崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》規(guī)定燈檢時(shí)按直、橫、倒的順序檢查，現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)燈檢人員實(shí)際按橫、倒的順序進(jìn)行燈檢。
環(huán)境方面：小容量注射劑車間C級(jí)潔凈區(qū)未進(jìn)行懸浮粒子、浮游菌動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)，亦未制定監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)程；洗烘間內(nèi)潔凈壓縮空氣管道與頂棚連接處開膠。
2.3藥品生產(chǎn)過程中的控制方法
根據(jù)多年對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)生產(chǎn)過程中可見異物的控制措施，具體見表1。
表1 藥品生產(chǎn)過程藥液異物控制措施
3、可見異物檢查
藥品生產(chǎn)過程中可見異物的檢查方法主要是燈檢法，生產(chǎn)過程中應(yīng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的方法對(duì)注射劑中可見異物進(jìn)行100%檢查并剔除不合格產(chǎn)品，并應(yīng)在最易檢測(cè)到可見異物的工序進(jìn)行檢查[13]。目前常用的可見異物檢查方法包括人工燈檢、半自動(dòng)化檢測(cè)和自動(dòng)檢測(cè)。
3.1人工燈檢法
為提供足夠的對(duì)比度，人工燈檢崗位應(yīng)使用黑色或者白色背景，并根據(jù)容器的顏色、尺寸和形狀以及產(chǎn)品特性來驗(yàn)證光照強(qiáng)度和檢查時(shí)間。
人工燈檢目前在藥廠中應(yīng)用率較高，但也有諸多缺陷，一是漏檢率受人為主觀影響較大，其中包括燈檢工的經(jīng)驗(yàn)水平、身體心理狀態(tài)、視力疲勞程度等；二是供試品溶液或內(nèi)包材如果帶有顏色，影響較顯著，如鹽酸左氧氟沙星注射液；三是對(duì)于各種粒子捕捉、辨別、判定的尺度難于統(tǒng)一規(guī)范、傳達(dá)和表達(dá)導(dǎo)致不同的人判定標(biāo)準(zhǔn)不一致。
3.2半自動(dòng)化檢測(cè)
半自動(dòng)化檢測(cè)是將全設(shè)備檢測(cè)與人工燈檢結(jié)合，在傳送帶幫助下，容器可在操作工面前以恒定速度上下翻轉(zhuǎn)或旋轉(zhuǎn)，停止后操作工檢查可見異物，機(jī)械或者手動(dòng)剔除不合格產(chǎn)品。
半自動(dòng)化檢測(cè)設(shè)備必須應(yīng)與其他生產(chǎn)設(shè)備一樣，定期確認(rèn)，尤其是傳送帶速度，并且需要有經(jīng)過批準(zhǔn)的書面程序規(guī)定對(duì)設(shè)備進(jìn)行日常校準(zhǔn)或者檢查。
3.3自動(dòng)化檢測(cè)
自動(dòng)化檢測(cè)一般是采用高速工業(yè)相機(jī)、可見二極管陣列、X 射線、近場(chǎng)雷達(dá)、紫外和近紅外光譜的原理區(qū)別產(chǎn)品中的可見異物、氣泡、透明異物等。與人工檢查相比，自動(dòng)檢測(cè)技術(shù)可以提高可見異物的可檢測(cè)性，在某些情況下，該技術(shù)可檢測(cè)更高水平的特定可見顆粒，具有更高的統(tǒng)計(jì)可靠性。缺點(diǎn)是對(duì)硬件要求比較高，需要先進(jìn)的光學(xué)技術(shù)和計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)。目前，大多數(shù)企業(yè)青睞于自動(dòng)燈檢機(jī)的開發(fā)使用，但是也要選擇合適型號(hào)并進(jìn)行精確調(diào)試。如目前市面上水針劑使用的全自動(dòng)燈檢機(jī)靈敏度非常高，異物漏檢率可達(dá)萬(wàn)分之三以下，且設(shè)備工作效率高，能大幅降低人工成本。
注射劑藥品生產(chǎn)過程中可見異物產(chǎn)生的原因涉及生產(chǎn)的每一細(xì)微步驟，不同劑型、不同生產(chǎn)工藝和控制技術(shù)異物控制水平差異很大，應(yīng)具體分析生產(chǎn)過程中的各種因素，采取風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方式確定每一步驟操作要點(diǎn)和監(jiān)控措施，同時(shí)加大原輔材料的質(zhì)量控制力度，嚴(yán)格規(guī)范燈檢職工的標(biāo)準(zhǔn)操作方法，才能從根本上減少可見異物污染的發(fā)生。
研究可見異物的檢查方法不是最終目的，尋找有效的防范措施，從設(shè)計(jì)、生產(chǎn)到后期把關(guān)共同努力才能達(dá)到杜絕可見異物的結(jié)果。
4、注射劑中的可見異物控制策略展望
目前制藥行業(yè)生產(chǎn)企業(yè)的硬件及管理水平參差不齊，各企業(yè)需要根據(jù)自身的軟硬件水平，以及自身產(chǎn)品的可見異物的分布情況進(jìn)行具體分析，找出能夠降低產(chǎn)品的可見異物的方法，不斷提高產(chǎn)品的質(zhì)量。
按照歐盟GMP附錄1：無菌藥品的生產(chǎn)的要求，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的重點(diǎn)應(yīng)包括對(duì)設(shè)施、設(shè)備和工藝進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)，然后執(zhí)行精心設(shè)計(jì)的程序，最后以檢測(cè)系統(tǒng)作為要素，證明設(shè)計(jì)和程序已經(jīng)得到正確執(zhí)行。因此，要想加強(qiáng)對(duì)注射劑中的可見異物控制，需：
（1）在源頭上，在工藝、設(shè)備設(shè)計(jì)中建立“C&Q標(biāo)準(zhǔn)流程”，采用系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估流程，識(shí)別關(guān)鍵方面（CAs）和/或關(guān)鍵設(shè)計(jì)因素（CDEs），從工藝設(shè)備源頭設(shè)計(jì)開始，對(duì)可能引入可見異物的因素進(jìn)行排查，制定系統(tǒng)的控制策略；
（2）可使用AI智能檢測(cè)系統(tǒng)技術(shù)，采用深度學(xué)習(xí)與人工技能（如智能識(shí)別與分類系統(tǒng)），多模態(tài)融合（例如復(fù)合成像技術(shù)、數(shù)據(jù)融合），自動(dòng)化與智能化生產(chǎn)線集成（如在線實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、預(yù)測(cè)性維護(hù)與質(zhì)量預(yù)警）等。將這些技術(shù)結(jié)合使用，可構(gòu)建全方位、多層次的注射劑異物檢測(cè)體系，提高檢測(cè)的準(zhǔn)確性和效率，確保產(chǎn)品質(zhì)量符合法規(guī)要求；
（3）控制可見異物的產(chǎn)生，是一個(gè)持續(xù)性的改進(jìn)過程，需要制藥行業(yè)對(duì)藥品生產(chǎn)過程中的缺陷品進(jìn)行分類，收集并統(tǒng)計(jì)各類缺陷品的相關(guān)數(shù)據(jù)，采用季度、年度回顧分析的方法進(jìn)行持續(xù)的監(jiān)控和改進(jìn)，才能提高患者用藥的安全，保障患者的安全用藥。
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本文作者趙杰、刁興彬、馬秀娟、王鑫、曹鴻雁，山東省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心、山東齊都藥業(yè)有限公司，來源于食品與藥品，僅供交流學(xué)習(xí)。
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