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嘉峪檢測網 2024-08-09 14:16
同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，從而影響了藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效，該種現(xiàn)象在口服固體制劑方面表現(xiàn)得尤為明顯。晶型與固體制劑的關系非常密切，一方面，藥物的晶型變化會改變制劑的性能和質量，結晶度、晶態(tài)會影響藥物的松密度性質，進而影響制劑過程，如混合、填充、粉碎；另一方面，研究固體制劑是涉及到晶型問題，一些工藝過程會改變多晶型的分子結構、點陣排列，進而影響療效。所以說，藥物晶型和固體制劑相互影響。
藥物多晶型
物質在結晶時由于受各種因素影響，使分子內或分子間鍵合方式發(fā)生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結構。
同一物質具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數，進而形成多種晶型的現(xiàn)象稱為多晶現(xiàn)象(polymorphism)。藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質量與臨床療效的重要因素之一，因此對多晶型藥物進行研發(fā)及審評時，應對其晶型予以特別的關注。
多晶型的分類
許多藥物都具有不同的晶型，有機化合物中大約1/3的樣品存在多晶型問題。通過對美國藥典(20版)片劑樣品統(tǒng)計，大約有40%的藥物存在多晶型現(xiàn)象。不同晶型的藥物，其理化性質也會出現(xiàn)很大差異，如溶解度、溶出速度、溶化熱、密度、蒸氣壓、光學和電學性質等。多晶型現(xiàn)象是影響固體藥物質量和療效的重要因素之一。
多晶型中有穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和無定型。晶格能不同導致藥物晶型不同，因此其熔點、溶解速度、溶解度等也有所不同。
穩(wěn)定型(stable forms)
具有最小晶格能的晶型最穩(wěn)定，它們具有較高的溶點和密度，較小的溶解度和溶出速度。
亞穩(wěn)定型(metastable forms)
晶格能較穩(wěn)定型大，它們的熔點和密度較低，溶解度和溶出速度較穩(wěn)定型大。
無定型(amorphous forms)
無結晶結構的藥物，無晶格束縛，自由能大，所以溶解度和溶出速度高。例如新生霉素在酸性水溶液中形成無定型，其溶解度比結晶型大10倍，溶出和吸收速率都很大。
藥物多晶型的分類，目前似乎還沒有統(tǒng)一的標準，有用I、II、III分類的(如維生素B2)，有用A、B、C分類的(如西咪替丁)，有用α、β、y分類的(如吲哚美辛)，也有按熔點高低用H、L分類的(如尼莫地平)。
同一藥物因晶型不同可引起溶解度差異。例如維生素B2有3種晶型，在水中溶解度分別為：I型，60mg/ml；II型，80mg/ml；III型，120mg/ml。布洛芬的3種晶型1-ET、I-PG、I-DEG在不同溫度下溶解度不同。
亞穩(wěn)定型是不穩(wěn)定的，在一定溫度和壓力下，趨向轉變成穩(wěn)定型。轉變速度取決于亞穩(wěn)定型和穩(wěn)定型之間的能量差。
又如利福平有I型、II型、SV型及無定型4種晶型，主要取決于結晶溶劑。利福平的晶型與其理化特性和生物利用度關系密切，不同的晶型用于人體或動物時，其溶解度血藥濃度、尿藥濃度均有明顯差異。
現(xiàn)已證明，利福平的I型和II型晶型為有效晶型，其溶解速率基本一致，而無定型及SV型均不穩(wěn)定，國外市售利福平曾為II型，但吸潮后易轉變?yōu)闊o定型，我國制得的I型性質穩(wěn)定，為國際所采用。
藥物多晶型對其溶解度或溶出速度的影響可直接影響到藥物的吸收速度，使生物利用度產生明顯差異并進而影響療效。
多晶型在仿制藥中的應用
藥物多晶型可以直接影響原料藥和制劑的處理和生產，并且會影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。
FDA對仿制藥多晶型的要求
FDA對固體晶型藥物是按照簡化新藥申請(ANDA)的申請程序進行管理，申請者必須提交化學、生產和質量控制(CMC)的資料以支持ANDA的評價。
FDA要求申請人必須提供相應的資料，以證明該藥與其原研藥或參比制劑(RLD)是藥學等效和生物等效，以保證藥物的治療效果等同于RLD，且能夠按照GMP要求生產，無需證明研究的晶型藥物和RLD的活性成分表現(xiàn)同樣的物理特征，也無需證明藥物的固態(tài)形式未發(fā)生改變。
多年來，F(xiàn)DA批準了大量的ANDA，其中就包括與對應的原研藥多晶型不同的仿制藥(如華法林、法莫替丁和雷尼替丁)。
多晶型與生物利用度
原料藥的固態(tài)特性可能會對其表觀溶解度有顯著的影響。多晶型藥物，其表觀溶解度的不同是否會影響制劑的生物利用度，取決于影響藥物吸收速度和程度的多種生理因素。因此，當固體藥物不同晶型的表觀溶解度不同時，應當關注其對BA/BE的可能影響。藥物的生物藥劑學分類(BCS)可作為判斷多晶型問題對BA/BE影響程度的重要依據。對于吸收僅受溶解影響的低滲透性藥物，不同多晶型在表觀溶解度上的較大差別很可能影響其BA/BE。對于吸收僅受腸滲透性影響的藥物，不同多晶型在表觀溶解度上的差異影響其BA/BE的可能性很小。
多晶型與藥品質量控制標準制定
如果各種晶型具有相同的表觀溶解度或者溶解性，多晶型問題對BA/BE不太可能具有顯著影響，一般不需要制定原料藥及制劑的晶型控制標準。
按照BCS分類系統(tǒng)對藥物的溶解性進行區(qū)分，當藥物的至少一種晶型屬于低溶解性時，應當制定原料藥的晶型控制標準。
如果美國藥典中收載了相關的多晶型質量標準，則可以采用這些標準作為原料藥多晶型的控制標準。否則，則需為原料藥多晶型建立一個新的標準。
對于藥物制劑，如果采用的原料藥是熱力學最穩(wěn)定晶型或者與已批準的同一劑型使用相同結構的多晶型，則一般不需要在質量標準中制定晶型控制標準；如果原料藥為亞穩(wěn)定晶型，由于生產工藝可能影響多晶型，則需要關注制劑制備及儲藏過程中可能發(fā)生的晶型轉化，F(xiàn)DA建議謹慎使用亞穩(wěn)態(tài)結構。
在證明仿制藥與原研藥體內生物等效后，通常使用體外溶出度作為評價仿制藥批間質量的標準。特殊情況下(例如難以建立制劑其他指標與晶型之間關系時)，也需要考慮在制劑質量標準中制定晶型控制標準。
綜上所述，仿制藥開發(fā)，尤其是仿制固體制劑和混懸劑時，要考慮晶型對制劑的穩(wěn)定性和生物利用度的影響，匯總為以下三點：
1、仿制藥的活性成分必須與原研藥相同；
2、仿制藥應當有足夠的穩(wěn)定性并與原研藥生物等效；
3、仿制藥生物等效性及穩(wěn)定性得到充分的試驗研究證實時，主藥的晶型也可以和原研不同。
制劑工藝對藥物晶型的影響
晶型與固體制劑的關系非常密切，一方面，藥物的晶型變化會改變制劑的性能和質量，結晶度、晶態(tài)會影響藥物的松密度性質，進而影響制劑過程，如混合、填充、粉碎；
另一方面，研究固體制劑是涉及到晶型問題，一些工藝過程會改變多晶型的分子結構、點陣排列，進而影響療效。所以說，藥物晶型和固體制劑相互影響。
固體制劑
常用的固體劑型有散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等，在藥物制劑中約占70%。
固體制劑的共同特點是與液體制劑相比，物理、化學穩(wěn)定性好，生產制造成本較低，服用與攜帶方便；制備過程的前處理經歷相同的單元操作，以保證藥物的均勻混合與準確劑量，而且劑型之間有著密切的聯(lián)系：藥物在體內首先溶解后才能透過生理膜，被吸收入血液循環(huán)中。
在固體劑型的制備過程中，首先將藥物進行粉碎與過篩后才能加工成各種劑型。如與其他組分均勻混合后直接分裝，可獲得散劑；如將混合均勻的物料進行造粒、干燥后分裝，即可得到顆粒劑；如將制備的顆粒壓縮成形，可制備成片劑；如將混合的粉末或顆粒分裝入膠囊中，可制備成膠囊劑等。
從藥物原料到固體制劑成品，需要經歷多步加工過程，如精制、粉碎、制粒、干燥和壓片，這些加工工藝都可能使藥物晶型發(fā)生改變。
藥物晶型的改變一方面將引起藥物粉末的堆密度、靜電含量、休止角、流動性、變形比等粉粒性質發(fā)生變化。另一方面，由于同一藥物不同晶型的溶出速率、溶解度甚至藥理作用存在差異，會導致固體藥物制劑的溶出度或體內吸收率發(fā)生改變，從而影響生物利用度或藥物療效。因此熟悉固體制劑工藝對藥物晶型的影響，對于控制藥品質量、保證療效有著重要的意義。
重結晶
原料藥在制劑加工前常需精制如重結晶，在重結晶過程中，由于結晶溶劑不同、冷卻方式或溫度的變化常引起藥物晶型的改變。
將法莫替丁溶于熱水后，緩慢冷卻，得高熔點A晶型。將上述溶液快速冷卻，得到熔點較低的B晶型。A晶型的溶解速度較慢，堆密度較高，休止角較小( 41~42°)，變形比和靜電含量低。而兩種晶型體內吸收速度、生物利用度相近。這就意味著選用A晶型制備片劑比B晶型更適合。
粉碎
粉碎過程常使藥物由穩(wěn)定型轉變?yōu)榉蔷?，或使亞穩(wěn)定型變?yōu)榉€(wěn)定型或非晶型。長時間研磨會得到呈一定比例的混合物。
通常認為藥物在粉碎機械力作用下引起顆粒的溫度升高是使藥物晶型發(fā)生改變的一個原因。
氯霉素棕櫚酸酯B晶型在室溫下粉碎，轉化為A晶型的量隨時間延長而增加，至150min時，達最大收率約80%，延長粉碎時間無進一步變化。C晶型藥物在常溫下粉碎，晶型變化次序為C→B→A。經18min粉碎，完全轉變?yōu)锽晶型，再經160min粉碎A 晶型的含量又達到80% 。A 晶型粉碎10min，部分轉變?yōu)闊o定型，繼續(xù)研磨無進一步的變化。
氯霉素棕櫚酸酯無論何種晶型經研磨或粉碎足夠長的時間后，最終總成為一個比例恒定的混合物，即含有20%的非晶型，80% 的A晶型。
文獻還報道，在上述相同的條件下加入晶種進行研磨，可以大大縮短晶型轉變的時間；B 晶型中加入A 晶種,40 min 即全部轉變?yōu)锳晶型；C晶型中加入B 晶種，C→B 的時間縮短，而加入A 晶種，全部轉變?yōu)锳 晶型只需30 min。
研磨時溫度也影響晶型的轉變。藥物在較低的溫度下粉碎或研磨有利于非晶型的生成，而在較高的溫度下粉碎或研磨有利于穩(wěn)定型或亞穩(wěn)型的生成。
制粒
很多化合物可以與水或其它溶劑形成溶劑合物，即假晶型。通常無水物的溶出速率和溶解度較含水物大，藥效也有差別。
例如，西咪替丁C 型為一水合物，對胃和十二指腸潰瘍的效果最好，而其他晶型( 或假晶型)效果較差。
在固體制劑的制備過程中，制粒通常是必不可少的一步工藝過程，而水或含醇水溶液是最常用的粘合劑。用含水溶液進行制粒常使無水物轉變?yōu)樗衔铩?/span>
如無水卡馬西平(穩(wěn)定型)分別用水、50%乙醇溶液、乙醇制粒，發(fā)現(xiàn)用水和乙醇制粒，其晶型沒有改變，但是以50%乙醇溶液制得的顆粒中無水卡馬西平卻轉變?yōu)楹袃蓚€結晶水的水合物。濕度對藥物晶型也有影響。
茶堿有無水型(I)、亞穩(wěn)型 I*型和一水合物(Ⅱ)形式。室溫下I型很容易轉變?yōu)棰蛐?，Ⅱ型脫水后，所得無水型為亞穩(wěn)型 I*型，I*型轉變?yōu)镮型的時間隨濕度的升高縮短。在以水為粘合劑制備茶堿片時，無水茶堿將發(fā)生以下轉變：I →Ⅱ→I*→I。用I*制備的茶堿片劑儲存于RH 33% 條件下，10d 內完成了I*→I的轉變；在RH 52%條件下，4d內完成了轉變。說明濕度增加，加快了I*→I的轉變。
鹽酸金霉素有A、B兩種晶型，B較A型溶解快，溶解度大，因此B晶型片劑在37℃溶出快，生物利用度高。但是B晶型隨儲存時間延長溶解度將下降，漸漸接近于A晶型的溶解度，這是因為儲存過程中B晶型逐漸轉變成A晶型。在較高的溫度(55°C)和RH100%條件下，這種轉變十分迅速；在20℃，RH65%下，40 d 內無晶型轉變；而在干燥器中保存2年不發(fā)生晶型轉變。
說明濕度影響一些藥物晶型的轉變速度，控制濕度對保證藥效具有重要的意義。
干燥
多晶型藥物在高溫熔融后，以不同方式冷卻結晶，可得到不同晶型的藥物，多晶型藥物在干燥時也常發(fā)生晶型轉變。干燥使許多假晶型化合物失去水或溶劑分子。
氯霉素棕櫚酸酯有三種晶型，穩(wěn)定型A 無藥理作用，亞穩(wěn)定型B、C 有藥理作用，適用于臨床。C晶型置于50℃，經10 h后完全變?yōu)閬喎€(wěn)B型，繼續(xù)加熱，B 晶型不轉變?yōu)锳 晶型；在65℃ 以下加熱，只轉變?yōu)锽 晶型，也無A晶型產生；但在75℃下，4h內完全轉變?yōu)榫虰；至53h 以上，幾乎完全轉變?yōu)锳 晶型。
由此可知，藥物在較低的加熱溫度下趨向于轉變?yōu)閬喎€(wěn)型，而在較高溫度下傾向于轉變?yōu)榉€(wěn)定型。
壓片
多晶型藥物亞穩(wěn)定型與穩(wěn)定型在壓力下通常相互轉變，并且隨著壓力的增大或壓片次數的增多轉變比例加大，至一定的壓力或加壓次數后趨于恒定。
如氯磺丙脲有A、B、C 三種晶型，A 為穩(wěn)定型，C為亞穩(wěn)型。實驗用100 mg A或C晶型在單沖壓片機上進行壓片，A晶型經一次壓力為196 MPa、壓能約13.8J/g的受壓過程后，有8% A 晶型轉變?yōu)镃晶型；相反，100 mg C晶型約有10% 轉變?yōu)锳晶型。隨著壓片次數的增多( 即壓能增大)，A、C 晶型的相互轉化率上升。經重復壓片多次后，不管原來的粉末是A 或C，最后藥片中A、C 和非晶型B 三部分的比例為恒定的45:25:30。多晶型藥物在壓片時不但會產生晶型變化，而且在不同的壓力下，不同部位的晶型轉變程度也有所不同。這可能與片劑不同部位的受力不勻有關。
為確保固體制劑中的藥物為有效晶型，還需要控制轉型條件，要求考慮處方中各成分以及溶劑、制劑過程對藥物多晶型的影響。
總結
固體制劑在加工過程中有多種因素使多晶型藥物產生晶型改變，對那些以多種晶型存在且不同晶型藥效差別較大的藥物，必須研究和弄清各種因素(包括單因素和復合因素)對晶型的影響。
優(yōu)選重結晶溶劑和方式、干燥和粉碎的時間和溫度、粘合劑及生產儲存濕度等工藝條件，最大限度地減少低效、無效晶型或易向無效或低效晶型轉化的不穩(wěn)定晶型的產生制定相應操作規(guī)范。同時應對藥物終產品進行品型分析和鑒定，以確保藥品的療效。
來源：新陽唯康
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