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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-08-15 08:57
工藝驗證（Process Validation）是對產(chǎn)品設(shè)計和制造過程中收集的數(shù)據(jù)進行分析，以確認該生產(chǎn)工藝能夠可靠地輸出符合質(zhì)量標準的產(chǎn)品。參考ICH指導(dǎo)原則（Q8和Q9）、美國FDA工藝驗證工業(yè)指南、EMA工藝驗證指導(dǎo)原則和PDA第60-3號報告。工藝驗證應(yīng)采用生命周期驗證方法，主要分為工藝設(shè)計（Process Design）、工藝性能確認（PPQ）和持續(xù)工藝確認（CPV）三個階段?；趯ι鲜龇ㄒ?guī)的理解和制藥企業(yè)的生產(chǎn)實踐，所有市售藥物產(chǎn)品或藥物中間體的生產(chǎn)過程都需要驗證。生產(chǎn)工藝中涉及可能影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的因素應(yīng)在工藝的開發(fā)階段確定，在工藝設(shè)計階段確定商業(yè)化生產(chǎn)工藝及影響因素。通過工藝驗證對這些因素的影響進行系統(tǒng)化的評估，在產(chǎn)品生命周期中應(yīng)當進行持續(xù)工藝確認。對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。
圖1. 生物制品生命周期工藝驗證方法流程
階段一：工藝設(shè)計（Process Design）
工藝設(shè)計階段的主要目的是開發(fā)出可以實現(xiàn)穩(wěn)健生產(chǎn)的工藝方法，根據(jù)產(chǎn)品知識的理解及工藝研究結(jié)果建立初步控制策略，達到可以開展工藝性能確認所需的條件。
工藝設(shè)計階段主要活動包括不限于以目標產(chǎn)品概況（Target Product Profile, TPP）出發(fā)建立目標產(chǎn)品質(zhì)量概況（Quality Target Product Profile,QTPP），經(jīng)風險評估識別出關(guān)鍵質(zhì)量屬性，并以此為基礎(chǔ)進行工藝開發(fā)。經(jīng)風險評估識別出潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)，基于潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)開展工藝表征，建立初步工藝控制策略如放行標準、中間產(chǎn)品控制與限度、工藝參數(shù)設(shè)定點和范圍、日常監(jiān)控要求、中間產(chǎn)品和加工溶液的貯藏及工藝步驟的時間限度、設(shè)計空間（如適用）。工藝設(shè)計階段確定的工藝參數(shù)、性能指標及工藝控制策略將在下一階段中進行確認。
圖2. 工藝設(shè)計階段
階段二：工藝性能確認（Process Performance Qualification）
工藝性能確認是為了證明工藝變量的可控以及生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量屬性的產(chǎn)品的能力，它的完成標志著工藝將從產(chǎn)品開發(fā)和臨床生產(chǎn)階段過渡到常規(guī)商業(yè)化生產(chǎn)。工藝性能確認證明了在商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模下工藝設(shè)計的有效性和工藝控制策略的適用性。在整個生命周期中應(yīng)使用基于風險的評估設(shè)計工藝驗證。所有的相關(guān)因素，如屬性（如質(zhì)量、產(chǎn)品、組分）和參數(shù)（如工藝、操作和設(shè)備），應(yīng)從其在生產(chǎn)工藝中發(fā)揮的作用和對產(chǎn)品的影響角度進行評估。獲得并使用新的知識時，應(yīng)考慮重新進行評估。對這些因素、屬性或參數(shù)的控制程度，應(yīng)該與其對工藝產(chǎn)生的風險程度相適應(yīng)，即對風險較高的屬性或參數(shù)采用更加嚴格的控制。
圖3. 工藝驗證階段示意圖
1.工藝性能確認的前提條件
已經(jīng)批準的主生產(chǎn)處方、主批記錄（Master BatchRecord，原版空白批記錄）以及相關(guān)的SOP；
主批記錄的建立應(yīng)基于配方和工藝規(guī)程，應(yīng)列出專門、詳細的生產(chǎn)指導(dǎo)和細則；須建立于驗證方案起草之前，并在工藝過程驗證開始前得到批準；
設(shè)備確認（包括實驗室設(shè)備）：在生產(chǎn)工藝過程驗證前，所有參與驗證的設(shè)施、設(shè)備、系統(tǒng)（包括計算機化系統(tǒng)）都必須完成設(shè)備確認。設(shè)備確認完成的情況應(yīng)包括在工藝驗證方案中；
可能影響工藝驗證的支持性程序（如設(shè)備清潔、過濾、檢查和滅菌）都須事先經(jīng)過確認或驗證；
關(guān)鍵儀表的校準；
終產(chǎn)品、過程中間控制檢測、原料和組成成分都應(yīng)該具備經(jīng)過批準的標準；
購買、儲存并批準工藝驗證所需的原料和組成成分；
使用經(jīng)過驗證的檢驗方法；
參加驗證的人員須在工作前進行培訓(xùn)，培訓(xùn)記錄應(yīng)存檔。
2.工藝性能確認的準備：在執(zhí)行工藝性能確認之前，應(yīng)進行準備狀態(tài)評估，以確定所需信息的可用性或完成時間，并確保有適當?shù)脑O(shè)施、設(shè)備與訓(xùn)練有素的人員。
3.工藝性能確認的批次數(shù)：通常工藝性能確認至少要使用三個連續(xù)的批次來證明一致的制造工藝，所需的批次數(shù)量應(yīng)基于風險評估確定。
4.工藝性能確認的執(zhí)行策略：為了便于工藝性能確認執(zhí)行，可以采用分組策略來簡化測試和最大程度的提高適用性。選擇的策略必須經(jīng)過科學(xué)判斷和風險評估，并在工藝驗證主計劃和工藝性能確認方案中做出規(guī)定。
矩陣法（括號法）：在工藝或設(shè)備參數(shù)（例如：批量大小、溫度、pH值、密度、流量和容器大?。┑恼麄€范圍或極限范圍內(nèi)可采用矩陣法（或括號法）進行驗證。通過對最大范圍或極限條件測試以代表測試變量的整個范圍；
分組法：適用于具有物理結(jié)構(gòu)與功能相同或相似的設(shè)備，比如設(shè)備完全相同或類似（如生物反應(yīng)器、儲存容器等），相似程度應(yīng)有充分說明。使用任何一個設(shè)備進行測試都能用于支持組內(nèi)其他設(shè)備的確認或驗證，可以對組內(nèi)其他設(shè)備進行減少的操作與測試。例如：僅進行確認。如多個設(shè)計與尺寸相似/相同的生物反應(yīng)器用于反應(yīng)器生產(chǎn)工序，采用分組驗證策略執(zhí)行工藝性能確認；
最差條件（worst-case）：最壞情況下的策略包括測試一個條件或一組條件。這些條件包括較高和（或）較低的工藝限度以及與常規(guī)操作條件相比，構(gòu)成產(chǎn)品或工藝失敗的最大潛在風險的情況。
5.工藝性能確認的接受標準建立：應(yīng)基于工藝設(shè)計階段獲得的數(shù)據(jù)、歷史知識和設(shè)備能力建立工藝性能確認接受標準。應(yīng)確定批間和批內(nèi)一致性的標準，同時第三階段持續(xù)工藝確認中用于跟蹤和趨勢分析的參數(shù)和屬性應(yīng)包含在工藝性能確認接受標準中。通常接受標準包括以下幾個方面：
中間產(chǎn)品符合設(shè)定標準；
所有工藝參數(shù)應(yīng)保持在正常的操作范圍，特別是關(guān)鍵工藝參數(shù)和重要工藝參數(shù)；
所有的產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝性能屬性應(yīng)符合預(yù)期的接受標準。
6.生物制品工藝性能確認考慮要點：在進行工藝性能確認中通常應(yīng)關(guān)注以下要點：
細胞培養(yǎng)工藝研究；
病毒滅活或去除；
產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)/物質(zhì)（包括聚合體、降解產(chǎn)物、電荷異構(gòu)體等）和工藝相關(guān)雜質(zhì)（包括殘留DNA、殘留 HCP、殘留 Protein A、消泡劑以及其他工藝添加物等）的去除；
中間產(chǎn)品微生物和細菌內(nèi)毒素控制；
中間產(chǎn)品的保存時限；
混合均勻性；
重復(fù)使用的層析介質(zhì)和膜包的壽命研究；
原液凍融研究；
工藝性能的一致性；
產(chǎn)品質(zhì)量屬性批間一致性。
7.性能確認可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素
起始物料
起始物料如果具備下列特點則被認為是關(guān)鍵起始物料：（1）起始物料的波動可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響；（2）起始原料決定了產(chǎn)品的關(guān)鍵特性（例如：緩釋制劑中影響藥物釋放的材料）。應(yīng)對產(chǎn)品配方中的所有起始物料進行評估以確定其關(guān)鍵性；應(yīng)盡可能在工藝驗證的不同批次中使用不同批的關(guān)鍵起始物料。
工藝參數(shù)
如果工藝參數(shù)的波動可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響，則被認為是關(guān)鍵的工藝參數(shù)。在驗證方案中應(yīng)對每一個關(guān)鍵工藝參數(shù)設(shè)置特定的接受標準。關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)通過風險評估進行確定，整個生產(chǎn)過程從起始物料開始到成品結(jié)束都需要進行風險評估。常見的關(guān)鍵工藝參數(shù)包括但不限于以下內(nèi)容：工藝時間、溫度、壓力、電導(dǎo)率、pH值、不同工藝階段的產(chǎn)率、微生物負荷、已稱量的起始原料、中間物料和半成品的儲存時間和周期和批內(nèi)的均勻性，通過適當?shù)娜雍蜋z測進行評估。
中間過程控制
在工藝驗證中應(yīng)對重要的工藝參數(shù)進行監(jiān)控，并對結(jié)果進行評估。
產(chǎn)品質(zhì)量測試
產(chǎn)品質(zhì)量標準中所有的檢測項目都需要在驗證過程中進行檢測，測試結(jié)果必須符合相關(guān)的質(zhì)量標準或產(chǎn)品的放行標準。
穩(wěn)定性研究
所有驗證的批次都應(yīng)通過風險分析評估是否需執(zhí)行穩(wěn)定性考察，以及確定穩(wěn)定性考察的類型和范圍。
取樣計劃
工藝驗證過程中所涉及的取樣應(yīng)按照書面的取樣計劃執(zhí)行，其中應(yīng)包括取樣時間、方法、人員、工具、取樣位置、取樣數(shù)量等。通常工藝驗證應(yīng)采用比常規(guī)生產(chǎn)更嚴格的取樣計劃。
設(shè)備
在驗證開始之前應(yīng)確定工藝過程中所有涉及的設(shè)備以及關(guān)鍵設(shè)備參數(shù)的設(shè)定范圍。驗證范圍應(yīng)包含“最差條件”，即最有可能產(chǎn)生產(chǎn)品質(zhì)量問題的參數(shù)設(shè)定條件。
對驗證結(jié)果進行評估時可以采取對比的方式識別質(zhì)量方面的波動。例如：首次驗證所生產(chǎn)的產(chǎn)品應(yīng)與用于藥品申請時所生產(chǎn)的產(chǎn)品（關(guān)鍵批或生物等效批）質(zhì)量進行對比。由于工藝變更引起的再驗證，驗證產(chǎn)品應(yīng)與變更前的產(chǎn)品質(zhì)量進行比較。
階段三：持續(xù)工藝確認（Continued Process Verification）
1.工藝經(jīng)過驗證后，產(chǎn)品生命周期內(nèi)將繼續(xù)對工藝進行持續(xù)監(jiān)測與評價以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。對前階段建立的工藝輸入和相應(yīng)輸出關(guān)系的理解是持續(xù)工藝確認（CPV）成功的基礎(chǔ)。根據(jù)對工藝的理解程度分為兩個階段：第一階段仍然需要一定程度的加強檢測與監(jiān)控，直到收集到的足夠數(shù)據(jù)能有效地評估工藝波動；第二階段在建立相應(yīng)的控制限后，主要為常規(guī)的監(jiān)控同時根據(jù)工藝相關(guān)的變更或偏差回顧，適當?shù)碾A段性調(diào)整部分參數(shù)的監(jiān)控或檢測的強度或頻率。持續(xù)工藝確認實施主要包括以下方面：
制定持續(xù)工藝確認方案或建立產(chǎn)品專屬的監(jiān)控計劃，包含取樣計劃和取樣頻率等。各工序監(jiān)測項目包括但不限于：關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）、重要工藝參數(shù)（KPP）、中控檢測結(jié)果（如中間產(chǎn)品質(zhì)量屬性或產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)含量）、工藝性能屬性或性能評價的輔助指標（如工序回收率等）及產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性或其他有需要的但未在首次工藝驗證中關(guān)注到的因素。
數(shù)據(jù)收集與審評持續(xù)工藝確認的數(shù)據(jù)可以來自于生產(chǎn)批記錄內(nèi)記錄的相關(guān)工藝參數(shù)，日常的中控及放行檢測以及根據(jù)監(jiān)控方案設(shè)定的加強取樣檢測。相關(guān)部門人員需要對收集的數(shù)據(jù)進行周期性審評，審評周期或頻率取決于風險的水平及對工藝的理解。
數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)分析及控制限的制定按照不同的控制參數(shù)性質(zhì)、選擇不同的統(tǒng)計學(xué)工具進行分析。常用的統(tǒng)計學(xué)工具包括3 Sigma控制圖和工藝控制能力（Cpk/Ppk）分析圖等。對于某些工藝參數(shù)或?qū)傩钥稍诜e累一定批次數(shù)據(jù)（建議30批以上）后，通過3 Sigma控制圖輸入工藝參數(shù)的內(nèi)部控制限。而工藝控制能力（Ppk）通常作為審核工藝能力的指標。如當Ppk≥1.33，表明工藝控制能力良好；當Ppk<1.0，表明工藝控制能力差，必須提升。生產(chǎn)企業(yè)可根據(jù)具體情況制定相應(yīng)工藝能力評價及持續(xù)改進機制。
圖4.持續(xù)工藝確認方法圖
2.持續(xù)工藝確認能夠讓企業(yè)一致地生產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品。持續(xù)工藝確認監(jiān)測計劃的主要目的是確保在生命周期的整個商業(yè)階段，工藝處于受控狀態(tài)。某些屬性或參數(shù)可能需要在 PPQ 完成后加強監(jiān)測一段時間，以進一步增加工藝的置信水平。為了實現(xiàn)這一目的應(yīng)建立用于識別非預(yù)期工藝波動的系統(tǒng)來收集并評估工藝性能的數(shù)據(jù)和信息，識別問題并采取相應(yīng)措施改正、預(yù)測并預(yù)防問題。
生產(chǎn)工藝的再驗證
生產(chǎn)工藝的再驗證主要為以下兩種情況：可能再驗證和周期性驗證。
1.可能再驗證
當發(fā)生可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更或出現(xiàn)異常情況時，應(yīng)通過風險評估確定是否需進行再驗證以及確定再驗證的范圍和程度?？赡苄枰M行再驗證的情況包括但不限于以下情況：
關(guān)鍵起始物料的變更（可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的物理性質(zhì)如密度、黏度或粒度分布）；
關(guān)鍵起始物料生產(chǎn)商的變更；
包裝材料的變更（如塑料代替玻璃）；
擴大或減小生產(chǎn)批量；
技術(shù)、工藝或工藝參數(shù)的變更（例如：混合時間的變化）；
設(shè)備的變更（例如：增加了自動檢查系統(tǒng)）。設(shè)備上相同部件的替換通常不需要進行再驗證，但 可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況除外；
生產(chǎn)區(qū)域或公用系統(tǒng)的變更；
發(fā)生返工或再加工；
技術(shù)轉(zhuǎn)移；
反復(fù)出現(xiàn)的不良工藝趨勢或 IPC 偏差、產(chǎn)品質(zhì)量問題或超標結(jié)果（這些情況下應(yīng)先確定并消除引起質(zhì)量問題的原因，然后再進行再驗證）；
異常情況（例如：在自檢過程中或工藝數(shù)據(jù)趨勢分析中發(fā)現(xiàn)的）。
2.周期性的再驗證
要確保工藝處于持續(xù)驗證狀態(tài)應(yīng)收集和評估關(guān)于工藝性能的數(shù)據(jù)和信息，可使發(fā)現(xiàn)非預(yù)期的工藝波動成為可能。生產(chǎn)工藝在完成首次驗證之后，應(yīng)定期進行再驗證以確定它們?nèi)员３烛炞C狀態(tài)并仍能滿足要求。再驗證的頻率可以由企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品、劑型等因素自行制定。周期性的再驗證可以采用同步驗證的方式、回顧的方式或兩者相結(jié)合的方式進行。方式的選擇應(yīng)基于品種和劑型的風險。如果采用回顧的方式，回顧時需考慮以下內(nèi)容：
批生產(chǎn)過程記錄和包裝過程記錄；
過程控制圖表；
以往數(shù)據(jù)資料；
變更控制記錄（如工藝過程儀器、設(shè)備和設(shè)施）；
工藝過程的性能表現(xiàn)（如工藝能力分析）；
已完成產(chǎn)品的數(shù)據(jù)，包括趨勢和穩(wěn)定性結(jié)果；
前次驗證中定義的糾正或預(yù)防措施（如適用）；
工藝驗證狀態(tài)的變更；
召回、嚴重偏差以及確定的由相應(yīng)工藝導(dǎo)致的超標結(jié)果（放行時或穩(wěn)定性測試中）、合理的投訴以及退貨也應(yīng)進行評估；
放行測試、穩(wěn)定性考察及/或中間過程控制數(shù)據(jù)的趨勢；
與工藝相關(guān)的質(zhì)量標準限度、檢驗規(guī)程、驗證文件的當前狀態(tài)。
備注：通常如果通過回顧可以證明工藝的受控狀態(tài)時，可以采用回顧的方式進行周期性再驗證。但關(guān)鍵工藝過程（如滅菌）的周期性再驗證不建議采用回顧的方式，而應(yīng)重復(fù)（或部分重復(fù)）首次驗證中的測試內(nèi)容。
小結(jié)
有效的工藝驗證是藥品質(zhì)量的重要保證。由于生物制品來源于細胞基質(zhì)，制備工藝復(fù)雜，具備結(jié)構(gòu)表征不完全等特點，生物制品的工藝驗證需進行特殊考慮。成功的工藝驗證證實了工藝設(shè)計和控制策略的合理性，并證明商業(yè)化生產(chǎn)工藝的性能符合預(yù)期。為了保證在常規(guī)生產(chǎn)中工藝和產(chǎn)品始終處于受控狀態(tài)應(yīng)進行持續(xù)工藝確認，對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析。
來源：Internet
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