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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-08-05 18:47
近年來, 細(xì)胞治療和基因編輯等基礎(chǔ)理論、技術(shù)手段的發(fā)展日新月異, 成為生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展最為迅速的領(lǐng)域之一, 我國(guó)基因修飾細(xì)胞類產(chǎn)品的研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)數(shù)量也逐年增加。
目前申報(bào)的細(xì)胞治療產(chǎn)品常涉及細(xì)胞的體外基因改造或修飾, 所采用的工具為基因修飾系統(tǒng), 該類系統(tǒng)種類多樣, 其設(shè)計(jì)和制備過程的差異可直接影響到細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性和有效性。因此, 這類產(chǎn)品所用的各類基因修飾系統(tǒng)需經(jīng)過完整的質(zhì)量評(píng)價(jià), 并有必要進(jìn)一步細(xì)化不同類型基因修飾系統(tǒng)藥學(xué)研究的技術(shù)要求。
為規(guī)范基因修飾系統(tǒng)的研究, 指導(dǎo)其研發(fā)和申報(bào), 結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)技術(shù)要求, 本著科學(xué)性、可操作性、前瞻性和先進(jìn)性相結(jié)合的原則, 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心( 以下簡(jiǎn)稱“藥審中心” ) 起草并于2022年5月發(fā)布了《體外基因修飾系統(tǒng)藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行) 》( 以下簡(jiǎn)稱“ 指南” ) 。該指南對(duì)體外基因修飾系統(tǒng)的藥學(xué)研究?jī)?nèi)容分類進(jìn)行了闡述, 內(nèi)容不具有強(qiáng)制性。申請(qǐng)人可根據(jù)基因修飾系統(tǒng)的特性和具體研究情況酌情參考該指南, 也可采用其他有效的研究手段和方法, 并提供其合理性依據(jù)和明。
本文結(jié)合該指南的起草修訂過程, 在基因修飾系統(tǒng)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、風(fēng)險(xiǎn)控制和安全性評(píng)價(jià)方面提出監(jiān)管方的考慮, 供研發(fā)者參考。
1、國(guó)內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指南
截至2022年4月, 國(guó)內(nèi)外各監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的指南中含有部分基因修飾系統(tǒng)的藥學(xué)技術(shù)要求, 但均未針對(duì)不同類型基因修飾系統(tǒng)發(fā)布完整的技術(shù)指南, 因此, 該研究領(lǐng)域缺乏一定的監(jiān)管共識(shí)。
1. 1 國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)及組織相關(guān)技術(shù)指南
美國(guó)FDA在2020年1月發(fā)布的指南“Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC)information for humangene therapy investigational new drug applications( INDs) ” [1] 中對(duì)基因治療產(chǎn)品的生產(chǎn)用原材料、細(xì)胞庫(kù)、載體系統(tǒng)等提出了建議性的總體藥學(xué)技術(shù)要求, 其中不涉及細(xì)化的各類基因修飾系統(tǒng)的研究要求。美國(guó)FDA在2006, 2018和2020年相繼發(fā)布、修訂了逆轉(zhuǎn)錄病毒載體質(zhì)量控制中復(fù)制型病毒檢測(cè)方法 的 相 關(guān) 指 南 “Testing of retroviral vector-based human gene therapy products for replication competentretro-virus during product manufacture and patient follow-up” [2] , 其中僅涉及對(duì)逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的復(fù)制型病毒檢測(cè)方法的技術(shù)要求。
歐洲EMA于2005年針對(duì)慢病毒載體發(fā)布了相關(guān)技術(shù)指南“ Guideline on development and manufacture of lentiviral vectors” [3] , 未針對(duì)其他基因修飾系統(tǒng)發(fā)布具體技術(shù)要求。2018年, 歐洲EMA針對(duì)體內(nèi)基因治療產(chǎn)品發(fā)布了指南“ Guideline on the quality, non-clinical and clinical aspects of gene therapy medicinal products” [4] , 其中介紹了基因治療產(chǎn)品生產(chǎn)用材料、工藝和質(zhì)量控制等方面的藥學(xué)技術(shù)要求。2020年,歐洲EMA針對(duì)基因修飾細(xì)胞的研究要求發(fā)布了指 南“Guideline on quality, non-clinical and clinical aspects of medicinal products containing genetically modified cells” [5] , 其中介紹了CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞生產(chǎn)使用的基因修飾系統(tǒng)( 包括病毒載體、mRNA、基因編輯工具等) 的研究?jī)?nèi)容, 但全文重點(diǎn)對(duì)基因修飾細(xì)胞終產(chǎn)品的藥學(xué)研究進(jìn)行了闡述, 未闡明基因修飾系統(tǒng)細(xì)化的藥學(xué)研究要求。
WHO于2021年12月發(fā)布了傳染病預(yù)防用mRNA 疫苗的指南“Evaluation of the quality, safety and efficacy of messenger RNA vaccines for the prevention of infectious diseases: regulatory considerations” [6] , 提出了mRNA 疫苗( 脂質(zhì)納米粒包封) 的藥學(xué)技術(shù)要求, 對(duì)本指南 RNA 相應(yīng)部分的撰寫具有參考意義。
綜上所述, 國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)有部分指南涉及基因修飾系統(tǒng)的藥學(xué)研究要求, 但是未有細(xì)化闡述各類基因修飾系統(tǒng)藥學(xué)研究?jī)?nèi)容的指南。
1. 2 國(guó)內(nèi)監(jiān)管機(jī)構(gòu)相關(guān)技術(shù)要求
《 中華人民共和國(guó)藥典》2020 年版新增了“人用基因治療制品總論” , 其中的要求如適用, 也可供體外基因修飾系統(tǒng)研發(fā)參考[7] 。
指導(dǎo)原則層面, 2017年由藥審中心起草和原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》提及細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用病毒載體的藥學(xué)總體要求, 未涉及細(xì)化的研究?jī)?nèi)容[8] 。2003年, 原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《人基因治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》, 如適用于體外基因修飾系統(tǒng)的研究, 研發(fā)時(shí)也可參考。
2、起草思路和主要內(nèi)容
該指南撰寫過程中, 在參考美國(guó)FDA、 歐洲EMA和其他機(jī)構(gòu)相關(guān)指導(dǎo)原則的技術(shù)要求的同時(shí),綜合考慮了國(guó)內(nèi)基因修飾系統(tǒng)的研發(fā)現(xiàn)狀。與美國(guó)FDA、歐洲EMA等機(jī)構(gòu)在技術(shù)要求方面總體保持一致的同時(shí), 在不同章節(jié)中, 結(jié)合審評(píng)經(jīng)驗(yàn), 針對(duì)國(guó)內(nèi)企業(yè)研發(fā)現(xiàn)狀對(duì)指導(dǎo)原則內(nèi)容進(jìn)行了相應(yīng)補(bǔ)充, 以便國(guó)內(nèi)研發(fā)企業(yè)參考。
2. 1 起草思路
該指南主要針對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品的基因修飾系統(tǒng)的藥學(xué)研究起草。由于基因修飾系統(tǒng)類型多樣, 且行業(yè)技術(shù)發(fā)展迅速, 因此, 指導(dǎo)原則在撰寫時(shí)提出了基于風(fēng)險(xiǎn)的研發(fā)和評(píng)價(jià)原則, 強(qiáng)調(diào)申請(qǐng)人需要基于基因修飾系統(tǒng)類型和應(yīng)用情形, 通過風(fēng)險(xiǎn)分析選擇適用的研究方案的總體思路。
該指南撰寫要素基本覆蓋了基因修飾系統(tǒng)上市階段需要完成的所有藥學(xué)研究, 以及技術(shù)審評(píng)中需要關(guān)注的各個(gè)方面。為了回應(yīng)業(yè)界關(guān)切, 在本指導(dǎo)原則適當(dāng)?shù)恼鹿?jié)中, 結(jié)合審評(píng)經(jīng)驗(yàn)和國(guó)內(nèi)外技術(shù)要求, 盡可能提供了部分IND階段的建議, 以供參考。
起草思路主要圍繞風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和控制展開, 主要包括整體風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、不同生產(chǎn)使用情形風(fēng)險(xiǎn)、基因修飾系統(tǒng)變更風(fēng)險(xiǎn)三部分:①整體風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別一般考慮基因修飾系統(tǒng)設(shè)計(jì)、制備工藝和質(zhì)量控制中的風(fēng)險(xiǎn)因素, 并結(jié)合細(xì)胞終產(chǎn)品特點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制。② 不同生產(chǎn)使用情形包括針對(duì)不同類型載體和基因修飾細(xì)胞, 其基因修飾后細(xì)胞建庫(kù)和不建庫(kù)2種情形進(jìn)行分類分析。③主要針對(duì)目前常見的臨床期間基因修飾系統(tǒng)變更研究問題, 由于變更階段、事項(xiàng)的不同, 研究較復(fù)雜, 具體要求該指南未進(jìn)行詳細(xì)介紹, 將在后續(xù)技術(shù)文件中討論。
2. 2 主要內(nèi)容
該指南正文將基因修飾系統(tǒng)藥學(xué)研究分為病毒載體類和非病毒載體類2類闡述,內(nèi)容可基本覆蓋當(dāng)前階段研發(fā)的基因修飾系統(tǒng)的主要類型。2類基因修飾系統(tǒng)的撰寫內(nèi)容均包括分子設(shè)計(jì)、生產(chǎn)用材料、制備工藝、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。此外對(duì)基因修飾系統(tǒng)的穩(wěn)定性研究、直接接觸性容器/材料的總體藥學(xué)技術(shù)要求進(jìn)行了撰寫。
該指南針對(duì)目前國(guó)內(nèi)申報(bào)常見的整合型載體慢病毒載體、γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的藥學(xué)研究進(jìn)行了設(shè)計(jì)和制備工藝等具體技術(shù)要求的撰寫, 技術(shù)要求與國(guó)外同類指導(dǎo)原則技術(shù)要求基本一致。根據(jù)國(guó)內(nèi)外研發(fā)現(xiàn)狀, 在借鑒美國(guó)和歐盟指導(dǎo)原則基礎(chǔ)上, 本指南新增了不同類型基因修飾系統(tǒng)的研究要求, 均為非強(qiáng)制性要求, 內(nèi)容涵蓋γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒載體、仙臺(tái)病毒載體、環(huán)狀DNA 載體、mRNA及復(fù)合核酸類基因修飾系統(tǒng)等。但由于基因修飾技術(shù)仍在快速發(fā)展中, 相關(guān)技術(shù)考慮基于目前研發(fā)現(xiàn)狀, 難以避免后期不斷更新, 因此本指南在應(yīng)用時(shí)可根據(jù)研發(fā)實(shí)際情況, 具體問題具體分析。
重點(diǎn)章節(jié)方面, 病毒載體類基因修飾系統(tǒng)技術(shù)要求包括分子設(shè)計(jì)和質(zhì)粒、生產(chǎn)/包裝細(xì)胞、病毒種子批等生產(chǎn)用材料的藥學(xué)技術(shù)要求, 以及制備工藝、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面的技術(shù)考量等。對(duì)于非病毒類基因修飾系統(tǒng), 本指南與國(guó)際其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)指南相比, 首次納入了部分創(chuàng)新型基因修飾系統(tǒng)( 如游離型載體等) 的技術(shù)考慮要點(diǎn), 該類技術(shù)仍在快速發(fā)展過程中, 技術(shù)要求可能隨著技術(shù)進(jìn)步不斷更新。
3、需要說明的問題
3. 1 體外基因修飾系統(tǒng)和體內(nèi)基因治療產(chǎn)品( invivo gene therapy product)的技術(shù)要求
體外基因修飾系統(tǒng)和體內(nèi)基因治療產(chǎn)品采用的活性成分可能一致, 如均可能使用病毒載體、核酸類系統(tǒng)等, 但體內(nèi)基因治療產(chǎn)品屬于治療用生物制品, 體外基因修飾系統(tǒng)為細(xì)胞治療產(chǎn)品基因修飾用的原材料或工具, 二者在載體類型、設(shè)計(jì)考慮、生產(chǎn)用材料管理、制備模式、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性研究等方面的要求可能存在差異。例如: 由于體內(nèi)基因治療產(chǎn)品直接輸注人體, 一般具有親嗜性、安全性風(fēng)險(xiǎn)控制、純度和雜質(zhì)等質(zhì)量研究方面要求更高等特點(diǎn)。而經(jīng)體外基因修飾系統(tǒng)修飾后的細(xì)胞還可能經(jīng)過體外培養(yǎng)、換液清洗等步驟, 在應(yīng)用于人體之前還要經(jīng)過細(xì)胞終產(chǎn)品放行檢測(cè), 其修飾特性可能在回輸前得到控制, 一些相關(guān)的雜質(zhì)殘留可以經(jīng)過質(zhì)量控制后進(jìn)行放行, 因此, 體外基因修飾系統(tǒng)的使用風(fēng)險(xiǎn)與體內(nèi)基因治療產(chǎn)品不同, 其藥學(xué)研究需根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估合理設(shè)計(jì)研究方案。
3. 2 生產(chǎn)條件的要求
業(yè)界對(duì)于基因修飾系統(tǒng)生產(chǎn)條件[即是否要求符合《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》( GMP) ] 的要求咨詢較多, 為回應(yīng)業(yè)界關(guān)切, 經(jīng)專家咨詢會(huì)討論, 形成本指南中的技術(shù)要求, 即基因修飾系統(tǒng)的制備全過程原則上應(yīng)符合GMP的要求, 具體的要求根據(jù)其使用情形的不同可具體問題具體分析。
對(duì)于直接接觸細(xì)胞的基因修飾系統(tǒng)(且修飾細(xì)胞不經(jīng)過篩選建系/庫(kù)) , 其可直接對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響, 在此情況下, 基因修飾系統(tǒng)建議按照GMP的相關(guān)要求開展生產(chǎn)。例如: 目前可用于自體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品基因修飾的慢病毒載體、γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒載體等基因修飾系統(tǒng), 如細(xì)胞基因修飾后未經(jīng)建庫(kù)直接培養(yǎng)后用于人體輸注, 建議在符合GMP 條件下生產(chǎn)病毒載體。該情形下, 如使用的基因修飾系統(tǒng)為DNA, mRNA, Crispr-Cas蛋白核酸復(fù)合物等, 也建議其在符合GMP條件下生產(chǎn)。
另一方面, 一些干細(xì)胞衍生產(chǎn)品需要采用基因修飾系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)胞重編程建立誘導(dǎo)多能干細(xì)胞庫(kù)(iPSC 細(xì)胞庫(kù)), iPSC 細(xì)胞庫(kù)再經(jīng)過擴(kuò)增、分化獲得細(xì)胞終產(chǎn)品 。在這種情況下, 由于涉及iPSC細(xì)胞庫(kù)篩選、建庫(kù)以及后續(xù)多步生產(chǎn)過程, 早期使用的細(xì)胞重編程基因修飾系統(tǒng)可依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)和具體情況, 在滿足制備過程能有效控制污染/交叉污染/ 混淆、確保生產(chǎn)全過程可追溯、生物安全性可保證, 且基因修飾系統(tǒng)和細(xì)胞終產(chǎn)品的質(zhì)量可控等基本要求的基礎(chǔ)上, 可視情況參考GMP相關(guān)原則和要求執(zhí)行。
3. 3 不同使用情形下的技術(shù)要求
由于基因修飾系統(tǒng)在細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的使用情形不同, 本指南主要闡述了目前研究中可能出現(xiàn)的體外基因修飾后直接制備細(xì)胞產(chǎn)品(情形一)和體外基因修飾后建系/庫(kù)再制備細(xì)胞產(chǎn)品(情形二)2種使用情形。
對(duì)于體外基因修飾后直接制備細(xì)胞產(chǎn)品( 情形一)的技術(shù)要求方面, 具體的情況可能包括供者細(xì)胞基因修飾后經(jīng)細(xì)胞擴(kuò)增、制劑等操作直接制備細(xì)胞產(chǎn)品, 以及供者細(xì)胞基因修飾后不經(jīng)后續(xù)操作直接制備細(xì)胞產(chǎn)品等情形。該情形下所用的基因修飾系統(tǒng)與回輸人體的細(xì)胞直接接觸,對(duì)基因修飾系統(tǒng)的制備工藝和質(zhì)量控制等藥學(xué)研究要求更全面, 因此本指導(dǎo)原則中主要針對(duì)情形一進(jìn)行介紹。
對(duì)于體外基因修飾后建系/庫(kù)再生產(chǎn)細(xì)胞產(chǎn)品( 情形二)的技術(shù)要求方面, 具體的情況比較復(fù)雜, 可能包括不同供者細(xì)胞分別經(jīng)一次基因修飾建立多個(gè)批次細(xì)胞庫(kù)(自體細(xì)胞產(chǎn)品) 、同一供者細(xì)胞多次取樣后分別經(jīng)一次基因修飾建立多個(gè)批次細(xì)胞庫(kù)(異體細(xì)胞產(chǎn)品) 、同一供者細(xì)胞經(jīng)多次基因修飾操作建立一個(gè)批次細(xì)胞庫(kù)(經(jīng)不同修飾系統(tǒng)進(jìn)行多次基因修飾的自體細(xì)胞產(chǎn)品)以及不同的基因修飾建庫(kù)后細(xì)胞培養(yǎng)操作程度及培養(yǎng)時(shí)長(zhǎng)( 如多能干細(xì)胞分化、成體干細(xì)胞分化) 等多種復(fù)雜的情況。以上情形的共同特點(diǎn)是基因修飾后的細(xì)胞經(jīng)過建系/庫(kù), 不同于基因修飾后細(xì)胞直接使用的情況。該情形下細(xì)胞系/庫(kù)建立時(shí)可能經(jīng)過單克隆篩選步驟, 細(xì)胞系/庫(kù)的質(zhì)量研究中可對(duì)其基因修飾相關(guān)特性進(jìn)行充分表征, 且細(xì)胞系/庫(kù)在后續(xù)生產(chǎn)過程中可能存在長(zhǎng)時(shí)間的體外擴(kuò)增、分化等復(fù)雜操作。因此基因修飾系統(tǒng)的藥學(xué)研究方面, 可結(jié)合生產(chǎn)使用情況和細(xì)胞系/庫(kù)的研究和檢測(cè)情況, 制定修飾系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)控制策略。對(duì)于情形二, 由于情況復(fù)雜, 且研究技術(shù)還在迅速發(fā)展, 難以在該指南中統(tǒng)一描述, 建議研發(fā)者就具體研發(fā)計(jì)劃與藥審中心開展溝通交流。
3. 4 復(fù)制型病毒的技術(shù)要求
復(fù)制型病毒是病毒載體類基因修飾系統(tǒng)的重要安全性研究?jī)?nèi)容, 其檢測(cè)方法較復(fù)雜, 部分類型病毒對(duì)操作環(huán)境具有一定要求, 相對(duì)其他方法的建立存在更多挑戰(zhàn)。該指南基于目前國(guó)內(nèi)研發(fā)現(xiàn)狀和國(guó)際監(jiān)管要求, 對(duì)復(fù)制型病毒檢測(cè)方法進(jìn)行了總體原則上的介紹, 同時(shí)對(duì)RCR和RCL檢測(cè)方法進(jìn)行了具體介紹。建議在復(fù)制型病毒方法開發(fā)時(shí), 關(guān)注各檢測(cè)方法對(duì)應(yīng)的操作流程、樣本量、陰性對(duì)照、陽性對(duì)照、抑制性對(duì)照、干擾組對(duì)照、檢測(cè)標(biāo)志物、檢測(cè)限、判定標(biāo)準(zhǔn)等方面的設(shè)定和驗(yàn)證研究。鼓勵(lì)同時(shí)采取2種以上基于不同原理或針對(duì)不同標(biāo)志物的檢測(cè)方法, 提高復(fù)制型病毒的檢出率。其他復(fù)制型病毒的檢測(cè)方法, 可以參考總體原則, 并根據(jù)具體問題具體分析的原則開展研究。
3. 5 變更研究的技術(shù)要求
由于認(rèn)知和經(jīng)驗(yàn)積累有限, 基因修飾系統(tǒng)的變更研究對(duì)工業(yè)界和監(jiān)管部門均具有較大挑戰(zhàn)性?；蛐揎椣到y(tǒng)設(shè)計(jì)、制備工藝等方面的變更往往關(guān)聯(lián)較多其他不同方面的變更, 變更存在的風(fēng)險(xiǎn)和相應(yīng)的技術(shù)要求還在不斷積累和總結(jié)中。因此, 本指導(dǎo)原則中僅提出了一般性的原則要求。后續(xù)可隨著研發(fā)和評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)的積累適時(shí)撰寫變更相關(guān)的技術(shù)指南。
4、總結(jié)和展望
近年來細(xì)胞治療和基因編輯等基礎(chǔ)理論、技術(shù)手段的發(fā)展速度不斷加快, 多個(gè)基因修飾細(xì)胞產(chǎn)品研發(fā)上市, 在復(fù)雜難治疾病的治療中呈現(xiàn)出較好療效。基因修飾系統(tǒng)和細(xì)胞治療技術(shù)的進(jìn)步, 對(duì)基因修飾系統(tǒng)的安全性和轉(zhuǎn)導(dǎo)效率等方面提出了更高的要求。該指南基于當(dāng)前的科學(xué)認(rèn)知, 針對(duì)體外用基因修飾系統(tǒng)提出建議性技術(shù)要求。隨著技術(shù)的發(fā)展、認(rèn)知的深入和經(jīng)驗(yàn)的積累, 后續(xù)將隨著技術(shù)發(fā)展逐步修訂和完善。
在我國(guó), 基因修飾系統(tǒng)生產(chǎn)平臺(tái)日益增加, 復(fù)制型病毒檢測(cè)等復(fù)雜檢測(cè)技術(shù)也逐漸成熟。相信通過先進(jìn)治療產(chǎn)品持有人 / 申請(qǐng)人、基因修飾系統(tǒng)生產(chǎn)方、政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)等的共同努力, 不斷促進(jìn)我國(guó)基因修飾系統(tǒng)相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和先進(jìn)治療產(chǎn)品的上市, 造福患者。
文章作者 | 盧加琪，李倩，何伍（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心）
文章來源 | 中國(guó)新藥雜志 2023年2月 第32卷 118-122頁(yè)
來源：Internet
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