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摘  要 / Abstract

 

目的：根據(jù)中美同情用藥經(jīng)驗，調(diào)研臨床試驗從業(yè)人員的認知和理解現(xiàn)狀，對細化和完善我國同情用藥制度體系提出建議，從而更好地滿足患者的臨床需求。方法：使用自愿抽樣、方便抽樣等非概率抽樣方法，基于現(xiàn)有中美同情用藥經(jīng)驗，就同情用藥的適用條件、申請和審查主體、患者安全管理、審批流程等方面，對臨床試驗從業(yè)人員的認知和理解進行問卷調(diào)查。結(jié)果：共收集740份有效問卷。調(diào)研結(jié)果顯示，我國臨床試驗從業(yè)人員對我國同情用藥的認知程度有待提高。相關(guān)企業(yè)和機構(gòu)人員對我國同情用藥的認知與理解存在共性和差異。共性主要體現(xiàn)在對同情用藥適用人群、“是否可以向藥品監(jiān)管部門提出同情用藥申請”的審查主體、嚴重不良事件報告義務(wù)的承擔方、同情用藥開展地點以及收費問題的認知等方面。差異主要體現(xiàn)在同情用藥的藥品條件、申請主體、同情用藥期間發(fā)生不良事件的補償或賠償承擔方、美國食品藥品監(jiān)督管理局針對緊急情況下單個患者協(xié)議和非緊急情況下中等規(guī)?；颊咄橛盟幍膶徟鞒痰确矫妗＝Y(jié)論：現(xiàn)階段，我國臨床試驗從業(yè)人員對同情用藥的了解不足。不同角色的臨床試驗從業(yè)人員對我國同情用藥的藥品條件、申請和審查主體、患者安全管理以及審批流程等方面的理解差異較大。因此，鼓勵加強同情用藥相關(guān)政策宣傳工作，引導(dǎo)更多滿足條件的企業(yè)開展同情用藥計劃，讓更多潛在患者獲益，同時建議針對理解差異較大的內(nèi)容進一步明確、細化和完善。

 

Objective:To explore the cognitive status and understanding of professionals related to clinical trials based on compassionate use experiences in China and the United States.It provides suggestions for refining and improving China’s compassionate use system to better meet patients' clinical needs.Methods:Non-probability sampling methods,such as voluntary and convenience sampling,are used.A questionnaire survey is conducted with professionals related to clinical trials,focusing on their cognition and understanding of the applicable conditions of compassionate use,the application and review subjects,patient safety management,and the approval process.Results:A total of 740 valid questionnaires are collected.Survey results shows that the awareness of Chinese clinical trial practitioners on compassionate use in China needs to be improved.There are commonalities and differences in cognition and understanding between enterprise practitioners and institutional practitioners.Commonalities are mainly reflected in their cognition of the population suitable for compassionate use,the review subject of applications for compassionate use to the National Medical Products Administration,parties responsible for patient adverse event reporting,places for compassionate use,and fee issues.Differences exist in drug conditions,application subjects,compensation for adverse events during compassionate use,and the FDA’s approval process for compassionate use of individual patients in emergency situations and medium-sized patients in non-emergency situations.Conclusion:Clinical trial practitioners in China have a significant lack of understanding of the country's compassionate use system.Survey results suggest that clinical trial practitioners in different roles have varying levels of understanding of drug conditions,applicants,patient safety management,and approval processes for compassionate use in China.Further policy advocacy work is recommended to guide more qualified enterprises to carry out compassionate use programs to benefit more potential patients.In addition,the content of understanding that shows significant differences needs further clarification,refinement,and improvement.

 

關(guān) 鍵 詞 / Key words

 

同情用藥；拓展性臨床試驗；認知現(xiàn)狀；適用條件；申請和審查主體；安全管理；審批流程

 

compassionate use; extended clinical trials; cognition; applicable conditions; application and review subjects; safety management; approval process

 

拓展性臨床試驗有時也稱同情用藥[1]?！端幤饭芾矸ā返诙龡l涉及相關(guān)描述：對正在開展臨床試驗的用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物，經(jīng)醫(yī)學(xué)觀察可能獲益，并且符合倫理原則的，經(jīng)審查、知情同意后可以在開展臨床試驗的機構(gòu)內(nèi)用于其他病情相同的患者[2]。

 

美國作為全球最早建立同情用藥制度的國家，自20 世紀70 年代開始致力于推行該制度。1987 年，美國食品藥品監(jiān)督管理臨床研究審批機制[3]。1997 年，美國《食品藥品管理現(xiàn)代化法案》（Food and Drug Administration Modernization Act）對單個患者、中等規(guī)?；颊摺⒋笠?guī)?；颊叩耐橛盟幘鞒雒鞔_規(guī)定[4]。2016年， 美國國會通過的《21 世紀治愈法案》（21st Century Cures Act）要求藥物研發(fā)企業(yè)在公共網(wǎng)站發(fā)布同情用藥的實施計劃[5]。FDA 在同情用藥方面對企業(yè)、醫(yī)生、患者各方需要了解的信息，以及各自的責任與義務(wù)都作出詳細規(guī)定[6]。

 

我國對同情用藥的探索相對較晚。2017 年，《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中首次提及了拓展性臨床試驗的概念[7]。同年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心組織起草了《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法（征求意見稿）》（以下簡稱《同情用藥征求意見稿》），就拓展性同情使用臨床試驗用藥物的使用情形、基本要求、申請與審批等征求意見[8]。2019 年，《藥品管理法》第二十三條再次提及同情用藥相關(guān)內(nèi)容[2]。

 

在我國藥品監(jiān)管歷程中，同情用藥的案例較少[9]。目前，我國已系統(tǒng)探索了同情用藥的定義、使用情形、基本要求、申請與審批，具體細節(jié)仍有待細化，同時安全管理相關(guān)內(nèi)容仍需補充。本文針對上述情況，結(jié)合中美同情用藥經(jīng)驗設(shè)計調(diào)查問卷，主要從同情用藥的適用條件[10]（包括人群及藥品）、申請和審查主體（包括申請[11] 及倫理審查[12-13]）、安全管理（包括不良事件的記錄報告義務(wù)以及補償或賠償問題[14]）、審批流程以及其他方面（如是否應(yīng)當收費[15] 以及是否應(yīng)當作為上市審批考慮因素[16-18] 等），對臨床試驗相關(guān)人員進行問卷調(diào)查，收集被調(diào)查人員基于現(xiàn)有認知對同情用藥的理解差異情況，旨在為細化和完善我國同情用藥制度體系提供建議。

 

1、材料與方法

 

（一）調(diào)研方法

 

本研究使用自愿抽樣、方便抽樣等非概率抽樣方法選取調(diào)查對象進行問卷調(diào)查。樣本量的計算可以在一定程度上參照概率抽樣計算方法， 應(yīng)用Cochran（1977）公式確定樣本量。假設(shè)置信區(qū)間為99%（t=2.58），可接受的允許誤差（d）為5%，并假設(shè)方差為0.25，以獲得最大樣本量。經(jīng)過計算，得出的樣本大小為663[19]。

 

Cochran（1977）公式：

式中，N 為樣本量，t 為標準正態(tài)分布的臨界值，p 為總體比例，d 為可接受的允許誤差。

 

（二）調(diào)研對象

 

同情用藥又稱拓展性臨床試驗，為保證研究的有效性，本文選取的調(diào)研對象為對臨床試驗具有基本認知的臨床試驗相關(guān)從業(yè)人員（主要為企業(yè)以及臨床試驗機構(gòu)人員）。其中，企業(yè)人員主要包括合同研究組織的臨床監(jiān)查員或臨床協(xié)調(diào)員，此外還包括藥物警戒專員、項目經(jīng)理、質(zhì)量控制專員以及制藥企業(yè)研發(fā)人員等。臨床試驗機構(gòu)人員主要包括研究者、臨床試驗機構(gòu)管理辦公室及醫(yī)院倫理委員會人員以及護士。

 

（三）研究方法與內(nèi)容

 

本研究于2022 年2 月28 日至2022 年6 月30 日期間以問卷星和藥研社為媒介開展問卷調(diào)查，被調(diào)查者在線提交電子問卷，數(shù)據(jù)存儲在相關(guān)平臺。本研究圍繞被調(diào)查者對同情用藥的基本認知以及同情用藥的適用條件、申請和審查主體、患者安全管理、不同規(guī)模人群的審批流程等方面展開，收集并分析不同從業(yè)人員對上述各方面的認知和理解差異。

 

（四）數(shù)據(jù)處理與分析

 

本研究采用IBM SPSS Statistics 22 軟件進行統(tǒng)計學(xué)差異性分析。根據(jù)SPSS 分析規(guī)則，若頻數(shù)大于5，采用卡方檢驗；若頻數(shù)小于5，采用費希爾（Fisher）精確檢驗。

 

2、結(jié)    果

 

（一）基本概況

 

本研究共收集調(diào)查問卷749份，其中有效問卷740 份，答復(fù)率約為98.80%，符合最小樣本量要求。被調(diào)查者中，企業(yè)人員有437 人（59.05%）， 其中含424 名合同研究組織從業(yè)人員，13 名制藥企業(yè)人員；臨床試驗機構(gòu)人員有303 名（40.95%）。

 

（二）調(diào)研結(jié)果

 

1. 對同情用藥的基本認知

 

740 名被調(diào)查者中， 僅有239 名（32.30%） 達到了解國內(nèi)同情用藥發(fā)展現(xiàn)狀的水平。該數(shù)據(jù)在一定程度上反映出，我國臨床試驗從業(yè)人員整體對同情用藥的關(guān)注度和參與度有待提高。其中，臨床試驗機構(gòu)與企業(yè)從業(yè)人員對同情用藥的認知水平存在顯著性差異，前者的總體了解程度較高（P<0.001，圖1）。

2. 同情用藥的適用條件

 

結(jié)果顯示，臨床試驗機構(gòu)與企業(yè)的從業(yè)人員對同情用藥適用人群的理解不存在顯著性差異（P＞0.05）。其中， 均有接近50% 的被調(diào)查者對于將“因不符合臨床試驗入組/ 排除標準”以及“因地域或時間限制等原因”無法參加新藥注冊臨床試驗的患者作為同情用藥對象存在顧慮（圖2）。

 

在同情用藥的藥品條件上，臨床試驗機構(gòu)與企業(yè)從業(yè)人員的認知與理解存在顯著性差異（P<0.05）。臨床試驗機構(gòu)人員相比企業(yè)人員對國內(nèi)藥品臨床試驗開展階段的要求更加嚴格，且更加注重其他國家和地區(qū)的相關(guān)研究結(jié)果；企業(yè)人員則更關(guān)注藥品在國內(nèi)后續(xù)的上市申請計劃（圖3）。

 

同時，調(diào)查問卷中依據(jù)美國同情用藥經(jīng)驗將適用人群劃分為單個患者、中等規(guī)?；颊咭约按笠?guī)模患者。對于中等規(guī)模以及大規(guī)模患者同情用藥，臨床試驗機構(gòu)與企業(yè)從業(yè)人員對于藥品是否必須處于開發(fā)階段的認知不存在顯著性差異（P＞0.05）；對于單個患者同情用藥，臨床試驗機構(gòu)人員相比企業(yè)人員對藥品所處階段的要求更加嚴格（P<0.05，圖4）。

 

3. 同情用藥申請和審查主體

 

臨床試驗機構(gòu)與企業(yè)從業(yè)人員對于是否將“注冊申請人”以及“醫(yī)療機構(gòu)或經(jīng)治執(zhí)業(yè)醫(yī)師”納入申請主體的認知無顯著性差異（P＞0.05）， 但企業(yè)人員對于將患者納入申請主體的顧慮較臨床試驗機構(gòu)人員更大（P<0.01，圖5）。此外，在同意或非常同意由注冊申請人向藥品監(jiān)管部門提出申請的被調(diào)查者中，超過95%（636/647）的人認為醫(yī)療機構(gòu)需要對此提供專業(yè)性意見。

 

關(guān)于“是否可以向藥品監(jiān)管部門提出同情用藥申請”的審查主體，臨床試驗機構(gòu)與企業(yè)從業(yè)人員的認知無顯著性差異（P＞0.05），雙方對于經(jīng)治執(zhí)業(yè)醫(yī)師及其所在臨床試驗機構(gòu)倫理委員會作為審查主體的認同比例均超過50%（表1）。此外，少部分被調(diào)查者補充可以將患者本人或法定代理人、有經(jīng)驗的研究者和科室團隊（行業(yè)關(guān)鍵意見領(lǐng)袖）、法律專家納入審查團隊。在選擇臨床試驗機構(gòu)倫理委員會作為審查主體的被調(diào)查者中，有170 位臨床試驗機構(gòu)人員所在機構(gòu)有多個倫理委員會小組，其中144 人認為單個患者同情用藥申請需要通過倫理委員會小組全體審查，26 人認為通過一名或幾名倫理委員會小組成員審查即可。

 

4. 同情用藥患者安全管理

 

臨床試驗機構(gòu)與企業(yè)從業(yè)人員對于“ 不良事件是否需要被記錄” 的認知無顯著性差異（P>0.05），雙方均有超過95%的人認為在同情用藥期間發(fā)生的不良事件需要或非常需要被記錄。同時，雙方對于嚴重不良事件報告義務(wù)承擔角色的認知也無顯著性差異（P>0.05，圖6）。

 

針對嚴重不良事件的補償或賠償問題，臨床試驗機構(gòu)與企業(yè)從業(yè)人員對于承擔方的認知差異較大（P<0.05），企業(yè)人員更傾向于選擇患者本人或其他第三方組織，而臨床試驗機構(gòu)人員更傾向于選擇注冊申請人或經(jīng)治執(zhí)業(yè)醫(yī)師及其所在機構(gòu)（圖7）。另有調(diào)查者補充，補償或賠償?shù)某袚鷨栴}應(yīng)考慮嚴重不良事件與藥品之間的關(guān)系，以及臨床試驗申辦方獲益與否。

 

5. 不同規(guī)?；颊咄橛盟帉徟鞒?/span>

 

調(diào)查結(jié)果顯示，對于單個患者、單個患者協(xié)議以及緊急情況下的單個患者同情用藥審批流程，臨床試驗機構(gòu)與企業(yè)從業(yè)人員的認知無顯著性差異（P＞0.05）。其中，對于單個患者同情用藥，被調(diào)查者認為FDA 審批流程在我國不可行的原因主要為等待期太長。對于單個患者協(xié)議同情用藥，認為FDA 審批流程在我國不可行的原因主要為倫理審查流程較慢。對于緊急情況下的單個患者以及單個患者協(xié)議同情用藥， 認為FDA 審批流程在我國不可行的原因主要包括電話授權(quán)無法保留證據(jù)、患者用藥不安全易出現(xiàn)醫(yī)患糾紛等。此外，對于非緊急情況下的中等規(guī)模患者同情用藥，超半數(shù)被調(diào)查者認為審批流程可以參照單個患者審批流程進行分類。而對于緊急情況下的單個患者協(xié)議以及非緊急情況下的中等規(guī)模患者同情用藥的審批流程，臨床試驗機構(gòu)與企業(yè)從業(yè)人員的認知具有顯著性差異（P<0.05），企業(yè)人員認為FDA 審批流程不可行的占比更大（圖8）。

 

支持大規(guī)模患者同情用藥的315 名被調(diào)查者中，臨床試驗機構(gòu)與企業(yè)從業(yè)人員的認知無顯著性差異（P＞0.05）， 雙方均傾向于“在藥物臨床試驗開始之前沒有30 天的等待期，但在開始之前該方案必須得到藥品監(jiān)管部門的接收并獲得臨床試驗機構(gòu)倫理審查委員會的批準”。

 

6. 同情用藥其他方面

 

臨床試驗機構(gòu)與企業(yè)從業(yè)人員對于同情用藥開展地點的認知無顯著性差異（P＞0.05），均有超過95% 的被調(diào)查者的認知與《藥品管理法》第二十三條“經(jīng)審查、知情同意后可以在開展臨床試驗的機構(gòu)內(nèi)用于其他病情相同的患者” 的規(guī)定保持一致[2]。

 

《同情用藥征求意見稿》提出，“原則上不允許注冊申請人對臨床試驗用藥物收費”[8]。然而，關(guān)于“原則上”的定義尚不清晰。調(diào)查結(jié)果顯示，臨床試驗機構(gòu)與企業(yè)從業(yè)人員對于“是否應(yīng)當收費”問題的理解不具有顯著性差異（P＞ 0.05），并且與《同情用藥征求意見稿》中的觀點一致，少部分被調(diào)查者發(fā)表了對于規(guī)定中“原則上”的理解。

 

超過85% 的被調(diào)查者認為，同情用藥數(shù)據(jù)應(yīng)當成為藥物上市審批的考慮因素。臨床試驗機構(gòu)與企業(yè)從業(yè)人員對此問題的認知無顯著性差異（P ＞ 0.05）。

 

此外，調(diào)查問卷還列舉了同情用藥在我國可能面臨的一系列挑戰(zhàn)，由被調(diào)查者選擇其認為的最大挑戰(zhàn)。排名前4 的挑戰(zhàn)依次為：同情用藥主體的公平性難以確保；臨床試驗機構(gòu)或制藥公司對于同情用藥風(fēng)險有極大的擔憂（發(fā)起者困境）；藥品監(jiān)管部門、臨床試驗機構(gòu)及制藥公司各方責任難以落實；可能會加劇醫(yī)患糾紛等問題。從被調(diào)查者擔憂的側(cè)重點來看，目前各方對于責任歸屬問題有較大顧慮（表2）。

 

（三）結(jié)果分析

 

對問卷調(diào)查結(jié)果進行研究分析發(fā)現(xiàn)，臨床試驗機構(gòu)與企業(yè)從業(yè)人員對于同情用藥的整體認知水平仍有待提高，其主要原因可能為對相關(guān)政策知曉度不足。通過加大政策宣傳力度，增強臨床試驗機構(gòu)與企業(yè)從業(yè)人員及患者對同情用藥的了解，將有助于挖掘潛在同情用藥計劃，擴大受益人群。同時，由于臨床試驗機構(gòu)與企業(yè)從業(yè)人員在同情用藥臨床試驗中的角色不同，對于同情用藥的認知與理解存在共性及差異。例如，雙方對于同情用藥適用人群的認知基本保持一致，對于“因不符合臨床試驗入組/ 排除標準”或“因地域或時間限制等原因”無法參加新藥注冊臨床試驗的患者持謹慎態(tài)度。同時，雙方對于“是否可以向藥品監(jiān)管部門提出同情用藥申請”的審查主體、嚴重不良事件報告義務(wù)的承擔方等方面的認知不存在顯著性差異。此外，雙方對于同情用藥開展地點以及收費問題的認知也不存在統(tǒng)計學(xué)差異，且與現(xiàn)有法規(guī)及《同情用藥征求意見稿》中的內(nèi)容保持一致。然而，在藥品條件方面，企業(yè)人員更加關(guān)注后續(xù)的上市申請計劃，而臨床試驗機構(gòu)人員更加關(guān)注藥品所處階段以及既往研究結(jié)果。企業(yè)人員較臨床試驗機構(gòu)人員更不同意將患者納入同情用藥申請主體的行列，且更加傾向于由第三方組織或患者本人承擔同情用藥期間嚴重不良事件的補償或賠償。對于緊急情況下的單個患者協(xié)議以及非緊急情況下的中等規(guī)?；颊咄橛盟?，企業(yè)人員認為FDA 審批流程不可行的占比更大?？梢?，臨床試驗機構(gòu)與企業(yè)從業(yè)人員對同情用藥期間患者安全和權(quán)益的考慮較為謹慎，企業(yè)人員對于患者安全責任歸屬問題的顧慮也可能在一定程度上限制其開展同情用藥的積極性。

 

3、對我國開展同情用藥研究的思考

 

本文基于調(diào)查結(jié)果中企業(yè)與臨床試驗機構(gòu)從業(yè)人員對同情用藥認知的共性及差異，分別針對參與各方工作的開展進行探討，旨在滿足共性要求的同時，充分考量認知差異化所反映出的問題，從而進一步細化和完善我國同情用藥制度體系。

 

（一）監(jiān)管部門

 

建議細化同情用藥人群以及藥品所具備的條件，進一步明確因不符合臨床試驗入組/ 排除標準或因地域/ 時間限制等原因無法參加新藥注冊臨床試驗的患者納入同情用藥目標人群的人群特征。同時，根據(jù)患者群體的疾病特征和治療現(xiàn)狀等，完善對不同規(guī)模同情用藥研究的藥品申請準入標準。

 

建議建立智能化線上提交及審批系統(tǒng)，明確相關(guān)材料提交要求以及審批流程，可以通過設(shè)立專門的同情用藥部門等方式加快審批速度，縮短患者等待期，并明確患者等待期內(nèi)是否可以進行其他藥物治療。

 

《同情用藥征求意見稿》中雖提及“拓展性臨床試驗的研究數(shù)據(jù)一般不作為注冊申請的主體資料”，但筆者認為，同情用藥的結(jié)果仍不可被忽視。

 

（二）經(jīng)治執(zhí)業(yè)醫(yī)師及臨床試驗機構(gòu)

 

經(jīng)治執(zhí)業(yè)醫(yī)師對患者病情更為了解，建議其與注冊申請人共同作為同情用藥申請人，幫助判斷同情用藥的必要性。

 

申請發(fā)起后，應(yīng)由經(jīng)治執(zhí)業(yè)醫(yī)師所在機構(gòu)倫理委員會小組全體成員對申請的合理性以及同情用藥計劃進行審查，倫理委員會應(yīng)建立健全快速的審查機制。

 

經(jīng)治執(zhí)業(yè)醫(yī)師作為患者信息的首要來源，發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件時應(yīng)及時通知注冊申請人以及倫理委員會，注冊申請人應(yīng)將相關(guān)情況及時上報至藥品監(jiān)管部門。

 

此外，通過建立并完善去中心化臨床試驗（decentralized clinical trial，DCT）模式，與患者所在偏遠地區(qū)的臨床試驗機構(gòu)建立醫(yī)師網(wǎng)絡(luò)與信息共享機制，從而為偏遠地區(qū)患者同情用藥提供安全保障。

 

（三）注冊申請人

 

建議注冊申請人在實施同情用藥計劃前為患者購買保險，將其他第三方組織（如基金會、保險公司等）作為患者補償或賠償?shù)牟糠謥碓?。同時，依據(jù)不良事件與藥物之間的關(guān)系以及各方獲益等因素，明確規(guī)定補償或賠償?shù)那樾?、比例以及具體發(fā)放計劃等內(nèi)容。

 

此外，建議綜合考慮藥品的數(shù)據(jù)需求、申辦方的研發(fā)生產(chǎn)成本、患者的經(jīng)濟情況、治療周期以及患者獲益情況，明確藥品是否收費以及收費比例。

 

4、結(jié)    論

 

現(xiàn)階段，我國臨床試驗相關(guān)從業(yè)人員對同情用藥的認知程度有待提高。建議進一步加強同情用藥相關(guān)政策宣傳工作，引導(dǎo)更多滿足條件的企業(yè)開展同情用藥計劃，讓更多潛在患者群體獲益。調(diào)研結(jié)果提示，我國同情用藥參與各方在同情用藥的藥品條件、申請主體、患者安全管理、審批流程等方面的理解存在差異，相關(guān)制度規(guī)定需要進一步明確、細化和完善。

 

引用本文

 

向瑾,周姚,張慶*.基于對同情用藥認知現(xiàn)狀的調(diào)研探索在我國開展同情用藥研究的思考[J].中國食品藥品監(jiān)管,2024(4):90-99.