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   引言：

    大多數(shù)致病病原都是通過黏膜途徑入侵和感染人體的。人體在黏膜自然感染過程中通?？山⑵鸩≡禺惖酿つっ庖撸行ьA(yù)防感染的再發(fā)生。利用機(jī)體黏膜免疫應(yīng)答機(jī)制研發(fā)的黏膜疫苗，可在建立系統(tǒng)免疫的同時也建立起黏膜免疫，真正發(fā)揮人體黏膜免疫第一道防線預(yù)防感染的作用。近年來，對疫苗預(yù)防感染的認(rèn)識和要求不斷提高，黏膜疫苗也成為現(xiàn)今全球疫苗研發(fā)的熱點(diǎn)。自2019年底暴發(fā)COVID-19，SARS-CoV-2在全球流行。世衛(wèi)組織于2020年3月宣布COVID-19為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件（PHEIC），直至2022年5月才宣布COVID-19不再構(gòu)成PHEIC。世衛(wèi)組織在其官方網(wǎng)站明確指出了COVID-19的有關(guān)事實(shí)：1，COVID-19是一種由病毒引起的疾病。2. 大多數(shù)人不需要住院治療就能完全康復(fù)。有嚴(yán)重癥狀的人應(yīng)盡快就醫(yī)。3. 自2019年12月以來，全世界記錄了超過7.6億病例和690萬例死亡，但實(shí)際數(shù)字被認(rèn)為更高。4. 截至2023年6月，已接種130多億劑疫苗。

圖1. 2024年來SARS-CoV-2毒株的流行變化情況 （源自GISAID網(wǎng)站2024.07.12）

    事實(shí)上，無論對于呼吸道感染和傳播的病毒，還是消化道、乃至泌尿生殖道感染和傳播的病毒，研發(fā)廣譜高效的黏膜疫苗，才能更有效實(shí)現(xiàn)病毒感染和傳播的預(yù)防和控制。

    疫苗研發(fā)和免疫：

    過去100年來，公共衛(wèi)生領(lǐng)域在“衛(wèi)生”和“疫苗接種”兩個方面取得的偉大成就顯著減少了病原微生物對人類健康的威脅。尤其是疫苗接種有針對性地加強(qiáng)了人類預(yù)防多種感染性疾病的能力。

    人類在數(shù)千年的醫(yī)學(xué)實(shí)踐中摸索積累了一些預(yù)防和治療感染性疾病的方法，在近代開創(chuàng)了從實(shí)踐到理論的疫苗學(xué)發(fā)展歷史。隨著生命科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，尤其是基因工程技術(shù)在疫苗研發(fā)中的應(yīng)用，推動了疫苗研發(fā)新技術(shù)的不斷推陳出新，極大促進(jìn)了疫苗的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用的發(fā)展進(jìn)程。

    根據(jù)疫苗免疫原類別和采用的技術(shù)，通常將疫苗分為減毒活疫苗、滅活疫苗、亞單位疫苗、載體疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗、多糖疫苗等。中國本土的疫苗研發(fā)和應(yīng)用在近二十多年來有十分顯著的發(fā)展和進(jìn)步。上述各類疫苗都有相關(guān)的研發(fā)機(jī)構(gòu)以及疫苗企業(yè)在采用和推進(jìn)。疫苗所針對的疾病類別也從感染性傳染性疾病延伸到非感染性疾病，如腫瘤疫苗、高血壓疫苗等。原始創(chuàng)新型疫苗研究的投入、專業(yè)從事疫苗研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的機(jī)構(gòu)和企業(yè)數(shù)量也在快速增長。這些變化無論從數(shù)量還是質(zhì)量上都反映出中國在疫苗領(lǐng)域的發(fā)展和壯大。

    2020年以來新冠疫情的暴發(fā)催生了mRNA疫苗空前快速的臨床應(yīng)用，也成為近年來最受大眾和業(yè)界期待的疫苗類型，這種期待延伸到mRNA疫苗在各種疾病防治中的應(yīng)用，具有廣泛的應(yīng)用前景。

    除mRNA疫苗外，GSK和輝瑞以prefusion F為靶標(biāo)的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗在60歲以上老年人群的三期臨床試驗(yàn)取得積極成果，并于2023年相繼批準(zhǔn)上市，給業(yè)界以極大鼓舞。這也給RSV疫苗過去半個多世紀(jì)以來臨床試驗(yàn)反復(fù)失敗的歷史畫上了一個句號。中國許多疫苗企業(yè)也在RSV疫苗研發(fā)一線上快速積極跟進(jìn)。

    黏膜疫苗現(xiàn)狀：

    黏膜疫苗大家應(yīng)該并不陌生。例如，減毒脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗，即大家熟悉的“口服糖丸”就是一種不用打針、通過口服激活胃腸道黏膜免疫應(yīng)答的黏膜疫苗?？诜顾杌屹|(zhì)炎病毒疫苗比注射型的滅活疫苗具有更高的抗病毒保護(hù)效力，對中國有效控制脊髓灰質(zhì)炎病毒感染流行發(fā)揮了重要作用。還有一種通過鼻腔噴霧接種的減毒流感病毒疫苗，也是一種典型的黏膜疫苗。2022年批準(zhǔn)緊急使用的“吸入式”腺病毒載體新冠病毒疫苗，則是黏膜疫苗新型接種模式的一種嘗試。之所以采用“口服”、“噴鼻”、或者“吸入”，是因?yàn)橹挥型ㄟ^黏膜途徑接種，才能誘導(dǎo)有效的黏膜免疫應(yīng)答，提高黏膜免疫防線的特異防御能力。

    但是，上述提到的黏膜疫苗類型都有一個共同特點(diǎn)，即都是“活”疫苗，“減毒活疫苗”、或者“活病毒載體疫苗”。這類活疫苗往往存在一些安全性的擔(dān)憂，而采用安全性高的“死”疫苗（比如滅活或者蛋白亞單位）通過黏膜途徑接種則往往效力低下！

    盡管黏膜疫苗的優(yōu)點(diǎn)和好處大家都知道，而黏膜疫苗的應(yīng)用卻僅限于上述提到的幾種“活”病毒疫苗。因此，黏膜疫苗未來發(fā)展與應(yīng)用的挑戰(zhàn)在于必須兼顧安全性和有效性，在技術(shù)上尋求突破。只有這樣，黏膜疫苗才能更好地推廣應(yīng)用到更多類別的疫苗，預(yù)防更多的疾病。

    黏膜疫苗展望：

    新冠疫苗的快速研制和臨床應(yīng)用打破了疫苗發(fā)展史的記錄。疫情發(fā)生后，滅活疫苗、mRNA疫苗、病毒載體疫苗、亞單位蛋白疫苗快速研發(fā)推出進(jìn)入臨床應(yīng)用。自第一劑新冠疫苗接種三年多的時間內(nèi)，全球已接種近130億劑次，僅中國就接種了30多億劑次。但是，病毒的感染和傳播、國際上的疫情在當(dāng)時并沒有得到有效控制。從“疫苗接種是最有效和經(jīng)濟(jì)的控制傳染病流行的方式“這一觀點(diǎn)來看，以注射型的新冠疫苗接種為主的免疫策略顯然沒有發(fā)揮預(yù)期的作用。主要原因就在于注射型疫苗不能誘導(dǎo)上呼吸道的黏膜免疫應(yīng)答，尤其是上呼吸道特異分泌型IgA抗體應(yīng)答，因而缺乏阻止新冠病毒早期在上呼吸道黏膜上皮細(xì)胞入侵、復(fù)制和傳播的能力[1]（圖2），這也是呼吸道感染和傳播的病毒給人體免疫提出的一個重要挑戰(zhàn)。

圖2. 經(jīng)鼻腔接種的疫苗既可以如同注射型疫苗引起系統(tǒng)免疫反應(yīng)，又可在黏膜局部誘導(dǎo)保護(hù)性的分泌型IgA抗體和細(xì)胞免疫應(yīng)答[1]（Science 2021, 373 (6553), 397-399）

       作為國際上第一個批準(zhǔn)緊急使用的“吸入式”腺病毒載體新冠病毒疫苗，在中國部分地區(qū)推廣接種，顯示了黏膜免疫策略的作用。

    在減毒病毒黏膜疫苗和病毒載體黏膜疫苗基礎(chǔ)上，研發(fā)安全有效的黏膜佐劑，幫助更為安全的亞單位蛋白疫苗通過黏膜接種誘導(dǎo)有效的黏膜免疫應(yīng)答和保護(hù)，是未來實(shí)現(xiàn)疫苗更安全、更有效、更便捷接種的一個方向。

    基于霍亂毒素CTB的黏膜佐劑研究驗(yàn)證了其有效的黏膜佐劑效應(yīng)和作用。對CTB分子進(jìn)行點(diǎn)突變降低其毒性和副作用是研發(fā)人員努力的一大目標(biāo)。基于Toll樣受體激活配體的黏膜佐劑研發(fā)也在不斷推進(jìn)。例如，Toll樣受體3（TLR3）的配體PolyI:C和Toll樣受體9（TLR9）的配體CpG通過黏膜接種均可一定程度誘導(dǎo)黏膜免疫應(yīng)答?；赥oll樣受體5（TLR5）的配體—鞭毛素，則是一種獨(dú)特的蛋白類配體。我們經(jīng)過多年研究，探索了重組鞭毛素蛋白黏膜佐劑活性特征和鼻腔接種的免疫策略，證明了重組鞭毛素蛋白獨(dú)特的黏膜免疫激活特性和效應(yīng)機(jī)制，并應(yīng)用于齲齒和RSV亞單位黏膜疫苗的設(shè)計(jì)和研發(fā)。此外，我們設(shè)計(jì)了針對冠狀病毒受體結(jié)合域（RBD）靶標(biāo)的亞單位重組蛋白黏膜疫苗，證明了在重組鞭毛素蛋白佐劑幫助下，多價的新冠病毒RBD重組蛋白通過鼻內(nèi)免疫可高效誘導(dǎo)出上呼吸道黏膜的免疫反應(yīng)和特異的分泌型IgA抗體應(yīng)答，顯著增強(qiáng)了上呼吸道對新冠病毒株的中和活性[2-4]。在小鼠體內(nèi)，該疫苗顯示出極為引人注目的長效中和抗體和長壽漿細(xì)胞應(yīng)答（圖3）。后續(xù)的研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)也初步顯示，該亞單位黏膜疫苗具有良好的安全性和免疫原性。

圖3. 多價的新冠病毒RBD黏膜疫苗3R-NC聯(lián)合鞭毛素蛋白佐劑KFD經(jīng)滴鼻免疫可在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)廣譜、長效的保護(hù)性應(yīng)答[2]（Signal Transduct Target Ther. 2024 Apr 27;9(1):114.） 

    鑒于黏膜疫苗極大的應(yīng)用前景，國際國內(nèi)都越來越重視黏膜疫苗的研發(fā)。開展黏膜疫苗研究的團(tuán)隊(duì)也越來越多，相關(guān)黏膜免疫的技術(shù)平臺也將得到不斷發(fā)展和完善。相信黏膜疫苗研發(fā)在未來將快速發(fā)展并大放異彩，在傳染病預(yù)防和控制中發(fā)揮更重要的作用。

參考文獻(xiàn)：

1.Lund, F.E. and T.D. Randall, Scent of a vaccine. Science, 2021. 373(6553): p. 397-399.

2. Li, X., et al., Nasal vaccination of triple-RBD scaffold protein with flagellin elicits long-term protection against SARS-CoV-2 variants including JN.1. Signal Transduct Target Ther, 2024. 9(1): p. 114.

3. Yang, J., et al., The protective nasal boosting of a triple-RBD subunit vaccine against SARS-CoV-2 following inactivated virus vaccination. Signal Transduct Target Ther, 2023. 8(1): p. 151.

4. Yang, J., et al., A triple-RBD-based mucosal vaccine provides broad protection against SARS-CoV-2 variants of concern. Cell Mol Immunol, 2022. 19(11): p. 1279-1289.