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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-08-12 08:50
對(duì)于境外已上市境內(nèi)未上市的藥品，需結(jié)合藥品具體情況，按照臨床評(píng)價(jià)的基本邏輯對(duì)原研藥品的臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行充分評(píng)價(jià)，根據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果確定臨床試驗(yàn)路徑。對(duì)于不同研發(fā)背景的藥品，其所需開(kāi)展的臨床試驗(yàn)應(yīng)具體問(wèn)題具體分析。
1、法規(guī)要求
根據(jù)化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)改革工作方案（2016年51號(hào)），化藥3類(lèi)指境內(nèi)申請(qǐng)人仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品。該類(lèi)藥品應(yīng)與原研藥品的質(zhì)量和療效一致。
原研藥品指境內(nèi)外首個(gè)獲準(zhǔn)上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品。
根據(jù)《境外已上市境內(nèi)未上市藥品臨床技術(shù)要求》（2020年29號(hào)），境外已上市境內(nèi)未上市藥品的臨床技術(shù)要求，應(yīng)遵循臨床評(píng)價(jià)基本邏輯，在充分評(píng)價(jià)中國(guó)患者臨床需求、境外原研藥品臨床安全性和有效性、以及種族因素影響的基礎(chǔ)上，基于中國(guó)患者獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的需要，確定其在境內(nèi)上市需開(kāi)展的臨床試驗(yàn)技術(shù)要求。
臨床評(píng)價(jià)基本邏輯
（一）臨床需求評(píng)估
對(duì)中國(guó)患者臨床需求的程度做出判斷。
（二）有效性和安全性評(píng)價(jià)
（三）種族敏感性分析
（四）基于中國(guó)患者獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行決策
CDE培訓(xùn)會(huì)議中也講到通?；砻馀R床是比較難的，通常也只是限于嚴(yán)重危及生命及罕見(jiàn)病等的一些優(yōu)先審評(píng)品種。
2、案例分析
根據(jù)實(shí)際情況化藥3類(lèi)又可以分為真3類(lèi)（全新的化合物進(jìn)入國(guó)內(nèi)）、半真3類(lèi)（國(guó)內(nèi)有其它劑型產(chǎn)品）、假3類(lèi)（國(guó)內(nèi)有同品種仿制藥上市多年），不同情況所進(jìn)行的臨床試驗(yàn)也不同。
3類(lèi)化藥可能需要進(jìn)行的臨床試驗(yàn)情形如下：
第一種是豁免BE及其他臨床試驗(yàn)，由境內(nèi)外臨床數(shù)據(jù)支持，通過(guò)體外評(píng)價(jià)證實(shí)與原研一致；
第二種是BE試驗(yàn)，可豁免驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)僅以BE試驗(yàn)申請(qǐng)注冊(cè)；
第三種是驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)，無(wú)法或無(wú)需進(jìn)行BE試驗(yàn)的品種，通過(guò)驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)證實(shí)有效及安全性；
第四種是BE+驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)，BE證實(shí)與原研生物等效，驗(yàn)證性臨床確證療效及安全性；
第五種是劑量探索（I期）+確證性臨床研究，有種族差異的，需以新藥臨床思路進(jìn)行仿制藥臨床研究。
根據(jù)BE試驗(yàn)中的PK數(shù)據(jù)，可以結(jié)合原研公布的PK數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，多角度分析其是否具有PK方面的種族差異，若無(wú)PK差異，則可考慮直接開(kāi)展驗(yàn)證性臨床；若有種族差異，按照臨床評(píng)價(jià)的基本邏輯則還應(yīng)考察中國(guó)人群的劑量探索性試驗(yàn)，為驗(yàn)證性臨床提供劑量依據(jù)。
（1）BE+驗(yàn)證性臨床
做了驗(yàn)證性臨床的3類(lèi)仿制藥絕大多數(shù)都是國(guó)內(nèi)首次獲批的化合物，如奧貝膽酸片，江蘇恒瑞只做了BE進(jìn)行申報(bào)未被批準(zhǔn)；正大天晴做完BE 后，后面申請(qǐng)了3期臨床。
氟比洛芬酯注射液（特殊注射液），該品種雖然有2家仿制藥上市，但原研未進(jìn)入國(guó)內(nèi)，仍按3類(lèi)申報(bào)，武漢大安進(jìn)行了3期臨床、1期臨床和PK試驗(yàn)；廣東嘉博制藥有限公司2018年完成BE試驗(yàn)后進(jìn)行申報(bào)未被批準(zhǔn)，2020年完成III期臨床后進(jìn)行申報(bào)，目前已經(jīng)獲批。四川科倫、山東威高、揚(yáng)子江藥業(yè)等沒(méi)做臨床的企業(yè)全部被斃掉，根據(jù)審評(píng)結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，仿制該品種仍然需要進(jìn)行有效性和安全性的臨床試驗(yàn)：像氟比洛芬酯這種情況的項(xiàng)目還有很多品種。
同類(lèi)藥物CDE臨床登記情況如下：
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藥物名稱(chēng) |
臨床試驗(yàn)類(lèi)型 |
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1. |
替米沙坦氨氯地平片 |
參比制劑原研已經(jīng)進(jìn)口，生物等效性試驗(yàn) |
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2. |
奧美沙坦酯氨氯地平片 |
參比制劑原研地產(chǎn)化品種，生物等效性試驗(yàn) |
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3. |
纈沙坦氨氯地平片（Ⅱ） |
參比制劑原研已經(jīng)進(jìn)口，生物等效性試驗(yàn) |
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4. |
阿齊沙坦氨氯地平片 |
參比制劑未進(jìn)口原研藥品，日本橙皮書(shū)，CDE臨床登記情況如下，BE+驗(yàn)證性臨床
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5 |
厄貝沙坦氨氯地平片 |
參比制劑未進(jìn)口原研，歐盟、日本上市。
根據(jù)CDE臨床登記為BE加驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)
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（2）生物等效性試驗(yàn)（BE）
1）僅進(jìn)行BE獲批的品種中，此類(lèi)品種多為緩控釋制劑，例如鹽酸美金剛緩釋膠囊、苯扎貝特緩釋片等，由于其普通片劑已在國(guó)內(nèi)上市多年，因此僅需BE證實(shí)與原研生物等效，豁免驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)。
特例，拉考沙胺注射液國(guó)內(nèi)首仿企豁免臨床的關(guān)鍵在于該藥的藥代特性為口服生物利用度約為100%，原研片劑批準(zhǔn)進(jìn)口，有國(guó)內(nèi)臨床數(shù)據(jù)充分，注射劑通過(guò)與片劑BE等效豁免臨床。
（3）豁免臨床
廠家沒(méi)做驗(yàn)證性臨床也獲批上市的注射劑產(chǎn)品有：鹽酸溴己新注射液、克林霉素磷酸酯注射液、硫酸特布他林注射液、左西孟旦注射液和注射用右雷佐生等。這些不需要做臨床的產(chǎn)品都有一個(gè)特點(diǎn)，就是仿制藥廠家已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市多年的注射劑。
原研小針及國(guó)產(chǎn)粉針、小針上市多年，療效安全性充分驗(yàn)證；100ml:4mg唑來(lái)膦酸注射液的原研產(chǎn)品明確，與已上市品種適應(yīng)癥、用法用量相同，最終獲準(zhǔn)豁免驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)。
3、臨床試驗(yàn)技術(shù)要求
已廢止的舊版《藥品注冊(cè)管理辦法》2007年28號(hào)以及對(duì)應(yīng)的附件2：化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求
“3.已在國(guó)外上市銷(xiāo)售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品：（1）已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的制劑及其原料藥，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；”
“2.屬注冊(cè)分類(lèi)3和4的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。多個(gè)適應(yīng)癥的，每個(gè)主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對(duì)。避孕藥應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少500例12個(gè)月經(jīng)周期的開(kāi)放試驗(yàn)。
屬于下列二種情況的，可以免予進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究：
（1）局部用藥，且僅發(fā)揮局部治療作用的制劑；
（2）不吸收的口服制劑。”
這是之前3.1類(lèi)（即現(xiàn)在的新3類(lèi)）需要做臨床的法規(guī)依據(jù)。
現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》2020年27號(hào)以及對(duì)應(yīng)的NMPA 化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求 20200629
“3類(lèi)：境內(nèi)申請(qǐng)人仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品。該類(lèi)藥品應(yīng)與參比制劑的質(zhì)量和療效一致。”屬于之前3.1類(lèi)，但是去掉了明確的臨床試驗(yàn)要求。而是在“管理辦法”正文中：
“第三十五條 仿制藥、按照藥品管理的體外診斷試劑以及其他符合條件的情形，經(jīng)申請(qǐng)人評(píng)估，認(rèn)為無(wú)需或者不能開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)，符合豁免藥物臨床試驗(yàn)條件的，申請(qǐng)人可以直接提出藥品上市許可申請(qǐng)。豁免藥物臨床試驗(yàn)的技術(shù)指導(dǎo)原則和有關(guān)具體要求，由藥品審評(píng)中心制定公布。”后面CDE出臺(tái)了《境外已上市境內(nèi)未上市藥品臨床技術(shù)要求》（2020年29號(hào)）
新的藥品注冊(cè)管理辦法對(duì)3類(lèi)藥取消了“PK+100例”隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的規(guī)定，制定出以科學(xué)為基礎(chǔ)、同時(shí)基于ICH E5、E17、E6技術(shù)要求，更加靈活科學(xué)的臨床試驗(yàn)方案。新3類(lèi)取消了監(jiān)測(cè)期，對(duì)首仿和后續(xù)申報(bào)申請(qǐng)人的臨床研究要求尚未在公開(kāi)的規(guī)定上予以明確，3類(lèi)藥開(kāi)展驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)存在一定的顧慮。
CDE后續(xù)是否可行考慮首家獲批后給予市場(chǎng)獨(dú)占期，之后申報(bào)者可以BE或者直接報(bào)產(chǎn)，這樣給首家?guī)?lái)好處的同時(shí)也避免了資源浪費(fèi)，無(wú)需重復(fù)做臨床試驗(yàn)。
此外，從網(wǎng)絡(luò)各個(gè)渠道能得到的CDE審評(píng)人員對(duì)于該問(wèn)題的回復(fù)，基本上是“企業(yè)需要自行評(píng)估，case by case”以及“基于充分的數(shù)據(jù)與分析，與CDE提前溝通。
通過(guò)CDE一般性技術(shù)問(wèn)題咨詢(xún)得到的答復(fù)也是建議申請(qǐng)人明確具體品種提交溝通交流申請(qǐng)。
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