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對(duì)于無菌生產(chǎn)制劑企業(yè)，與產(chǎn)品直接接觸的膠塞是否能重復(fù)清洗滅菌？無菌制劑生產(chǎn)中與產(chǎn)品直接接觸的膠塞原則上不允許重復(fù)清洗滅菌，如企業(yè)擬重復(fù)清洗滅菌，必須開展研究，要有數(shù)據(jù)證明重復(fù)清洗滅菌后的膠塞對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性等不產(chǎn)生任何不良影響。

缺陷案例

國家藥監(jiān)局對(duì)某藥企的飛行檢查通報(bào)：

關(guān)于無菌注射劑所使用的橡膠塞，企業(yè)允許已滅菌未使用的零頭膠塞退回倉庫進(jìn)行第二次清洗滅菌使用，但未開展膠塞二次滅菌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和質(zhì)量分析。部分膠塞經(jīng)三次清洗滅菌后使用。

檢查結(jié)果：

不合格，收回GMP證書。

分析：

膠塞為什么不能重復(fù)滅菌呢？其實(shí)從膠塞的本身產(chǎn)品質(zhì)量上分析，膠塞是可以耐受多次清洗或滅菌的。但是膠塞作為藥品的內(nèi)包裝的關(guān)鍵組件，多次清洗或滅菌處理后，可能會(huì)導(dǎo)致膠塞的物理性能發(fā)生一些變化。比如，橡膠的老化，彈性的降低等，會(huì)影響其作為藥品包裝材料的密封性，甚至產(chǎn)生掉屑或者雜質(zhì)析出等風(fēng)險(xiǎn)。有可能對(duì)藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性產(chǎn)生不利的影響。所以在無菌制劑生產(chǎn)中與產(chǎn)品直接接觸的膠塞原則上不建議進(jìn)行重復(fù)清洗和滅菌。除非能充分的評(píng)估和研究，并有足夠的數(shù)據(jù)證明，使用多次的清洗和滅菌后的膠塞，并不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。根據(jù)以上案例，國家局的檢查老師并沒有說不允許膠塞重復(fù)清洗或滅菌，而是說未開展使用二次清洗或滅菌膠塞的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和質(zhì)量分析。

Q：膠塞的清洗和滅菌實(shí)施指導(dǎo)要點(diǎn)有哪些?

A：(一)膠塞的清洗

必須根據(jù)批準(zhǔn)的SOP實(shí)施清洗步驟，注意事項(xiàng)包括:

· 膠塞清洗生產(chǎn)工藝應(yīng)穩(wěn)定可控，該工藝須經(jīng)過驗(yàn)證。

· 應(yīng)規(guī)定膠塞從清洗、滅菌到使用的時(shí)間限度，以保證產(chǎn)品對(duì)無菌特性的要求。

· 應(yīng)規(guī)定允許一次清洗膠塞的最大和最小清洗數(shù)量，以保證膠塞的清洗效果。

為了有效去除膠塞表面的顆粒物、微生物負(fù)荷及細(xì)菌內(nèi)毒素負(fù)荷，且不影響膠塞的性質(zhì)，應(yīng)達(dá)到以下要求:

· 使用由純化水或注射用水配成的清洗液。

· 確定清洗液體積與膠塞數(shù)量的配比。

· 經(jīng)過濾的清洗液通過循環(huán)，持續(xù)去除其中的顆粒。

· 應(yīng)盡可能降低膠塞表面之間的摩擦，避免膠塞互相粘在一起，如采用“漂洗”的清洗手段。

· 盡可能采用邊界層效應(yīng)(空氣/液體/蒸汽)，作用于膠塞的表面(指對(duì)膠塞表面的沖擊力等)，以提高清洗能力。

· 淋洗階段和最終淋洗的溫度建議在70℃以上，以減少細(xì)菌內(nèi)毒素和微生物負(fù)荷。

· 最終淋洗必須使用注射用水。

· 進(jìn)行滅菌(如適用)。

膠塞清洗工序中應(yīng)對(duì)淋洗水(純化水和注射用水)進(jìn)行必要的檢查。

(二)膠塞的滅菌

膠塞滅菌一般采用蒸汽滅菌或伽馬射線滅菌，但是不建議對(duì)膠塞進(jìn)行二次滅菌使用。

最終滅菌產(chǎn)品的膠塞可不進(jìn)行滅菌處理，但需要保證膠塞細(xì)菌內(nèi)毒素和微生物限度滿足工藝要求。

非最終滅菌產(chǎn)品的膠塞和產(chǎn)品直接接觸，需要保證其無菌的特性，必須經(jīng)過滅菌處理。膠塞滅菌工藝一般使用過度殺滅工藝，但是長時(shí)間的高溫可能會(huì)對(duì)膠塞帶來影響。膠塞滅菌工藝需要進(jìn)行驗(yàn)證，滅菌后的膠塞應(yīng)保證其壓塞順暢、密封性完好及相容性合格。