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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-08-15 08:17
摘 要
國家藥品監(jiān)督管理局于2023年成為國際藥品檢查合作組織（PIC/S）的正式申請者，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄以及檢查備忘錄均是PIC/S的關鍵文件。本文通過對PIC/S臨床試驗用藥品附錄進行簡要概述，并基于對檢查備忘錄的歷史沿革、框架機構以及主要內(nèi)容進行分析，對PIC/S臨床試驗用藥品附錄及檢查備忘錄重點關注內(nèi)容進行探討，為檢查工作提供參考。
在國際藥品檢查合作組織（PIC/S）的標準與指南體系中，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）正文及附錄共22個，其中第 13 個附錄為《臨床試驗藥品的生產(chǎn)》，專門對臨床試驗用藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理提出了要求。同時，檢查備忘錄主要為GMP檢查員提供指導建議，對 PIC/S 檢查備忘錄的應用或培訓也是PIC/S評估申請加入機構所列項目的內(nèi)容之一。現(xiàn)行PIC/S 檢查備忘錄共有 10份，分別針對設施、生物技術、包裝、臨床試驗用藥品GMP特殊性、質(zhì)量控制實驗室、醫(yī)用氣體、原料藥、質(zhì)量風險管理實施評估、共線生產(chǎn)交叉污染、血液機構（包括醫(yī)院血庫）和血漿倉庫等方面。
對PIC/S臨床試驗用藥品附錄及檢查備忘錄的分析，有助于了解對臨床試驗用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的關注點，為檢查員對臨床試驗用藥品檢查提供參考，為臨床試驗用藥品制備企業(yè)提高生產(chǎn)質(zhì)量管理能力提供借鑒。
1、 PIC/S臨床試驗用藥品附錄
1.1PIC/S臨床試驗用藥品附錄概述
PIC/S GMP附錄最早發(fā)布于2017-01-01，后續(xù)經(jīng)歷多次修訂，現(xiàn)行版本為2023-08-25修訂。PIC/S臨床試驗用藥品附錄共13個章節(jié)。在引言章節(jié)中，指出在遵守PIC/S臨床試驗用藥品附錄基礎上，PIC/S其他附錄也應予以考慮遵守。在范圍章節(jié)中，明確了指南的適用范圍，即人用臨床試驗藥品的制造或進口，同時也明確了臨床試驗用藥品附錄不適用的幾種情況，如藥物的使用前配制、在醫(yī)療機構重新包裝或重新貼簽、在醫(yī)療機構制備放射性診斷試驗用藥品、在醫(yī)療機構制備臨床試驗藥品。
在藥品質(zhì)量體系章節(jié)中，強調(diào)了制造商應設計、建立和驗證一個有著書面程序的質(zhì)量體系，同時要全面控制和追蹤產(chǎn)品在開發(fā)過程中發(fā)生的變化。供應商的選擇、資格認證、批準和維護，以及物料采購和驗收過程，都應作為藥品質(zhì)量體系的一部分進行記錄，以確保供應鏈的完整性并防范假冒產(chǎn)品。在人員章節(jié)中，所有參與臨床試驗藥品的制造、進口、儲存或處理的人員都應接受特定要求的適當培訓。在設施和設備章節(jié)中，強調(diào)由于臨床試驗藥品的毒性、效力或致敏性尚不完全了解，因此需要有防止污染和交叉污染的舉措和手段。
在文件章節(jié)中，主要包含規(guī)格和指令、訂單、制造配方和加工指令、包裝指令、批生產(chǎn)記錄共5個部分，重點強調(diào)文件規(guī)定的可操作性以及可追溯性。在生產(chǎn)章節(jié)中，主要包含包裝材料、生產(chǎn)操作、修改對照藥品、盲法操作、包裝、標簽共6個部分，其中包裝材料重點強調(diào)防止不同的包裝材料帶來的意外揭盲；生產(chǎn)操作部分闡述了雖然臨床試驗用藥品的生產(chǎn)不需要進行常規(guī)的工藝驗證，但仍應根據(jù)產(chǎn)品開發(fā)階段進行適當?shù)娜骝炞C，同時強調(diào)臨床試驗用無菌藥品灌裝在批量較小的情況下采用手動灌裝、手動加塞時對于無菌模擬驗證的挑戰(zhàn)及要求；在修改對照藥品部分，重點闡述要證明修改包裝的操作不會對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響；在盲法操作部分，強調(diào)了特殊情況的快速揭盲以及制定合適的效期；包裝部分主要防止不同產(chǎn)品的混淆以及設盲產(chǎn)品的控制；標簽部分闡述了標簽中需要描述的內(nèi)容以及重新貼簽的要求。
在質(zhì)量控制章節(jié)中，制造商應建立和維護一個質(zhì)量控制系統(tǒng)，該系統(tǒng)應由具有適當資格并獨立于生產(chǎn)的人員負責。在批次放行章節(jié)中，臨床試驗用藥品的放行應在授權人證明已滿足相關要求后進行。授權人應考慮產(chǎn)品規(guī)格文件中的信息，以評估特定批次的適用性和放行。在外包章節(jié)中，討論了外包活動應簽署書面合同，并符合PIC/S GMP指南第一部分第7章的原則。在投訴章節(jié)中，應有書面程序描述在制造、儲存或進口地點收到投訴時采取的行動。所有投訴都應記錄和評估，以確定其是否存在潛在的質(zhì)量缺陷或其他問題。在召回和退貨章節(jié)中，主要包含召回、退貨以及銷毀共3個部分。
在術語表章節(jié)中，定義了如盲法、臨床試驗、對照產(chǎn)品、有效期、臨床試驗用藥品、研究者、制造商/進口商、生產(chǎn)、訂單、產(chǎn)品規(guī)格文件、隨機化、監(jiān)管放行、運輸?shù)汝P鍵術語。
1.2與我國臨床試驗用藥品附錄對比
2020年發(fā)布實施的《藥品注冊管理辦法》（市場總局令27號）中規(guī)定“藥物臨床試驗用藥品的管理應當符合藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice, GCP）的有關要求”，同時《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（2020年第57號公告）中也規(guī)定“試驗藥物的制備應當符合臨床試驗用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理相關要求”。我國于2022-05-27正式發(fā)布公告，將《臨床試驗用藥品（試行）》附錄，作為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》配套文件，自2022-07-01起施行。
PIC/S臨床試驗用藥品附錄與我國臨床試驗用藥品附錄章節(jié)相比，我國共14個章節(jié)，其內(nèi)容二者基本一致，從章節(jié)模塊劃分上對比，2個附錄都包含了范圍、質(zhì)量體系、人員、廠房與設施設備、文件管理、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、放行、投訴與召回等章節(jié)條款。我國臨床藥品附錄缺少外包運營章節(jié)條款，但是我國GMP正文中有委托生產(chǎn)與委托檢驗章節(jié)可以與外包運營章節(jié)相對應。我國臨床藥品附錄還單獨設有物料管理、發(fā)運章節(jié)，規(guī)定了原輔料及包裝材料質(zhì)量標準建立的具體要求。對于臨床試驗用藥品制備所用原輔料及包裝材料提出了檢查、檢驗、放行的要求。
2、 PIC/S臨床試驗用藥品檢查備忘錄分析
現(xiàn)行版的PIC/S臨床試驗用藥品檢查備忘錄是于2007年9月發(fā)布實行（PI021-2），目的在于提供了一種標準化的方法，供檢查員在對用于人體臨床試驗的藥品的生產(chǎn)和包裝場地進行檢查。該備忘錄主要包含6個部分：①文件歷史，該備忘錄的最初版本于2005-09-13獲批，并于2006-01-01生效；②介紹，該部分明確臨床試驗用藥品的生產(chǎn)必須符合GMP的原則和指南，同時也指出臨床試驗設計的多樣性而帶來更大的風險；③目的，為檢查員評估臨床試驗用藥品的生產(chǎn)、包裝和貼簽場地提供指導，同時旨在維持PIC/S成員國的高標準質(zhì)量保證，并使用統(tǒng)一的檢查方法；④范圍，明確了向受試者提供的受試品、安慰劑或?qū)φ掌芬酝獾漠a(chǎn)品，均不屬于臨床試驗用藥品的檢查范疇；⑤修訂歷史；⑥備忘錄的一般問題。
PIC/S臨床試驗用藥品檢查備忘錄共有75個問題，除外包章節(jié)之外，基本涉及附錄13的各個章節(jié)，問題分布如下：質(zhì)量管理體系章節(jié)3個問題，人員章節(jié)3個問題，設施和設備章節(jié)4個問題，文件章節(jié)17個問題，生產(chǎn)章節(jié)22個問題，質(zhì)量控制章節(jié)5個問題，批次放行章節(jié)11個問題，投訴章節(jié)2個問題，召回和退貨章節(jié)8個問題。
在藥品質(zhì)量執(zhí)行體系方面，PIC/S要求檢查員重點關注針對臨床試驗用藥品的質(zhì)量體系對于GMP及GMP附錄的適用性，以及質(zhì)量標準和生產(chǎn)指令的可控性和可追溯性。
在人員方面，備忘錄中重點考察臨床試驗用藥品的培訓、培訓效果，以及人員對于藥物研發(fā)和臨床試驗的了解程度。
在設施設備方面，防止污染及交叉污染是重中之重。基于對于臨床試驗用藥品的有限認識，防止交叉污染采取了哪些特殊的措施進行控制，以及相關設計、檢查/測試方法、可接受限度以及清潔溶劑的選擇是否與臨床試驗用藥品適配等問題，是PIC/S重點關注的方面。在文件方面，PIC/S備忘錄中針對文件章節(jié)涉及的問題較多，其中，質(zhì)量標準和說明4個問題，指令1個問題，產(chǎn)品質(zhì)量標準文件3個問題，生產(chǎn)配方和工藝指令2個問題，包裝說明4個問題，加工、檢驗和包裝批記錄3個問題。針對不同的文件分別提出了不同的關注點，但對于文件制定的明確性以及可追溯性上有著相同的要求。在質(zhì)量標準和說明部分，重點關注此類文件對于產(chǎn)品知識覆蓋的全面性，以及當文件進行升版更新時法規(guī)的適配性、對產(chǎn)品造成影響的評估以及記錄和文件的可追溯性。在指令部分，重點關注指令的正式授權以及準確程度。在產(chǎn)品質(zhì)量標準文件（PSF）部分，重點關注標準的可追溯性，以及內(nèi)容是否能夠滿足臨床試驗用藥品附錄的要求，并且是否作為臨床試驗用藥品放行的依據(jù)。在生產(chǎn)配方和工藝指令部分，重點關注指令的明確性，以及能否給臨床試驗用藥品的生產(chǎn)提供詳細的指導。在包裝說明部分，重點關注包裝說明詳細程度、物料平衡，以及發(fā)生偏差的調(diào)查。在加工、檢驗和包裝批記錄部分，重點關注批生產(chǎn)記錄詳細程度、變更，以及文件保留時限。
在生產(chǎn)方面，PIC/S備忘錄中針對該章節(jié)涉及的問題最多。在包裝材料部分共2個問題，重點關注包材的檢查，以及防止由于使用不同批次包裝材料的外觀變化而發(fā)生意外揭盲。在生產(chǎn)操作部分共8個問題，重點關于關鍵工藝參數(shù)及過程控制的書面規(guī)定、關鍵人員對于生產(chǎn)過程的熟悉程度、廠房設施設備的驗證，同時還重點列出了無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作中需著重考慮的問題，包括滅菌程度、滅活/去除病毒和其他生物來源的雜質(zhì)、培養(yǎng)基灌裝以及人員無菌操作等方面。在對照藥品部分共2個問題，重點關注對照藥品經(jīng)過重新包裝后是否會影響其原始的質(zhì)量特征，以及使用期限。在設盲操作部分共2個問題，重點關注盲法狀態(tài)的保持，以及緊急情況下的快速揭盲。在隨機編碼部分共2個問題，重點關注隨機編碼的書面規(guī)程、相關記錄，以及編碼破解機制。在包裝部分共5個問題，重點關注當包裝過程中需要在同一時間處理不同產(chǎn)品時，人員、規(guī)程、設備等是否能夠達到要求，以及采取哪些措施避免貼錯標簽，特別是對于外觀相似的“盲法”產(chǎn)品。在標簽部分共1個問題，重點關于標簽與法規(guī)的適用性，以及是否滿足臨床試驗用藥品附錄的要求。
在質(zhì)量控制方面，重點關注每批次符合其質(zhì)量標準情況、質(zhì)量控制的書面規(guī)程、設盲的有效性、樣品的留樣，以及留樣數(shù)量能否滿足調(diào)查鑒別的要求。在批次放行方面，其中關于批次放行共涉及3個問題，關于運輸共涉及8個問題。
在批次放行部分，重點關注放行的程序要求、放行前是否按照臨床試驗用藥品附錄規(guī)定的內(nèi)容進行審核，以及申辦者是否就包裝或貼簽在研究者場地進行的問題征求授權人的意見等方面。在運輸方面，重點關注發(fā)運的書面規(guī)程、貨物清單、發(fā)運的記錄的審核，以及重新貼簽的可追溯性。
在投訴方面，重點關注產(chǎn)品質(zhì)量有關的調(diào)查情況以及調(diào)查結論的共享情況，并且關注傳達調(diào)查結論的書面規(guī)程。
在召回與退貨方面，在召回部分共涉及3個問題，主要考察召回的書面規(guī)程，以及書面規(guī)程中規(guī)定的申辦方和監(jiān)察員的職責等；在退貨部分共涉及2個問題，主要考察退貨的書面規(guī)程，以及退回的臨床試驗用藥品放置于專用區(qū)域和記錄；在銷毀部分共涉及3個問題，主要考察銷毀的書面規(guī)程，并且書面規(guī)程應當規(guī)定偏差的充分調(diào)查，以及發(fā)出與收回的平衡計算，另外銷毀應當有記錄并且能夠提供證明以檢查銷毀的數(shù)量等。
3、 討 論
3.1臨床試驗用藥品的特點
與獲批上市的藥品相比，臨床試驗用藥品有著更大的潛在風險。由于臨床試驗設計的多樣性，與之相關的因需要進行隨機和雙盲實驗而要求包裝設計的變化，增加了產(chǎn)品的交叉污染和混淆風險。此外，對于產(chǎn)品的了解與認識的欠缺，生產(chǎn)工藝驗證不完善且生產(chǎn)規(guī)模小、批次少以及重新包裝等帶來復雜性等問題，也增加了臨床試驗用藥品的風險。臨床試驗用藥品附錄旨在確保受試者免于處在風險當中，并且臨床試驗的結果不會受到因生產(chǎn)不合格而導致的安全性、質(zhì)量或有效性不足的影響，同時還旨在確保相同或不同臨床試驗中使用的相同臨床試驗用藥品批次之間的一致性。因此，為降低臨床試驗用藥品在生產(chǎn)環(huán)節(jié)引入的風險，保障受試者安全，避免生產(chǎn)環(huán)節(jié)的差錯對藥品研發(fā)形成干擾，確保臨床試驗結果可靠、有效，臨床試驗用藥品的生產(chǎn)應該遵循藥品GMP的通用原則。與此同時，臨床試驗仍處于藥品研發(fā)階段，其多變性、探索性特點決定了臨床試驗用藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理應該充分考慮藥品研發(fā)規(guī)律，尤其對于創(chuàng)新藥和部分改良型新藥的研發(fā)，需要歷經(jīng)復雜的臨床試驗，而不同階段的試驗目的、受試者規(guī)模、風險來源均有所不同，更應該基于科學基礎上，有效控制產(chǎn)品風險，保障受試者安全。
3.2實施現(xiàn)場檢查的必要性
歐盟《關于人用藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的第15條規(guī)定：“為了證明符合GCP和GMP標準，各成員國應當指派檢查員到與臨床試驗相關的地點實施檢查，尤其是試驗地點、臨床研究用藥品的制造地點，以及任何臨床試驗分析的實驗室等”。對臨床試驗用藥品實施現(xiàn)場檢查，一方面有利于保障臨床試驗的質(zhì)量，保護臨床受試者的權益；另一方面，也能夠監(jiān)督指導臨床試驗用藥品制備檢驗等更加規(guī)范合規(guī)。
3.3PIC/S檢查備忘錄的優(yōu)勢
從PIC/S的臨床試驗用藥品附錄和檢查備忘錄中可以看出，臨床試驗用藥品的制備和質(zhì)量控制總體上遵循GMP的相關基本原則，最大限度降低制備環(huán)節(jié)污染及交叉污染、混淆和差錯的風險，確保臨床試驗用藥品質(zhì)量?；谂R床試驗用藥品的特殊性，以及 其不同研發(fā)階段的特點和臨床試驗設計的要求等，在保證受試者安全且不影響臨床試驗質(zhì)量的前提下，PIC/S對制備和質(zhì)量控制作出了相應的特殊規(guī)定，多個章節(jié)均強調(diào)了書面規(guī)程的可操作性，并確保相關熟悉臨床試驗藥品的人員能夠遵循書面規(guī)程。針對臨床試驗的多變性，也從質(zhì)量管理體系、制備生產(chǎn)以及文件管理等多方面強調(diào)針對變更的評估、記錄以及審核的重要性。臨床試驗通常涉及多方合作，PIC/S也對于多方的知識更新的對稱性上進行了要求。在制備方面涉及設盲、重新包裝以及貼簽等操作，也做出了相應的要求，同時對于無菌臨床試驗用產(chǎn)品也進行了專門的考量。
PIC/S檢查備忘錄可以用于檢查準備階段及現(xiàn)場檢查時對檢查員在部分檢查內(nèi)容中提醒與備忘，同時也可以用于檢查員的培訓，特別是對于新從事藥品檢查工作人員的培訓。在PIC/S臨床試驗用藥品附錄和檢查備忘錄中可以看出，其檢查備忘錄和附錄能夠很好地前后呼應，有助于讓檢查員快速掌握相關要求的要點。在此基礎上，通過檢查實踐，不斷豐富細化知識層面，使得檢查更加具有針對性，有助于檢查員隊伍整體專業(yè)能力與檢查技巧的提升。
來源：CJCP臨床藥理學
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