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在上市許可的申請批準(zhǔn)前，CDE會與申請人溝通進(jìn)行生產(chǎn)工藝信息表、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥品說明書的校對核準(zhǔn)，本文分享一些校核時(shí)常見的問題或?qū)徳u關(guān)注點(diǎn)，供各位同仁參考。

 

三證校核建議由生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)及注冊等部門的專業(yè)人員進(jìn)行校核確認(rèn)。校核時(shí)采用修訂模式（需批注說明修訂原因和理由），完成校核后，建議先與審評員溝通確認(rèn)，再電子提交修訂版本及凈版文件。

 

1、生產(chǎn)工藝信息表

 

1.格式

 

（1）最終版本的“流程圖”應(yīng)以圖片格式呈現(xiàn)。

 

（2）字體格式需與中心公布的生產(chǎn)工藝信息表保持一致。一般情況下，標(biāo)題采用黑體，中文正文采用宋體，西文正文采用Times New Roman。

 

2.藥品上市許可持有人、生產(chǎn)企業(yè)、生產(chǎn)地址

 

確保申請表、藥品生產(chǎn)許可證、CPP證書（進(jìn)口產(chǎn)品）中相關(guān)信息（藥品上市許可持有人、地址、生產(chǎn)企業(yè)、生產(chǎn)地址）一致，并注意確認(rèn)上述證書均應(yīng)在有效期內(nèi)。

 

關(guān)注審評期間企業(yè)名稱或地址名稱等變更情況。生產(chǎn)工藝信息表中的生產(chǎn)地址需具體到廠房/車間、生產(chǎn)線，并需與最新版藥品生產(chǎn)許可證、CPP證書（進(jìn)口產(chǎn)品）等保持一致。如申請表不一致，需告知審評員并提交公文修訂申請表中相關(guān)內(nèi)容。

 

進(jìn)口產(chǎn)品需關(guān)注字母格式錯(cuò)誤。

 

示例如下：

 

例1：上市許可持有人由廣東xxxx有限公司變更為海南xxxx有限公司。

 

例2：某產(chǎn)品生產(chǎn)地址Straβe，應(yīng)為StraΒe。

 

3.批量

 

需關(guān)注數(shù)據(jù)填寫準(zhǔn)確性，工藝驗(yàn)證批量應(yīng)與申報(bào)資料保持一致。

 

4.原輔包、生產(chǎn)企業(yè)、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、登記號等

 

建議在CDE原輔包登記平臺查詢確認(rèn)，關(guān)注登記號或執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)數(shù)字誤寫。示例如下：

 

例1：Y2021xxxx124應(yīng)為Y2021xxxx142。

 

例2：“中硼硅玻璃管制注射劑瓶的國家標(biāo)準(zhǔn)YBB00292005-2015”應(yīng)為“中硼硅玻璃模制注射劑瓶的國家標(biāo)準(zhǔn)YBB00062005-2-2015”。

 

5.生產(chǎn)工藝流程圖

 

步驟及工藝參數(shù)等應(yīng)與“附件2生產(chǎn)工藝”保持一致；關(guān)注潔凈區(qū)級別標(biāo)識，應(yīng)與實(shí)際生產(chǎn)一致。示例如下：

 

例：實(shí)際生產(chǎn)區(qū)為D級，錯(cuò)誤核定為C級。

 

6.生產(chǎn)工藝

 

工藝描述應(yīng)與申報(bào)資料、工藝驗(yàn)證及批生產(chǎn)記錄等保持一致，需關(guān)注易錯(cuò)細(xì)節(jié)。示例如下：

7.主要生產(chǎn)設(shè)備

 

關(guān)注設(shè)備型號、設(shè)備體積、生產(chǎn)商等參數(shù)的準(zhǔn)確性。示例如下：

 

例1：“滅菌柜容積20m3”，應(yīng)為“滅菌柜容積2.0m3”。

 

例2：設(shè)備生產(chǎn)商“廣州XX公司”，應(yīng)為“湖南XX公司”。

 

8.原輔料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

 

參照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)核定關(guān)注點(diǎn)修訂該部分內(nèi)容。

 

如果原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中的方法與制劑方法相同時(shí)，需關(guān)注限度等差異，避免直接粘貼后出現(xiàn)錯(cuò)誤。示例如下：

 

例：制劑中雜質(zhì)A≤0.5%，原料藥中雜質(zhì)A≤0.3%。

 

9.制劑的放行標(biāo)準(zhǔn)

 

如果放行標(biāo)準(zhǔn)與注冊標(biāo)準(zhǔn)一致，只需在該部分寫明“放行標(biāo)準(zhǔn)與注冊標(biāo)準(zhǔn)一致”，無需進(jìn)行列表對比。如放行標(biāo)準(zhǔn)與注冊標(biāo)準(zhǔn)存在差異，建議進(jìn)行列表對比，并注意隨核定過程中的修訂要求進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。

 

（1）注意生產(chǎn)工藝信息表中不同部分的相同信息應(yīng)保持一致，例如某參數(shù)調(diào)整時(shí)，需關(guān)注其他出現(xiàn)該參數(shù)的部分應(yīng)一并調(diào)整。

 

（2）如核定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有調(diào)整，“附件7：放行標(biāo)準(zhǔn)”對比表格中的注冊標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)一并調(diào)整。

 

2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

 

1. 有關(guān)物質(zhì)、含量測定

 

（1）色譜柱

 

關(guān)注色譜柱信息（類型、柱長、內(nèi)徑等）中常見錯(cuò)誤，應(yīng)與實(shí)際驗(yàn)證一致。示例如下：

 

（2）稀釋劑或稀釋操作

 

關(guān)注稀釋溶劑比例或多次稀釋操作過程中描述錯(cuò)誤。示例如下：

 

例1：“稀釋劑甲醇-水（80:20）”，應(yīng)為“稀釋劑甲醇-水（1:1）”。

 

例2：“乙醚溶解3次，每次6ml”，應(yīng)為“乙醚6ml分3次溶解，每次2ml”。

 

（3）流動相、溶液濃度、進(jìn)樣體積、檢測波長等

 

建議關(guān)注數(shù)字、小數(shù)點(diǎn)、重復(fù)數(shù)字、數(shù)據(jù)單位等，示例如下：

（4）對映異構(gòu)體

 

關(guān)注對照品溶液或系統(tǒng)適用性溶液配制時(shí)采用的對照品是消旋體還是其中一個(gè)單體。示例如下：

 

例：“加流動相溶解并定量稀釋制成每1ml約含左氧氟沙星X的溶液”，應(yīng)該為“加流動相溶解并定量稀釋制成每1ml約含氧氟沙星X的溶液”。

 

（5）系統(tǒng)適用性要求

 

關(guān)注出峰順序描述，應(yīng)與典型色譜圖及實(shí)際檢驗(yàn)時(shí)出峰順序保持一致。示例如下：

 

例：“出峰順序依次為……、API、雜質(zhì)C與雜質(zhì)E”，應(yīng)該為“出峰順序依次為……、API、雜質(zhì)E與雜質(zhì)C”。

 

（6）限度

 

對于以濃度標(biāo)示的限度，建議關(guān)注單位或濃度的小數(shù)點(diǎn)，應(yīng)根據(jù)處方濃度仔細(xì)計(jì)算、核實(shí)。示例如下：

 

 

（7）含量限度

 

關(guān)注含量限度的表示方式（按平均裝量計(jì)、按平均含量計(jì)、按干燥品計(jì)、按無水物計(jì)等），應(yīng)與計(jì)算公式相匹配，并關(guān)注分子量折算等。示例如下：

 

2. 無菌、微生物限度

 

如涉及，建議關(guān)注限度上標(biāo)、單位、稀釋液、沖洗液種類、單次沖洗量與總沖洗量等信息的準(zhǔn)確性，需與實(shí)際驗(yàn)證方法一致。示例如下：

 

例1：沖洗液種類“0.1%蛋白胨水溶液”，應(yīng)為“0.9%無菌氯化鈉溶液”。

 

例2：“103cfu、102cfu”，應(yīng)為“103cfu和102cfu”。

 

例3：cuf/ml，應(yīng)為cfu/g

 

3. 細(xì)菌內(nèi)毒素

 

關(guān)注限度中的單位。示例如下：

 

例如：“每1g磷酸氫二鈉中含內(nèi)毒素的量應(yīng)……”，應(yīng)為“每1mg磷酸氫二鈉中含內(nèi)毒素的量應(yīng)……”。

 

4. 規(guī)格

 

關(guān)注規(guī)格中分子式，特別是鹽與游離堿的轉(zhuǎn)換。示例如下：

 

例1：“2.0g（按C15H16N7O5S3計(jì)）”，應(yīng)該為“2.0g（按C15H17N7O5S3計(jì)）”。

 

例2：“1mL：5μg”，應(yīng)為“1ml：5μg”。

 

5. 復(fù)核單位

 

確認(rèn)省所名稱有無變更，應(yīng)填寫最新信息。

 

部分一致性評價(jià)品種委托檢驗(yàn)省所非申請人所在地省所，需關(guān)注確認(rèn)。

 

示例如下：

 

例1：“重慶市食品藥品檢驗(yàn)檢測研究院”，應(yīng)為“四川省藥品檢驗(yàn)研究院（四川省醫(yī)藥器械檢測中心）”。

 

例2：上市許可持有人為江西省公司，復(fù)核省所為山西省食品藥品檢驗(yàn)所。

 

6. 附件中的主成分與已知雜質(zhì)信息

 

關(guān)注主成分與已知雜質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式的準(zhǔn)確性。示例如下：

 

例：R構(gòu)型應(yīng)為S構(gòu)型，C5H6O2應(yīng)為C5H6N2。

 

7. 錯(cuò)別字

 

關(guān)注正文中相似讀音錯(cuò)別字導(dǎo)致的錯(cuò)誤。示例如下：

 

例1：“條件pH值”，應(yīng)為“調(diào)節(jié)pH值”。

 

例2：“生產(chǎn)黃色到紅色或紫紅色的溶液”，應(yīng)為“生成黃色到紅色或紫紅色的溶液”。

 

3、說明書（藥學(xué)部分）

 

【成份】、【性狀】、【規(guī)格】、【貯藏】、【包裝】、【有效期】、【上市許可持有人】、【生產(chǎn)企業(yè)】等需與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或生產(chǎn)工藝信息表中相同信息保持一致。示例如下：

 

例：“氯化丁基涂層橡膠塞”，應(yīng)該為“氯化丁基覆膜橡膠塞”。

 

4、其它

 

1. 刪除文件中超鏈接等，避免打印錯(cuò)誤。

 

2. 對于攝氏度（℃）、比旋度（°）等特殊符號，采用全角輸入法規(guī)范格式，應(yīng)顯示完全。

 

3. 所提交文件均應(yīng)為“.docx”格式。

 

目前審評中心采用office 2016，低于該版本可能造成打印錯(cuò)誤或亂碼。建議電子提交最終版本文件前，申請人自行打印紙質(zhì)版，確認(rèn)有無打印錯(cuò)誤。

 

4. 確保說明書、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝信息表、批件中共同信息一致。