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結(jié)合藥品生產(chǎn)企業(yè)化學(xué)藥品注射劑滅菌驗(yàn)證實(shí)例，通過(guò)空載熱分布、滿載熱分布、熱穿透試驗(yàn)、滅菌前微生物負(fù)荷檢測(cè)、挑戰(zhàn)試驗(yàn)結(jié)果以及滅菌驗(yàn)證的總體效果進(jìn)行分析和總結(jié)，筆者認(rèn)為該滅菌驗(yàn)證基本上能夠確保終端滅菌注射劑無(wú)菌保證水平，但要更加重視通過(guò)滅菌驗(yàn)證的結(jié)果制定后期生產(chǎn)質(zhì)量管理措施，在保證無(wú)菌保證水平的基礎(chǔ)上，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步提升質(zhì)量管理水平。

注射劑是將主藥成分用適宜的溶劑溶解、混懸、乳化包合等制備，或者再次冷凍干燥后，用于肌內(nèi)、血管靜脈、椎管等注射給藥的劑型，一般分為注射液和注射用無(wú)菌粉末。由于注射劑注射給藥后直接進(jìn)入人體組織、甚至直接進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，達(dá)到快速起效的目的，所以注射劑對(duì)安全性要求更加嚴(yán)格，其中無(wú)菌檢查就是注射劑最為重要的一項(xiàng)質(zhì)量控制指標(biāo)，注射液的無(wú)菌生產(chǎn)一般分為終端滅菌、過(guò)濾除菌、無(wú)菌生產(chǎn)三種工藝方式，其中終端滅菌最為常見(jiàn)，即濕熱滅菌工藝，為了保證濕熱滅菌的有效性，必須對(duì)濕熱滅菌工藝進(jìn)行滅菌工藝驗(yàn)證［1］，本文就某一企業(yè)化學(xué)藥品注射劑終端滅菌工藝驗(yàn)證實(shí)例進(jìn)行探討分析，并結(jié)合作者自己的幾點(diǎn)思考，與業(yè)內(nèi)各位專(zhuān)家同仁、以及企業(yè)各位同行老師進(jìn)行分享。現(xiàn)將企業(yè)對(duì)于其化學(xué)藥品注射劑滅菌工藝驗(yàn)證的具體情況報(bào)道如下。

Part.01 基本情況簡(jiǎn)介

本次驗(yàn)證前該車(chē)間的工藝用水系統(tǒng)、HVAC 系統(tǒng)和壓縮空氣系統(tǒng)均通過(guò)相關(guān)驗(yàn)證并處在受控狀態(tài); 包括安瓿水浴滅菌器在內(nèi)的所有生產(chǎn)設(shè)備均已完成相關(guān)驗(yàn)證; 本驗(yàn)證前有關(guān)計(jì)量?jī)x器、儀表均經(jīng)校驗(yàn)合格; 所需的原輔料已檢驗(yàn)合格，所需生產(chǎn)設(shè)備、工器具均已清潔，所有的操作人員均已進(jìn)行各項(xiàng)培訓(xùn)，滿足 GMP 標(biāo)準(zhǔn)。

此次驗(yàn)證注射液產(chǎn)品包裝材料為 20mL 低硼硅玻璃安瓿，每批批量 20000 支，滅菌柜內(nèi)樣品裝載方式為 1 柜×2 車(chē)×6 筐/層×6 層×257 瓶，滿載 18504 瓶，去除管道損耗藥液批生產(chǎn)量達(dá)不到滿柜時(shí)，以相同規(guī)格的色水瓶補(bǔ)充至滿柜。滅菌參數(shù)為 121℃ 水浴滅菌 12min，按照制定的滅菌工藝和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn) 3 個(gè)批次，具體為此滅菌設(shè)備的 3 次空載熱分布試驗(yàn)、該規(guī)格包材色水瓶的 3 次滿載熱分布試驗(yàn)、該規(guī)格產(chǎn)品的 3 次載熱穿透測(cè)試及 3 次微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)，并對(duì)滅菌前的微生物進(jìn)行考察，確認(rèn)驗(yàn)證結(jié)果的合理有效性。驗(yàn)證項(xiàng)目及可接受標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。

表1 驗(yàn)證項(xiàng)目及可接受標(biāo)準(zhǔn)明細(xì)表

Part.02 驗(yàn)證探頭分布情況

將 16 支已校準(zhǔn)的溫度探頭通過(guò)驗(yàn)證接口引入滅菌腔室內(nèi)，準(zhǔn)備好 16 瓶 20mL 西林瓶?jī)?nèi)裝有 20mL 藥液，將膠塞全部壓入西林瓶后人工鎖蓋，保證藥液不外流。西林瓶啟蓋后將溫度探頭插入 20mL 西林瓶中( 用西林瓶替代安瓿瓶，西林瓶?jī)?nèi)裝有與產(chǎn)品規(guī)格、濃度相同的藥液) ，1 ～ 16 號(hào)探頭按照驗(yàn)證要求均勻分布在腔室各處，具體見(jiàn)圖1。

圖1 檢測(cè)探頭分布點(diǎn)示意圖

Part.03 空載熱分布試驗(yàn)

滅菌柜內(nèi)空載，按照《＊＊車(chē)間滅菌崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》、《＊＊車(chē)間機(jī)動(dòng)門(mén)安瓿水浴滅菌器的使用清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》進(jìn)行操作，檢查提供的冷卻水、壓縮空氣、純化水、工業(yè)蒸汽均在使用范圍內(nèi)，啟動(dòng)滅菌設(shè)備，同時(shí)啟動(dòng)溫度驗(yàn)證系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，數(shù)據(jù)采集時(shí)間間隔 30 秒。數(shù)據(jù)采集時(shí)間不小于滅菌器的工作周期。進(jìn)行 3 次空載熱分布試驗(yàn)，以檢查數(shù)據(jù)結(jié)果的重現(xiàn)性。將 3 次空載熱分布的測(cè)試結(jié)果和采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，最終確認(rèn)的冷點(diǎn)位置及熱點(diǎn)位置，具體見(jiàn)表2。結(jié)果表明，該滅菌柜內(nèi)空載狀態(tài)下熱分布均勻，滿足驗(yàn)證預(yù)期要求。

表2 空載熱分布試驗(yàn)結(jié)果表 (℃)

Part.04 滿載熱分布試驗(yàn)

將滅菌柜內(nèi)按照擬定的裝載方式裝滿 20mL 玻璃安瓿裝的色水瓶，按照上述操作規(guī)程進(jìn)行操作，檢查提供的冷卻水、壓縮空氣、純化水、工業(yè)蒸汽均在使用范圍內(nèi)，啟動(dòng)滅菌設(shè)備，同時(shí)啟動(dòng)溫度驗(yàn)證系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，數(shù)據(jù)采集時(shí)間間隔 30 秒。數(shù)據(jù)采集時(shí)間不小于滅菌器的工作周期。進(jìn)行3次滿載熱分布測(cè)試，以檢查數(shù)據(jù)結(jié)果的重現(xiàn)性。將 3 次滿載熱分布的測(cè)試結(jié)果和采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，將最終確認(rèn)的冷點(diǎn)位置及熱點(diǎn)位置，具體見(jiàn)表3。結(jié)果表明，該滅菌柜內(nèi)滿載狀態(tài)下熱分布均勻，滿足驗(yàn)證預(yù)期要求。

表3 滿載熱分布試驗(yàn)結(jié)果表 (℃)

Part.05 熱穿透試驗(yàn)

將滅菌柜內(nèi)按照擬定的裝載方式裝滿 20mL 玻璃安瓿裝的本次生產(chǎn)樣品，由于生產(chǎn)管道藥液損耗，不滿柜時(shí)使用相同規(guī)格的色水瓶填滿，按照上述操作規(guī)程進(jìn)行操作，檢查提供的冷卻水、壓縮空氣、純化水、工業(yè)蒸汽均在使用范圍內(nèi)，啟動(dòng)滅菌設(shè)備，同時(shí)啟動(dòng)溫度驗(yàn)證系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，數(shù)據(jù)采集時(shí)間間隔 30 秒。數(shù)據(jù)采集時(shí)間不小于滅菌器的工作周期。進(jìn)行 3 次熱穿透試驗(yàn)，以檢查數(shù)據(jù)結(jié)果的重現(xiàn)性。將 3 次熱穿透的測(cè)試結(jié)果和采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，將最終確認(rèn)的冷點(diǎn)位置及熱點(diǎn)位置，具體見(jiàn)表4。結(jié)果表明，柜內(nèi)溫度分布均勻，三批次滅菌最小F0值均大于12，熱穿透試驗(yàn)滿足驗(yàn)證預(yù)期要求，三次驗(yàn)證冷點(diǎn)均為 15 號(hào)探頭，熱點(diǎn)為06、07號(hào)探頭位置。

表4 熱穿透試驗(yàn)結(jié)果表 (℃)

Part.06  微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)

在進(jìn)行熱穿透試驗(yàn)的同時(shí)進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。在每個(gè)溫度探頭布放的位置放置 1 支壓力蒸汽滅菌生物指示劑。對(duì)每支指示劑進(jìn)行編號(hào)，生物指示劑的編號(hào)與相應(yīng)的溫度探頭編號(hào)一致。滅菌后取出做好標(biāo)記，易于識(shí)別驗(yàn)證批次。置于56 ～ 60℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng) 7 天。并另取一支未滅菌的生物指示劑同時(shí)培養(yǎng)，作為陽(yáng)性對(duì)照。微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)與負(fù)載熱穿透測(cè)試同步進(jìn)行 3 次，以證明滅菌效果的重現(xiàn)性。結(jié)果表明，培養(yǎng)后經(jīng)滅菌的所有生物指示劑全部保持紫色; 所有對(duì)照品均由紫色變?yōu)辄S色，微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)符合驗(yàn)證預(yù)期要求。

Part.07  滅菌前微生物負(fù)荷檢測(cè)

穿透試驗(yàn)驗(yàn)證批作為考察批次，在每一柜滅菌前取灌裝好的成品最后 10 支，依《微生物限度檢查法標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》薄膜法，用滅菌的 5% 吐溫充分潤(rùn)濕濾膜，取 100mL 樣品過(guò)膜，依《各品種、劑型微生物限度檢查法標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》檢驗(yàn)，取膜，細(xì)菌置營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基平板上，霉菌和酵母菌置玫瑰紅鈉培養(yǎng)基平板上，依《微生物限度檢查法標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》分別培養(yǎng)計(jì)數(shù)。結(jié)果表明，三批藥液每 100mL 含微生物總數(shù)均不超過(guò) 10CFU，滿足驗(yàn)證預(yù)期要求。

Part.08 討論

終端滅菌工序是化學(xué)藥品注射劑藥品生產(chǎn)過(guò)程中最為重要的關(guān)鍵工藝，企業(yè)應(yīng)該在藥品研發(fā)階段、生產(chǎn)階段、上市后監(jiān)測(cè)等藥品全生命周期管理中予以重視，結(jié)合企業(yè)滅菌驗(yàn)證實(shí)例，個(gè)人總結(jié)思考如下幾點(diǎn)與業(yè)內(nèi)各位同仁、企業(yè)各位同行分享: 

①注射劑生產(chǎn)車(chē)間均為多品種共線生產(chǎn)，在同一個(gè)滅菌柜內(nèi)也會(huì)生產(chǎn)滅菌多個(gè)品種、多個(gè)規(guī)格的品種，滅菌驗(yàn)證中應(yīng)充分開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，開(kāi)展基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)，如耐熱性、黏度最大產(chǎn)品的滅菌驗(yàn)證可代表低水平產(chǎn)品，最大、最小濃度處方產(chǎn)品的滅菌驗(yàn)證可代表中間濃度產(chǎn)品，最大裝量的最大容器和最小裝量的最小容器產(chǎn)品的滅菌驗(yàn)證可代表中等規(guī)格及中等容器的產(chǎn)品等［2］，確保風(fēng)險(xiǎn)控制措施與收益整體平衡。

②參照歐盟滅菌決策樹(shù)和國(guó)家局藥審中心審評(píng)要求，能耐受終端滅菌的藥品必須選用 F0 大于 8 以上的滅菌方式，企業(yè)在新產(chǎn)品研發(fā)和變更研究中加以注意。

③通過(guò)滅菌驗(yàn)證得出的冷熱點(diǎn)，在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，要加以管理運(yùn)用，如在取樣控制中應(yīng)在冷點(diǎn)位置取樣進(jìn)行無(wú)菌檢查，在熱點(diǎn)位置取樣進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查，并對(duì)多批次數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，進(jìn)一步加強(qiáng)質(zhì)量管理水平。

④終端滅菌是雖然能夠通過(guò)過(guò)度殺滅微生物達(dá)到注射劑無(wú)菌保證，但絕不能完全依賴最終滅菌，在生產(chǎn)各個(gè)工序均需要加以管理，嚴(yán)格控制滅菌前微生物水平，并關(guān)注滅菌前微生物種類(lèi)變化，以降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

參考文獻(xiàn)：

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［2］ 趙娜．化學(xué)藥品注射劑滅菌工藝研究及驗(yàn)證的基本考慮［J］．中國(guó)新藥雜志，2021，30(16) : 1456－1459．