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藥物遞送技術使許多不可成藥的藥物開發(fā)成為可能，通過遞送系統(tǒng)可以增強治療藥物向目標部位的輸送、最大限度地減少脫靶積累和促進患者依從性。隨著治療方式從小分子擴展到核酸、多肽、蛋白質和抗體再到細胞基因療法，藥物遞送面臨越來越多地挑戰(zhàn)，本文通過案例分析藥物遞送存在的挑戰(zhàn)以及采用藥物遞送技術的應對方案。

小分子藥物

小分子藥物可以迅速擴散通過生物流體，跨越許多生物屏障和細胞膜。這些優(yōu)勢使小分子能夠快速擴散和進入全身血管系統(tǒng)并與體內(nèi)幾乎所有的組織和細胞類型相互作用。然而，小分子面臨的問題包括PK參數(shù)(特別是半衰期、生物分布和最大藥物濃度)，溶解性、滲透性，以及脫靶造成的毒性問題。

藥物遞送技術的應對案例：

硝苯地平普通制劑吸收特性造成血藥濃度的谷峰現(xiàn)象，易使血藥濃度超限，增加心臟病的發(fā)作的危險；而制成緩釋制劑釋藥緩慢，長效硝苯地平有效地減輕了上述毒副反應。嗎啡是一種強效止痛藥，但半衰期短需每隔 4 小時服藥一次而緩釋嗎啡片在 12 小時內(nèi)均能有效控制疼痛，充分顯示了緩釋嗎啡在緩解疼痛方面的優(yōu)勢。紫杉醇溶解度較低，普通制劑加入蓖麻油產(chǎn)生過敏反應，采用脂質體，白蛋白和膠束等遞送系統(tǒng)后不僅解決了溶解度問題，靶向性進一步提高，因此提高了療效降低不良反應。

蛋白、多肽、抗體

相比傳統(tǒng)化學藥蛋白、多肽、抗體的優(yōu)點就在于靶向性高、選擇性好，因此療效確切、副作用小。生物大分子藥遞送挑戰(zhàn)有不易進入細胞，很難突破血腦屏障、結構穩(wěn)定性不高、頻繁的注射給藥使得患者依從性較差。且部分藥物具有免疫原性等。

藥物遞送技術的應對案例：艾塞那肽普通注射劑每日注射兩次，采用微球遞送技術艾塞那肽微球制劑的一周給藥一次可以持續(xù)提供穩(wěn)態(tài)艾塞那肽濃度水平，從而大大降低給藥頻率，降低胃腸道不良作用，并增加藥物的穩(wěn)定性和提高患者依從性。

吸收增強劑SNAC可以局部升高pH從而保護司美格魯肽不被蛋白酶降解，另一方面還能促進司美格魯肽跨細胞轉運來增強胃內(nèi)吸收。從而使口服司美格魯肽成功上市。此外，為應對胃腸道環(huán)境給口服蛋白質的開發(fā)帶來了巨大的挑戰(zhàn)，微針給藥技術也成為蛋白藥物遞送研究的熱點。

中國科學院上海藥物研究所開發(fā)了一種腫瘤微環(huán)境激活型免疫檢查點抗體藥物遞送系統(tǒng)，通過疏水相互作用共包載光敏劑分子ICG和PD-L1免疫檢查點抗體（αPD-L1），形成粒徑約為150 nm的納米顆粒。該包含聚乙二醇外殼的抗體納米?？稍谘褐蟹€(wěn)定循環(huán)并屏蔽巨噬細胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的清除作用，同時可避免αPD-L1與正常組織PD-L1的結合，抑制免疫相關毒副作用。

核酸藥物

由于核酸是攜帶負電荷的生物大分子，很難通過表面帶負電荷的脂質雙分子層細胞膜，而且容易被血漿和組織中酶降解，在肝臟和腎臟快速清除，免疫系統(tǒng)識別后“卡”在內(nèi)吞小體中無法發(fā)揮功能。因此，高效安全、精準靶向的遞送系統(tǒng)對核酸藥物至關重要。

藥物遞送技術的應對案例：LNP是一種可高度個性化設計的核酸遞送載體，在mRNA疫苗遞送中顯示出巨大潛力?？呻婋x脂質在LNP設計中至關重要，含有可電離脂質的LNP是電中性的，可以避免任何不必要細胞膜表面負電荷的靜電相互作用，但在內(nèi)體酸性pH時會獲得正電荷，促進mRNA釋放。隨著mRNA疫苗被批準用于接種預防新冠病毒，LNP成為核酸藥物最熱門的遞送技術。此外，聚合物納米粒（PNP）、脂質多聚復合物（LPP）、無極納米粒（INP）等技術也廣泛應用于核酸藥物遞送研究。

基因細胞治療藥物

基因治療是指將外源正?；驅氚屑毎?，以糾正或補償缺陷和異?；蛞鸬募膊。軐崿F(xiàn)治療性蛋白的長期表達和組織特異性表達，無需藥物干預、放療或手術治療，即可從根源上解決傳統(tǒng)療法存在的一系列問題。然而基因治療藥物面臨著在體內(nèi)持久性和生存力差，免疫原性，固定在病灶位置維持治療細胞表型等問題。因此，開發(fā)和優(yōu)化新型的基因遞送載體系統(tǒng)，使治療基因能更安全有效地遞送到靶向細胞或組織，將極大地促進基因治療在臨床應用中的進程。

藥物遞送技術的應對案例：幾十年來，研究人員開發(fā)了多種種可以突破各類生理屏障的遞送載體，目前研究最為充分的包括病毒載體、脂質納米顆粒和病毒樣顆粒。病毒載體具有高感染率和高靶向性，但免疫原性較高，存在隨機整合的風險。案例：Lyfgenia用于治療12歲及以上復發(fā)性血管閉塞危象（VOC）的鐮狀細胞病患者（SCD）的基因療法，使用慢病毒載體進行修飾基因的遞送。LNP載體生物相容性較好，無免疫原性，但存在易過敏，制備重現(xiàn)性差等問題。案例：NTLA-2002，是一種體內(nèi)CRISPR基因編輯候選療法，通過脂質納米顆粒（LNP）以mRNA形式遞送CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)，靶向敲除KLKB1基因，以永久性降低血漿中激肽釋放酶活性，從而防止遺傳性血管性水腫（HAE）的發(fā)作。這大大擴展了 CRISPR 基因編輯療法的應用范圍，直接注射 CRISPR 組份即可在體內(nèi)進行高效基因編輯。

利用藥物遞送系統(tǒng)不僅可以對現(xiàn)有成熟藥物如小分子等進行減毒、增效、提高順應性的改良，對蛋白多肽類藥物穩(wěn)定性、給藥順應性也起到了提高作用。此外，在新技術方面，如PROTAC、核酸藥物、mRNA疫苗、基因編輯和細胞療法等領域，有了遞送系統(tǒng)的加持，成藥性大大提高，使這些新興技術迎來了快速發(fā)展，造?；颊?。未來，隨著人工智能、納米材料科學的發(fā)展，智能遞藥系統(tǒng)，納米機器人等給藥系統(tǒng)將會成為研究的熱點，為醫(yī)藥創(chuàng)新和發(fā)展帶來新的突破。

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