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生物制藥公司可能需要在產(chǎn)品開發(fā)周期中將藥物的制造工藝和分析方法一次或多次外包給外部制造商。技術(shù)轉(zhuǎn)移涉及一系列重要步驟，以確保新制造商能夠按照監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)一致地生產(chǎn)產(chǎn)品。然而，經(jīng)常會遇到一些隱患，這可能會延遲技術(shù)轉(zhuǎn)移，并導(dǎo)致臨床試驗(yàn)中斷、產(chǎn)品批準(zhǔn)上市延遲或產(chǎn)品短缺。

臨床前階段：此階段，藥企可能擁有自己的內(nèi)部研發(fā)組織，或者依靠CRO生產(chǎn)小批量的藥物進(jìn)行體外和動物測試，以達(dá)到必要的結(jié)果，從而保證進(jìn)行臨床試驗(yàn)。然而，通常開發(fā)的工藝沒有以足夠的規(guī)模和效率運(yùn)行，也沒有得到足夠的控制，無法在當(dāng)前的cGMP下直接進(jìn)行臨床試驗(yàn)藥物（CTM）的生產(chǎn)。雖然大型生物制藥公司可能具有進(jìn)一步開發(fā)和擴(kuò)大工藝以及 cGMP 生產(chǎn)的內(nèi)部能力，但較小的公司通常需要將這些活動外包給 CMO。如果第一個CMO不具備這種能力，公司可能不得不將處方、灌裝、標(biāo)簽或包裝外包給不同的CMO。

臨床階段：在臨床試驗(yàn)期間，對更大批量的需求以及對后期臨床試驗(yàn)和商業(yè)供應(yīng)的更高監(jiān)管要求，可能要求生物制藥公司將現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝和相關(guān)分析方法轉(zhuǎn)移到不同的CMO。由于監(jiān)管部門對產(chǎn)品的批準(zhǔn)需要對工藝和分析方法進(jìn)行驗(yàn)證，因此CMO還負(fù)責(zé)這些活動。這通常包括在驗(yàn)證之前進(jìn)行進(jìn)一步的工藝開發(fā)。

上市后階段：在獲得許可后的商業(yè)制造中，大型生物制藥公司可能更愿意將生產(chǎn)從CMO帶到內(nèi)部，以保持對制造過程的控制，確保質(zhì)量并保護(hù)專有技術(shù)。值得關(guān)注的是，最近美國立法者已經(jīng)啟動了立法，可能迫使發(fā)起人將生產(chǎn)從被認(rèn)為有藥品供應(yīng)風(fēng)險的國家轉(zhuǎn)移出來。如果發(fā)生這種情況，我們可能會看到一波技術(shù)轉(zhuǎn)移浪潮，因?yàn)榘l(fā)起人將生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到其他被認(rèn)為安全的國家。否則，如果公司面臨需求增加或減輕供應(yīng)鏈風(fēng)險，他們可能會尋求更換CMO或增加產(chǎn)能。

隱患1：對流程的理解不足

缺乏對制造過程或產(chǎn)品本身的深入了解是任何技術(shù)轉(zhuǎn)移的致命陷阱。無法很好地理解或記錄關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）和質(zhì)量屬性（CQA）從而導(dǎo)致技術(shù)轉(zhuǎn)移、放大或制造方面的延遲。從另一家公司收購藥物資產(chǎn)的公司，人員流動率高，或?qū)⒀邪l(fā)外包的公司面臨更高風(fēng)險。

建議

在技術(shù)轉(zhuǎn)移開始時對差距進(jìn)行詳細(xì)的風(fēng)險評估（RA）。這也應(yīng)該是盡職調(diào)查的一部分。然后，應(yīng)將RA提交給待定的CMO，以便在確定降低風(fēng)險所需的合同工作范圍時予以考慮。

花點(diǎn)時間與開發(fā)現(xiàn)有流程和分析方法的人交談，了解他們對知識差距和可能改進(jìn)的想法。由于他們是過程或方法的所有者，因此對于工作中可能存在的不足之處，必須保持誠實(shí)和透明，這可能具有挑戰(zhàn)性。良好的傾聽技巧和對他們的挑戰(zhàn)和努力的承認(rèn)對建立融洽的關(guān)系大有幫助。

在先前的開發(fā)和放大過程中發(fā)生的意外結(jié)果可以提供有價值的線索，表明某些參數(shù)更重要，甚至可能更關(guān)鍵。查看偏差日志、調(diào)查報告和趨勢數(shù)據(jù)，查看糾正和預(yù)防措施是否有效。

隱患2：文件不足

開發(fā)報告、SOP、測試方案、生產(chǎn)批記錄或?qū)嶒?yàn)室記錄本中缺乏細(xì)節(jié)、背景或清晰度，這不僅僅是令人討厭的，這些可能會引發(fā)生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量方面的嚴(yán)重問題。制造過程或分析測試的文檔記錄不佳或不完整可能會導(dǎo)致技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中的錯誤和不一致。

建議

創(chuàng)建一個集中的知識管理系統(tǒng)，以存儲和共享所有相關(guān)的文檔和流程信息。

對現(xiàn)有流程和分析方法中的文檔差距進(jìn)行風(fēng)險評估。

如果需要從另一種語言翻譯文件，請配備具有科學(xué)背景的翻譯人員。

如果技術(shù)轉(zhuǎn)移來自現(xiàn)有的CMO或CRO，請與他們正式達(dá)成協(xié)議，以降低有關(guān)文檔缺失或不清楚的風(fēng)險，包括在必要時進(jìn)行返工。

定期更新文檔，以反映制造過程中的任何更改或改進(jìn)。

隱患3：設(shè)備和設(shè)施的差異

原始生產(chǎn)基地和新生產(chǎn)基地之間設(shè)備類型、能力和規(guī)模的差異可能導(dǎo)致技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中的延誤。新基地的設(shè)施與生物制劑工藝的特定要求不相容也可能導(dǎo)致延誤。

建議

對新工廠的設(shè)施和設(shè)備進(jìn)行全面評估，并將其與之前的生產(chǎn)基地的設(shè)施和設(shè)備進(jìn)行比較，以確保符合生產(chǎn)要求。

為了擴(kuò)大工藝規(guī)模，先前制造商的現(xiàn)有技術(shù)或研發(fā)部門使用的現(xiàn)有技術(shù)可能不起作用或可能不切實(shí)際，比如從間歇離心切換到連續(xù)離心。通過對使用不同設(shè)備生產(chǎn)的一個或多個批次進(jìn)行確認(rèn)測試，可能需要進(jìn)行工藝調(diào)整。

對于為其他客戶提供服務(wù)的固定設(shè)備，如生物反應(yīng)器，新的CMO可能無法購買新設(shè)備或調(diào)整設(shè)備以適應(yīng)新工藝，或者可能成本太高。在新CMO中，將工藝調(diào)整到現(xiàn)有設(shè)備將是必要的，并且可能需要大規(guī)模的確認(rèn)測試。

即使現(xiàn)有制造商和新制造商之間在溫度和濕度等環(huán)境條件上的微小差異也可能影響產(chǎn)量或產(chǎn)品質(zhì)量。需要仔細(xì)審查兩個設(shè)施的設(shè)施控制和歷史數(shù)據(jù)。

隱患4：物料的可變性

物料來源、規(guī)格和處理方式的差異會影響生物制品的質(zhì)量和一致性。缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的物料規(guī)格和質(zhì)量控制措施也會影響產(chǎn)品的一致性。

建議

對以前使用的每種物料的臨界性進(jìn)行RA，包括其用途、使用地點(diǎn)、可用性、規(guī)格和性能一致性。對于確定為對產(chǎn)量或產(chǎn)品質(zhì)量具有高風(fēng)險的物料，如細(xì)胞培養(yǎng)基、層析樹脂、過濾器、輔料、西林瓶或注射器，任何必要的采購、規(guī)格或處理更改都可能需要執(zhí)行影響評估。

隱患5：監(jiān)管合規(guī)問題

駕馭不同的監(jiān)管環(huán)境并確保遵守所有相關(guān)的準(zhǔn)則和標(biāo)準(zhǔn)可能具有挑戰(zhàn)性。由于文件不足或流程變更，可能會出現(xiàn)監(jiān)管審批的延遲。

建議

盡早與監(jiān)管機(jī)構(gòu)接洽，以確保合規(guī)性并獲得必要的批準(zhǔn)。準(zhǔn)備全面的文件，以支持監(jiān)管部門提交的文件，并促進(jìn)審批過程的順利進(jìn)行。

確保新制造商了解監(jiān)管策略并就監(jiān)管策略提出意見。確定您需要從他們那里獲得哪些支持，并定義預(yù)期完成的時間表。

CMO與客戶公司之間應(yīng)就監(jiān)管事件和變更的通知達(dá)成正式協(xié)議。

隱患6：人員缺乏專業(yè)知識和培訓(xùn)

甲乙雙方人員技能水平差異幾乎是不可避免的。受托方團(tuán)隊(duì)的培訓(xùn)計劃不足會導(dǎo)致運(yùn)營效率低下和質(zhì)量問題。

建議

為新的制造團(tuán)隊(duì)實(shí)施全面的培訓(xùn)計劃，重點(diǎn)關(guān)注流程細(xì)節(jié)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

促進(jìn)現(xiàn)有和新現(xiàn)場人員之間的實(shí)踐培訓(xùn)課程和知識轉(zhuǎn)移活動。建議新CMO的適當(dāng)人員觀察原基地人員進(jìn)行的小規(guī)模運(yùn)行。然后，新的CMO應(yīng)該嘗試復(fù)制該過程，并有來自客戶公司的適當(dāng)人員和/或現(xiàn)有的CMO進(jìn)行監(jiān)督。最后，新的CMO應(yīng)該再次執(zhí)行這一過程，這次是自己執(zhí)行，并由各方對結(jié)果進(jìn)行審查。這是一種行之有效的培訓(xùn)模式，可以與現(xiàn)場參觀、團(tuán)隊(duì)建設(shè)和其他活動相結(jié)合，以建立信任。

如果現(xiàn)有工藝目前外包給CMO，則客戶公司有責(zé)任確保現(xiàn)有的CMO參與技術(shù)轉(zhuǎn)移，即使他們最終將被逐步淘汰該藥物的生產(chǎn)。這可能需要經(jīng)濟(jì)激勵措施，并克服保密和后勤方面的挑戰(zhàn)。然而，如果不這樣做，技術(shù)轉(zhuǎn)移就會面臨風(fēng)險，因?yàn)樗麄儞碛械闹R和經(jīng)驗(yàn)可能對成功的技術(shù)轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。

隱患7：工藝放大挑戰(zhàn)

在不影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況下，難以將生產(chǎn)過程從中試擴(kuò)大到全面商業(yè)規(guī)模，這是另一個可能致命的陷阱。放大過程中的不一致可能導(dǎo)致工藝偏差和產(chǎn)品失敗。

建議

當(dāng)擴(kuò)大規(guī)模時，該過程未能產(chǎn)生可比的產(chǎn)品質(zhì)量，通常可以追溯到缺乏對設(shè)施、設(shè)備、物料、方法或人員變化對一個或多個產(chǎn)品質(zhì)量屬性的影響的理解。在技術(shù)轉(zhuǎn)移開始時，對每一種類型的變革進(jìn)行有效的風(fēng)險管理是防止擴(kuò)大規(guī)模失敗的關(guān)鍵。

隱患8：溝通故障

良好的溝通不僅是啟動會議的優(yōu)先事項(xiàng)，而且是一項(xiàng)持續(xù)的練習(xí)。原生產(chǎn)團(tuán)隊(duì)和新生產(chǎn)團(tuán)隊(duì)之間的溝通不暢可能會導(dǎo)致誤解和錯誤。

建議

建立涉及研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量、監(jiān)管等相關(guān)部門的跨職能團(tuán)隊(duì)。

制定一個穩(wěn)健的、循序漸進(jìn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移計劃，概述所有必要的活動，確定利益相關(guān)者，分配責(zé)任，并建立溝通渠道和治理。風(fēng)險評估是確?；顒拥玫絻?yōu)先考慮和時間表切合實(shí)際的關(guān)鍵工具。通過定期更新和會議保持開放的溝通渠道，以確保一致性并及時解決問題。

隱患9：分析方法轉(zhuǎn)移困難

轉(zhuǎn)移分析方法可能很復(fù)雜，研究中心之間的測試結(jié)果可能會有所不同。

建議

與工藝過程轉(zhuǎn)移一樣，對現(xiàn)有分析方法進(jìn)行RA，包括與現(xiàn)有分析基地的人員交談。為分析方法的轉(zhuǎn)移和驗(yàn)證制定詳細(xì)的方案，以確保一致性和準(zhǔn)確性。RA認(rèn)為高風(fēng)險的分析方法應(yīng)首先由轉(zhuǎn)出方人員執(zhí)行，并由接受方分析人員監(jiān)督，然后重新開始工作。最后，分析人員在沒有監(jiān)督的情況下進(jìn)行測試。進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室間比較，以驗(yàn)證原始研究中心和新研究中心之間的分析結(jié)果是否一致。