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近年來，藥物的晶型研究已成為國際藥學領(lǐng)域的研究熱點，晶型研究貫穿了化學藥品研發(fā)始末，原料藥的生產(chǎn)、制劑的處方工藝、產(chǎn)品的穩(wěn)定性等均可 能涉及晶型問題。 研究發(fā)現(xiàn)，藥物的不同晶型可能 表現(xiàn)出不同的機械學、熱力學、物理學和化學的特 性，進而可能影響藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性等。 為規(guī)范國內(nèi)化學仿制藥晶型研究思路及技術(shù) 要求，明確化學仿制藥研發(fā)過程中晶型研究的關(guān)注點，結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)要求，國家藥品監(jiān)督管理局 藥品審評中心(以下簡稱“藥審中心”) 起草并于 2022 年 1 月 4 日正式發(fā)布《 化學仿制藥晶型研究技術(shù)指導原則(試行)》(以下簡稱“指導原則”)。 該指導原則對化學仿制藥晶型研究相關(guān)內(nèi)容進行了闡述，申請人應(yīng)參考該指導原則并結(jié)合具體情況開 展研究。

本文結(jié)合該指導原則的起草修訂過程，結(jié)合仿制藥的研發(fā)特點，對指導原則關(guān)鍵部分進行解讀，提出監(jiān)管方的考慮，供研發(fā)者參考，以便申請人在仿制藥研發(fā)過程中更好地理解和運用。

1  指導原則背景

1.1  起草背景  

多晶型在化學藥物中是一種非常普遍的現(xiàn)象。 不同晶型藥物可能具有不同的物理和化學性質(zhì)，如可壓縮性、熔點、溶解度和溶出速率等 等，可能對原料藥及制劑的穩(wěn)定性、制劑的生產(chǎn)工藝、溶出度及生物利用度等產(chǎn)生影響，進而可能影響 藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，研究多晶型現(xiàn) 象以及晶型可能對藥物全生命周期各環(huán)節(jié)產(chǎn)生的影響，是保證藥物質(zhì)量的核心內(nèi)容和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對化學 仿制藥的研發(fā)具有重大意義。 

近年來仿制藥的申報量逐年遞增，仿制藥的晶型研究越來越普遍，但國內(nèi)企業(yè)研發(fā)水平參差不齊，仿制藥申報生產(chǎn)時由于晶 型研究不充分而導致發(fā)補的情況不斷增加，如:未對晶型的批間一致性和穩(wěn)定性進行研究、未對應(yīng)予以控制的非目標晶型進行有效控制等；此外，由于晶型問題導致仿制藥與參比制劑生物不等效的情況也時有發(fā)生，考慮到國內(nèi)尚無明確的指導原則用于指導仿制藥研發(fā)和生產(chǎn)過程中晶型的研究，有必要針對化學仿制藥的晶型研究制定指導原則，因此該指導原則被列入藥審中心指導原則工作計劃，一方面可以為行業(yè)研發(fā)和申報提供技術(shù)支撐，另一方面也為監(jiān)管機構(gòu)統(tǒng)一審評尺度提供一定依據(jù)。

1.2  起草過程  

為了保證指南起草過程的規(guī)范性 和技術(shù)要求的科學性，指南起草籌備階段，藥審中心 收集整理了國內(nèi)外相關(guān)的指導原則和技術(shù)文獻，根據(jù)我國仿制藥研發(fā)生產(chǎn)過程中晶型研究的現(xiàn)狀，開展了化學仿制藥晶型研究技術(shù)指南的課題研究。 根 據(jù)化學仿制藥審評過程中遇到的各種情況，分析化 學仿制藥研發(fā)過程中申請人可能面臨的各種問題， 在系統(tǒng)梳理國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)要求的基礎(chǔ)上，經(jīng)過內(nèi)部多次討論修訂，形成討論稿后，組織專家進行了會議研討，形成該指導原則征求意見稿，于 2021 年 9 月 26 日在藥審中心網(wǎng)站向社會各界廣泛征求意見， 藥審中心在對各條反饋意見進行反復討論后進行了 進一步修改和完善，并于 2022 年 1 月 4 日正式發(fā)布 《 化學仿制藥晶型研究技術(shù)指導原則( 試行) 》 。

1.3  起草思路  

指導原則整體思路涵蓋了以下兩點考慮。 

1.在符合科學性的前提下，指導原則的技術(shù)要求盡可能與國際接軌，保持尺度一致。 在國際上，ICH Q6A對新原料藥和新制劑中的多晶型監(jiān)測和控制提供了指導，F(xiàn)DA 的仿制藥晶型指導原則對仿制藥中多晶型的影響和控制策略進行了 闡述，《歐洲藥典》11.0 通則 5.9.Polymorphism 中對 多晶型及其分析方法進行了介紹，WHO 在多晶型相關(guān)指南草案中對晶型的分析方法和影響等進行 了說明。 在國內(nèi)，《 中國藥典》 2020 年版( 四部) 通則 9015 藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導原則 中對晶型的研究和控制方法進行了介紹。 本指導原則主要參考上述相關(guān)技術(shù)要求，結(jié)合我國仿制 藥晶型研究的現(xiàn)狀和當前的認知進行起草。 

2.基于風險的研發(fā)理念和具體品種具體分析的原則。 指導原則主要針對仿制藥晶型研究的一般性問題進行闡述，重點圍繞化學仿制藥研發(fā)過程中晶型的選擇、晶 型研究的內(nèi)容、晶型研究的思路和晶型研究的關(guān)注點、晶型的評估與控制策略等方面提出技術(shù)要求，而非對具體的特殊的問題予以闡述和討論。 指導原則中的建議和要求僅反映了現(xiàn)階段對仿制藥晶型研究的認識和一般性考慮，建議申請人在開展晶型研究 時根據(jù)具體品種的適用性，具體問題具體分析，并加 強與監(jiān)管機構(gòu)的溝通和交流。

2  指導原則重點部分介紹及相關(guān)考慮解讀

指導原則共包括 7 個部分，其中前 5 個部分為主要內(nèi)容。 以下將對指導原則中部分重點內(nèi)容及相關(guān)考慮予以說明，以幫助大家更準確地理解和認識 指導原則中的相關(guān)要求。

2.1  概述  該部分明確了多晶型的概念和分類，概述了多晶型對藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，說明本指導原則的立題背景和目的。 指導原則中的多晶型包括無水物、水合物、溶劑合物和無定型等，盡管水合物和溶劑合物又被稱為“假多晶型”，在 EMA 關(guān)于共晶的指南中并未將其歸類為單一多晶型，但在《歐洲藥典》的多晶型章節(jié)仍對其作為多晶型進行討論，且結(jié)合國內(nèi)仿制藥晶型研究實際情況，將多晶型分為無水物、水合物、溶劑合物和無定形，與 ICH Q6A和 FDA 仿制藥晶型指南中 分類相同。 此外，在 FDA 關(guān)于共晶的指南中，認為共晶類似于溶劑合物，但與溶劑合物不同， 共晶為同一晶格中兩個或兩個以上不同分子組成， 通常為藥物活性成分和共晶體，共晶體一般為非揮發(fā)性的。 考慮到 FDA 和 EMA 對于共晶的分類并不相同，監(jiān)管機構(gòu)尚無統(tǒng)一的評價標準，且目前申報上 市的共晶藥物數(shù)量并不多，因此指導原則中不做討論。

2.2  總體考慮  該部分基于仿制藥與參比制劑質(zhì) 量和療效一致的基本原則，提出了仿制藥晶型研究的總體考慮，強調(diào)申請人作為責任主體，應(yīng)基于風險評估的理念，對參比制劑的目標質(zhì)量概況進行充分的了解和評估，選擇適宜的晶型進行開發(fā)。 同時，明確了仿制藥的晶型不一定必須與參比制劑相同，這與 FDA 仿制藥晶型指南是一致的，因為多年來全球 已批準上市的仿制藥中不乏與參比制劑晶型不同的仿制藥，盡管晶型的差異可能會影響制劑的穩(wěn)定性和生物等效性，但是制劑的穩(wěn)定性和生物等效性還 與制劑的處方、工藝以及原輔料的其他理化特性 (如粒子大小，吸濕性等) 有關(guān)，采用與參比制劑不 同晶型的原料藥不一定會妨礙生產(chǎn)出生物等效且穩(wěn) 定的仿制藥。 

值得注意的是，無論選用何種晶型，均應(yīng)對所選晶型進行充分研究，即使選擇與參比制劑相同的晶型，也應(yīng)進行晶型相關(guān)研究，以保證晶型的批間一致性和穩(wěn)定性。 此外，結(jié)合審評過程中遇到 的實際情況，在本章節(jié)中提出對液體制劑的晶型研究的考慮。 通常而言，對于易溶原料藥制備的液體制劑，如注射劑、口服溶液、滴眼液等，無須關(guān)注原料藥的多晶型，但如果溶液的濃度接近多晶型中某一 晶型的溶解度極限，比如，擬定處方對于亞穩(wěn)態(tài)晶型原料是不飽和的，但對于熱力學穩(wěn)定晶型原料可能卻是過飽和的，或者觀察到原料與某一輔料可能形 成溶劑化物，則應(yīng)對多晶型予以關(guān)注。

2.3  仿制藥研發(fā)中多晶型問題的關(guān)注點  

該部分闡述了晶型對生物利用度 / 生物等效性、制劑工藝以 及穩(wěn)定性的影響，并結(jié)合后續(xù)決策樹，提供了如何評估原料藥多晶型現(xiàn)象對制劑生物等效性 / 生物利用 度影響情況，以及是否制訂晶型檢查項的建議，明確制訂晶型檢查項的必要性、原料藥晶型檢查項的制訂策略、制劑晶型檢查項的制訂策略。 

該部分主要參考 FDA 的仿制藥晶型指南及 WHO 的晶型草案，其中“ 晶型與生物利用度 / 生物等效性” 章節(jié)中多次提到“ 表觀溶解度” 這一術(shù)語，主要是沿用了 FDA 仿制藥晶型指南，《 中國藥典》 中并未有表觀溶解度的 相關(guān)描述，具體可參考《美國藥典》(USP)<1236> Solubility Measurements。 指導原則中說明使用 BCS 分類去評估多晶型現(xiàn)象對制劑生物利用度或生物等效性的影響，一方面是與 FDA 仿制藥晶型指南和 WHO 晶型草案保持一致，另一方面是基于目前的認 知，考慮 BCS 分類作為目前被廣泛應(yīng)用的比較成熟 的分類方式。 在“ 化學仿制藥中晶型控制方法的制 訂”章節(jié)，結(jié)合后續(xù)決策樹進一步闡述了仿制藥晶型研究的思路和制訂晶型控制策略的基本考慮，強調(diào)了除決策樹外，在制訂控制策略時還應(yīng)考慮多晶 型對制劑工藝穩(wěn)健性產(chǎn)生的影響，以及對制劑穩(wěn)定 性產(chǎn)生的影響，建議申請人基于“ 質(zhì)量源于設(shè)計” 的 理念整體考慮。

2.4  藥物晶型的表征和控制  

該部分提到的方法主要來源于《中國藥典》2020 年版(四部)通則 9015 “藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導原則”。 由于藥典中已經(jīng)對晶型的測定方法進行了詳細的介紹， 此章節(jié)僅簡單羅列了晶型的各種方法，方法測定過 程中的具體內(nèi)容可以參考藥典。 對于未在指導原則中提及的晶型方法，也可以用作晶型的定性和定量 方法，且隨著科技的進步，用于測定晶型的方法會越來越多，只要科學適用，均可以采用。 申請人可以結(jié) 合申報品種和所選晶型的特點等選擇適宜的方法， 不局限于指導原則中提及的方法。 需要說明的是， 由于晶型方法多數(shù)僅能反映不同晶型某一方面的物理性質(zhì)，建議結(jié)合品種特點采用多種方法進行表征。 對于訂入質(zhì)量標準的晶型控制方法，建議進行規(guī)范的方法學驗證，尤其應(yīng)關(guān)注晶型檢測方法的靈敏度等。

2.5  決策樹  

該部分與指導原則中“ 三、仿制藥研 發(fā)中晶型問題的關(guān)注點( 四) 晶型藥物仿制藥中晶 型控制方法的制訂” 部分一一對應(yīng)，以決策樹形式 對仿制藥晶型研究和控制策略提出了建議，更加直觀和方便參考。 決策樹是針對最終是否需要在原料 或制劑的質(zhì)量標準中制訂晶型檢查項的情況，并非用于是否進行晶型研究的決策樹。 如前述所提，基于目前的共識，推薦采用 BCS 分類系統(tǒng)對藥物的溶解性進行區(qū)分，當原料藥的藥用晶型可能存在低溶解性的晶型時，可參考決策樹 2 考慮是否在原料藥質(zhì)量標準中制訂晶型檢查項。 若《 中國藥典》 中收載了與所選晶型相關(guān)的晶型檢查項，且評估其適用于目標晶型的控制，可在原料藥質(zhì)量標準中采用與藥典相同的晶型檢查項。 若《 中國藥典》 沒有收載 晶型檢查項，或該項不適用于目標晶型的控制，申請人應(yīng)參考相關(guān)文獻(如其他國家藥典等)并在充分 研究的基礎(chǔ)上制訂新的晶型檢查項。 

對于制劑，需要基于申請人對產(chǎn)品的理解和認識，綜合考量是否 需要在制劑質(zhì)量標準中制訂晶型檢查項。 對于難溶性藥物，如果晶型變化對生物利用度 / 生物等效性的 影響可通過制劑的性能檢測( 如溶出度) 進行控制 時，可通過溶出度等性能檢測項替代晶型控制。 如果需要對晶型進行控制，且難以建立制劑其他質(zhì)控 指標與晶型之間關(guān)系時，應(yīng)在制劑質(zhì)量標準中制訂 反映晶型變化的其他檢測項( 如固態(tài)表征等) 。

3  其他需要說明的問題

指導原則中僅提出一般性問題的技術(shù)要求，未對晶型研究相關(guān)的具體問題進行規(guī)定，比如，處方中活性成分占比較少的制劑如何進行晶型研究的問題、混晶藥物的晶型研究控制等，主要是考慮到指導 原則不宜規(guī)定得過細，以免對研發(fā)企業(yè)形成限制。 建議申請人在研發(fā)過程中結(jié)合具體品種的具體問題 進行分析。

4  結(jié)語

本文較為系統(tǒng)地介紹了《 化學仿制藥晶型研究 技術(shù)指導原則( 試行) 》 的起草背景、一般要求、需要 關(guān)注的主要問題，以期更好地指導仿制藥生產(chǎn)企業(yè) 進行晶型研究，保障仿制藥的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。