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為加強(qiáng)藥品生產(chǎn)監(jiān)管，進(jìn)一步指導(dǎo)和規(guī)范藥品生產(chǎn)企業(yè)科學(xué)系統(tǒng)地開展除菌過(guò)濾技術(shù)及應(yīng)用國(guó)家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《除菌過(guò)濾技術(shù)及應(yīng)用指南》，作為實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的指導(dǎo)性文件，自2018年10月1日起施行。生物技術(shù)產(chǎn)品（例如治療性蛋白質(zhì)）大部分是在哺乳動(dòng)物細(xì)胞生物反應(yīng)器培養(yǎng)物中生產(chǎn)的。然而，許多生物制品如疫苗、抗體和酶等對(duì)熱敏感，無(wú)法采用高溫殺菌。此時(shí)，除菌級(jí)過(guò)濾器成為去除有害微生物的關(guān)鍵手段。它能有效保障產(chǎn)品的無(wú)菌性，確保最終產(chǎn)品的安全和有效性。

除菌過(guò)濾具體四大項(xiàng)研究項(xiàng)目包含：化學(xué)兼容性、可提取物和浸出物、細(xì)菌截留和產(chǎn)品潤(rùn)濕完整性。

1）化學(xué)兼容性

化學(xué)兼容性試驗(yàn)是為了評(píng)估在特定工藝條件下，待過(guò)濾介質(zhì)對(duì)過(guò)濾裝置的化學(xué)影響。過(guò)濾器和藥品成分之間可能存在多種化學(xué)反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)充分考慮這些相互作用的結(jié)果?；瘜W(xué)兼容性試驗(yàn)檢測(cè)項(xiàng)目一般包括：過(guò)濾器接觸待過(guò)濾介質(zhì)前后的目視檢查；過(guò)濾過(guò)程中流速變化；濾膜重量/厚度的變化；過(guò)濾前后起泡點(diǎn)等完整性測(cè)試數(shù)值的變化；濾膜拉伸強(qiáng)度的變化；濾膜電鏡掃描確認(rèn)等。

2）可提取物和浸出物

可提取物是在夸大的接觸條件下從任一產(chǎn)品接觸材料或組件向提取溶液中遷移的化學(xué)物質(zhì)及元素，通常代表了遷移至產(chǎn)品中物質(zhì)的最大可能。浸出物是指在實(shí)際工藝條件下，從任一產(chǎn)品接觸材料或組件向工藝流體中遷移的、并可能存在于終產(chǎn)品中的化學(xué)物質(zhì)及元素。

過(guò)濾器的可提取物/浸出物驗(yàn)證中，可提取物和浸出物的檢測(cè)需要采用定性和定量結(jié)合的方法。應(yīng)先獲得最差條件下的可提取物數(shù)據(jù)，將其用于藥品的安全性評(píng)估?？商崛∥锓从沉私鑫锏淖畲罂赡?，無(wú)論是否要做浸出物試驗(yàn)，可提取物的測(cè)試和評(píng)估都非常重要。

3）細(xì)菌截留

細(xì)菌截留實(shí)驗(yàn)的研究目的是模擬實(shí)際生產(chǎn)過(guò)濾工藝中的最差條件，過(guò)濾含有一定量挑戰(zhàn)微生物的產(chǎn)品溶液或者產(chǎn)品替代溶液，以確認(rèn)除菌過(guò)濾器的微生物截留能力。

在進(jìn)行細(xì)菌截留試驗(yàn)測(cè)試前，活度實(shí)驗(yàn)（生存性實(shí)驗(yàn)），確認(rèn)挑戰(zhàn)微生物于工藝條件下在藥品中的存活情況，以確定合理的細(xì)菌挑戰(zhàn)方法。對(duì)于細(xì)菌挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)，影響因素比較復(fù)雜，包括介質(zhì)特性、過(guò)濾器類型、工藝條件以及微生物特性和負(fù)載水平等。既有產(chǎn)品對(duì)膜的影響，也有產(chǎn)品對(duì)細(xì)菌大小形態(tài)的影響。所以通常有高中低相同組分不同濃度的產(chǎn)品，通常建議挑戰(zhàn)最高和最低的濃度進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

4）產(chǎn)品潤(rùn)濕完整性

藥品生產(chǎn)過(guò)程中，如果采用的潤(rùn)濕介質(zhì)為藥液，則應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品相關(guān)完整性標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證以支持該標(biāo)準(zhǔn)的確定。實(shí)驗(yàn)室規(guī)模下按比例縮小的研究是產(chǎn)品完整性試驗(yàn)的第一部分。第二部分是在實(shí)際工藝條件下定期監(jiān)測(cè)產(chǎn)品起泡點(diǎn)或者產(chǎn)品擴(kuò)散流的趨勢(shì)，作為驗(yàn)證的一部分。