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化藥NDA申報，對于QSAR軟件評估是陰性的雜質(zhì)，如果超過界定限，除了做一般毒理研究，還需要做遺傳毒性體外試驗么，比如Ames和染色體突變？

參考ICH Q3A/B，超過鑒定限的雜質(zhì)需要進行結(jié)構(gòu)鑒定。對于結(jié)構(gòu)已知的雜質(zhì)需要參考ICH M7進行遺傳毒性的評估，如果雜質(zhì)進行了兩種不同類型軟件（專家和統(tǒng)計學）顯示為陰性，則該雜質(zhì)不再需要進行體外的試驗；反之任何一種顯示為陽性，或者無法識別，則需要進一步的體處試驗確認其遺傳毒性。

本案例中的雜質(zhì)結(jié)過兩種軟件的評估為陰性，則不再需要進一步的體外評估其遺傳毒性。企業(yè)需要根據(jù)其在藥品中的含量確認下一步的毒理學研究，如果超過了ICH Q3A/B的界定限度，需要動物實驗支持其限度。

IND相關(guān)問題

問題1:假設(shè)安評實驗做個各種實驗已經(jīng)證明了，制劑沒有什么安全性風險，那么其中某一輔料占比7.5%也可以說明是沒有安全性風險的吧，可是藥典中說該輔料不能超5%， 這兩者出現(xiàn)了沖突，可以用安評數(shù)據(jù)回復cde嗎？

答：可以進行說明，使用安評數(shù)據(jù)支持安全性的支持。

問題2:毒理批API在GMP條件下進行返工之后，可以用于I期臨床樣品制備嗎？

答：不可以的，因為API的合成在GMP條件下的步驟數(shù)量太少，臨床批至少需要三步合成步數(shù)在GMP下完成。在生產(chǎn)符合GMP條件下，毒理批可以作為臨床批次，前提是GMP步驟最好不少于三步。如果僅有純化步驟屬于GMP步驟，很難得到同意。

問題3:毒理批對映異構(gòu)體=0.10%，GMP批次0.10%＜對映異構(gòu)體＜0.15%，在申報的時候有可能會被挑戰(zhàn)嗎？

答：IND階段按照0.15%的水平控制問題不大，NDA階段還需要有毒理數(shù)據(jù)支持。

問題4:雜質(zhì)限度的制定，都是根據(jù)毒理批次NOAEL劑量外推到人算的限度還是直接參考毒理批次雜質(zhì)的水平制定的？

答：IND階段可以使用NOAEL外推到人，計算得到的限度會大于毒理批次的含量；NDA階段需要經(jīng)過折算轉(zhuǎn)換因子計算，含量會小于毒理批次含量。

問題5:IND的中試要求是1批還是3批？有法規(guī)明確嗎？

答：一批GMP批次申報沒有問題，如果有一批實驗室批次研究數(shù)據(jù)作為支持更好。法規(guī)可以參考I期的藥學指南。

問題6:DSUR在CDE遞交時，是提交一個PDF文件（包含主文件、各個附錄），還是將這個文件拆開成多個文件，主文件、每個附件為1單獨文件，進行提交？

答：附件單獨遞交。

問題7:NDA申報時，新型輔料需要提供全面的生產(chǎn) 、特性鑒定和質(zhì)量控制信息和非臨床信息嗎？

答：是否新型輔料，不取決于是否登記，而是取決于用途，該輔料以前是否已用于該用途，并且自己所使用的用途是否超出的既往使用量。

問題8:用于藥物申報的臨床前藥效研究樣本，必須要做類似于藥品放行要求的質(zhì)檢報告嗎？如果檢測方法學還沒有驗證，該怎么處理好？

答：需要要質(zhì)檢報告。分析方法至少做了專屬性及靈敏度等研究。

問題9:臨床早期生產(chǎn)場地變更，對于CMC分析方法轉(zhuǎn)移及確認有什么要求嗎？比如原料藥，及起始物料，中間體的方法。

答：早期階段，起始物料、中間題基本沒有方法這塊的驗證要求。原料藥轉(zhuǎn)移后，原料藥的分析方最好與前面生產(chǎn)場地的要求一致，驗證后遞交補充申請。

問題10:現(xiàn)在申報一個化藥2類品種，其中一個輔料還是I狀態(tài)，雖然與其他制劑關(guān)聯(lián)審評，但實際還沒有審評到。這個輔料的給藥途徑也和我們擬申報品種不同，這樣會影響審評嗎？

答：制劑IND不關(guān)注輔料的狀態(tài)。

問題11:原料藥的GMP生產(chǎn)就一步，準備用市面上已經(jīng)大規(guī)模生產(chǎn)的化合物作為起始物料經(jīng)一步反應生產(chǎn)API，不知目前在國內(nèi)進行原料藥的注冊有沒有風險？國外按照ICH Q11是可以的。

答：最近CDE老師的回復是，所謂市售的起始物料作為RSM，除了Q11里規(guī)定的6條，CDE認可市售的前提下，申請人還需提供該物料在非藥用市場也作為市售原料或試劑，否則它會判定你的RSM是定制合成的物料，不能作為RSM。

問題12:FDA的IID輔料數(shù)據(jù)庫的問題，給藥途徑下有不同的劑型，最大用量參考是要給藥途徑一致，還是給藥途徑、劑型都要一致？

答：給藥途徑一致的輔料。

NDA相關(guān)問題

問題13:報NDA溝通交流資料提交后，CDE發(fā)了一堆問題，這個是必須要回復嗎？

答：根據(jù)問題在PNDA時需要呈現(xiàn)或者回復CDE問的每一個問題。同時在NDA時也需要回復每個問題，詳細的研究資料需要體現(xiàn)在NDA資料中。

問題14:化藥NDA申報，對于QSAR軟件評估是陰性的雜質(zhì)，如果超過界定限，除了做一般毒理研究，還需要做遺傳毒性體外試驗么，比如Ames和染色體突變？

答：如果兩個軟件評估完都是陰性，超過界定限的雜質(zhì)進行一般毒理研究就夠了。

問題15:請問NDA時，輔料都必須完成登記嗎？ 可以放制劑申請里一起提交嗎？

答：進口藥一般會發(fā)生這這類一起遞交資料的情況，后續(xù)輔料變更面臨復雜的情況。申報的國產(chǎn)藥建議輔料都有登記并且為A狀態(tài)；如為I狀態(tài)，會面臨關(guān)聯(lián)審評的問題。

問題16:包材登記，穩(wěn)定性有要求要做多少個月嗎？

答：沒有強制要求，塑料和橡膠類可以做一個老化研究.

問題17:請教下新增內(nèi)包材的變更相容性可以用中試規(guī)模樣品嗎？

答：原則上變更對比研究應該是商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)線生產(chǎn)的。

問題18:現(xiàn)在獲批的生產(chǎn)工藝信息表中有放行標準和注冊標準，如果變更放行標準中的PSD限度（非注冊標準項目），按什么變更級別來申報呢？

答：參考上市后變更指導原則研究進行分類。

問題19:藥用輔料的登記，穩(wěn)定性試驗時間是否與原料藥是一樣的，需要完成最少6個月的加速，長期試驗？

答：不是必須。

問題20:注冊標準的項目可以跳檢嗎？我們一個產(chǎn)品亞硝胺雜質(zhì)和元素雜質(zhì)項目想訂入放行標準，每年檢測3批，但又怕審評老師不同意，要作為注冊標準，如果改到注冊標準的話，注冊檢驗和標準復核又沒法補，不知大家是怎么操作的？

答：初次申報很難跳檢成功，手上有多少數(shù)據(jù)，尤其是商業(yè)化批量批次，去支持這個跳檢？建議與CDE溝通我手上多少批次數(shù)據(jù)后來溝通跳檢的條件。