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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-08-15 09:07
摘要
目的 分析中國加入國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）后，國內(nèi)企業(yè)仿制藥中美雙報(bào)注冊(cè)的現(xiàn)狀及其注冊(cè)要求，以期為國內(nèi)企業(yè)提供參考。方法 比較分析中國和美國化學(xué)仿制藥注冊(cè)申報(bào)路徑、通用技術(shù)文檔（commontechnical document， CTD）、藥學(xué)研究和生物等效性研究等方面的具體要求，總結(jié)我國企業(yè)中美雙報(bào)的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)，強(qiáng)調(diào)中美雙報(bào)過程中需要關(guān)注的重點(diǎn)。結(jié)果 2017 年以來，國內(nèi)企業(yè)在美國的仿制藥申請(qǐng)（abbreviated new drugapplication， ANDA）獲批數(shù)量顯著增加；中美仿制藥注冊(cè)在CTD申報(bào)的要求、藥學(xué)研究資料、生物等效性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)等方面有差異也有共性，國內(nèi)企業(yè)在注冊(cè)申報(bào)時(shí)需對(duì)這些差異予以重視，深入理解兩國的技術(shù)要求。結(jié)論 從研發(fā)立項(xiàng)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、參比制劑選擇、生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)等方面分別提出了建議，以期為我國企業(yè)中美雙報(bào)提供參考，加快藥品在兩國上市速度，提升國內(nèi)企業(yè)的國際競(jìng)爭(zhēng)力。
關(guān)鍵詞：中美雙報(bào)；化學(xué)仿制藥；比較分析
我國加入國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）為實(shí)現(xiàn)藥品注冊(cè)技術(shù)要求與國際規(guī)則協(xié)調(diào)統(tǒng)一創(chuàng)造了良好的政策環(huán)境。在進(jìn)行藥物研發(fā)及目標(biāo)上市市場(chǎng)確定時(shí)，國內(nèi)企業(yè)申報(bào)策略越來越傾向于中美雙報(bào)。仿制藥是與原研藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品[1]。仿制藥中美雙報(bào)是指用同一套項(xiàng)目研究資料，同時(shí)或分階段在中國與美國進(jìn)行仿制藥注冊(cè)申報(bào)[2]。我國的參比制劑包括原研藥品以及國際公認(rèn)具有參比制劑地位的制劑，當(dāng)中含有美國橙皮書所列清單藥品，這為仿制藥中美雙報(bào)提供了可能。加快以中美雙報(bào)為代表的制藥國際化，把握中美雙報(bào)注冊(cè)關(guān)鍵點(diǎn)，對(duì)于節(jié)約企業(yè)成本和時(shí)間、加快藥品在兩國上市速度、提高企業(yè)國際競(jìng)爭(zhēng)力和推動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展具有重要意義。
一、我國企業(yè)在美國申報(bào)仿制藥現(xiàn)狀
根據(jù)藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2014—2022年國內(nèi)企業(yè)獲 FDA 批 準(zhǔn) 的 仿 制 藥 申 請(qǐng)（abbreviated new drugapplication， ANDA）數(shù)量大幅增加，自 2018 年起維持在 100個(gè)以上，2022年獲批數(shù)量為 2014年的 5.41倍，這表明國內(nèi)企業(yè)國際藥品注冊(cè)申報(bào)技術(shù)能力不斷提升，見圖1。從各企業(yè)獲批數(shù)量來看，中美雙報(bào)已經(jīng)培育出 一批具有全球競(jìng)爭(zhēng)力的企業(yè)，2014-2022 年ANDA 獲批數(shù)量排名靠前的企業(yè)有浙江華海藥業(yè)、復(fù)星醫(yī)藥、南通聯(lián)亞、南京健友、人福美國、宜昌人福、以嶺藥業(yè)、齊魯制藥、石藥歐意和杭州海正，這些企業(yè)ANDA獲批數(shù)量總計(jì)為618個(gè)，占總獲批數(shù)量的76.3%。
▲圖1-中國企業(yè)在美國獲批的ANDA數(shù)量
二、化學(xué)仿制藥中美注冊(cè)對(duì)比分析
中美兩國仿制藥研發(fā)都以質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality by design， QbD）理念為有效研發(fā)工具，仿制藥的藥學(xué)研究目的都是確保產(chǎn)品與參比制劑質(zhì)量與療效一致，但因兩國特定監(jiān)管體系和政策方向的影響，在注冊(cè)申報(bào)和技術(shù)要求方面也存在一些不同[3]。本 文從注冊(cè)申報(bào)途徑 、通用技術(shù)文檔（common technical document， CTD）、藥學(xué)研究和生物等效性研究等方面，對(duì)化學(xué)仿制藥在中國與美國注冊(cè)申報(bào)進(jìn)行對(duì)比分 析，以尋求中美雙報(bào)的可行性。
2.1 仿制藥申報(bào)的途徑和方法
我國《化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》明確了仿制藥包括化藥3類、化藥4類和化藥5.2類[4]；申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇合適的參比制劑，進(jìn)行生物等效性（bioequivalence， BE）備案并開展相關(guān)試驗(yàn)[1]。申請(qǐng)人遞交仿制藥上市申請(qǐng)至國家藥品審評(píng)中心，該中心首先進(jìn)行形式審查，形式審查通過后發(fā)放受理通知書、注冊(cè)檢驗(yàn)通知書及繳費(fèi)通知書等，之后進(jìn)入技術(shù)審評(píng)階段，待通過技術(shù)審評(píng)及國家藥品監(jiān)督管理局要求進(jìn)行的注冊(cè)檢驗(yàn)核查等其他相關(guān)程序后，企業(yè)將獲得該藥品的批準(zhǔn)文號(hào)，成為藥品上市許可持有人。
根據(jù)美國《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》505部分，適用于仿制藥上市許可的申請(qǐng)為 505（j）即ANDA，包含能證明仿制藥與參比制劑具有相同活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用等相關(guān)的資料[5]。ANDA 申請(qǐng)人需根據(jù)《聯(lián)邦法規(guī)》第21章節(jié)的具體要求準(zhǔn)備 ANDA申報(bào)資料，該章節(jié)下的320部分內(nèi)容為生物利用度（bioavailability， BA）和生物等效性要求。具體來看，320 部分的 320.21BE 遞交要求、320.22 體內(nèi) BE 豁免要求、314.94ANDA 遞交內(nèi)容及格式和 314.70 批準(zhǔn)后藥品變更內(nèi)容規(guī)定均直接適用于 ANDA 申報(bào)[6]。FDA 下屬仿制藥辦公室（office of generic drugs， OGD）負(fù)責(zé)對(duì)申請(qǐng)人遞交的ANDA申報(bào)資料進(jìn)行審評(píng)，ANDA審評(píng)周期一般為10個(gè)月，美國ANDA審評(píng)流程見表1。
▲表1-ANDA審評(píng)流程
2.2 注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)
我國仿制藥的申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)為能夠承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任的企業(yè)或者藥品研制機(jī)構(gòu)等，這表明注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)可由直接參與藥品研發(fā)的機(jī)構(gòu)或者企業(yè)承擔(dān)。美國仿制藥申請(qǐng)要求境外申請(qǐng)人指定在美國境內(nèi)居住或者有商業(yè)辦公地址的公司或者個(gè)人作為美國代理，美國代理負(fù)責(zé)與FDA進(jìn)行溝通。對(duì)于進(jìn)行仿制藥中美雙報(bào)的企業(yè)而言，選擇合適的美國代理并建立有效的溝通機(jī)制是實(shí)現(xiàn)快速且成功上市的關(guān)鍵因素。
2.3 直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡(jiǎn)稱原輔包）
中美兩國都通過法律法規(guī)、規(guī)范性文件構(gòu)建了原輔包注冊(cè)管理制度框架，原輔包的注冊(cè)申報(bào)資料均需要按照CTD格式整理并提交申報(bào)資料[7]。
我國除了仿制境內(nèi)已上市藥品所用化學(xué)原料藥可單獨(dú)審評(píng)，其余情況都需要與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)。原料藥生產(chǎn)商在原輔包平臺(tái)進(jìn)行登記，制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)與已登記原輔包進(jìn)行關(guān)聯(lián)。美國進(jìn)行仿制藥申請(qǐng)之前，需要完成藥品主文件（drug master file，DMF）備案，DMF通過FDA完整性評(píng)估后才可以被仿制藥申請(qǐng)引用與制劑進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評(píng)，DMF未通過完整性評(píng)估，ANDA存在被拒收風(fēng)險(xiǎn)。中美雙報(bào)自制原料藥的質(zhì)量需分別符合《中國藥典》和《美國藥典》標(biāo)準(zhǔn)，并在中國與美國進(jìn)行注冊(cè)登記。
2.4 CTD文檔
ICH M4 為人用藥品注冊(cè) CTD 文檔，注冊(cè)申報(bào)資料分為 5 個(gè)模塊[8]，主要內(nèi)容見表 2。eCTD 是將符合CTD規(guī)范的藥品申報(bào)資料電子化，能夠?qū)崿F(xiàn)電子申報(bào)資料提交、接收、驗(yàn)證、受理、審評(píng)和電子存檔全過程操作，使藥品全生命周期管理和文檔儲(chǔ)存更加簡(jiǎn)潔明了，提高了審評(píng)機(jī)構(gòu)審評(píng)效率，促進(jìn)藥品全球同步研發(fā)[9]。國家藥品監(jiān)督管理局于2020年發(fā)布《化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》，明確了所有藥物的臨床試驗(yàn)、藥品上市注冊(cè)及化學(xué)原料藥申請(qǐng)均需按照 ICH M4 的 CTD 格式進(jìn)行申報(bào)[4]：模塊一為區(qū)域性文件，因不同國家地區(qū)而異；ANDA不要求非臨床研究，所以一般不包含模塊四[10-11]；中國、美國仿制藥申報(bào)模塊二與模塊五區(qū)別在于我國目前實(shí)行電子資料申報(bào)，而美國實(shí)行eCTD申報(bào)，兩國CTD模塊二與模塊五資料要求見表3。
▲表2-仿制藥申請(qǐng)CTD主要內(nèi)容
▲表3-中美兩國注冊(cè)申報(bào)資料模塊二與模塊五對(duì)比
2.5 藥學(xué)資料（CMC）
CMC主要包括產(chǎn)品以及參比制劑前期研發(fā)、處方工藝研究、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等，是藥品申報(bào)資料非常重要的組成部分。關(guān)于 CMC中美兩國都強(qiáng)調(diào)仿制藥的質(zhì)量必須符合國家藥典和相關(guān)法規(guī)的要求，在一些細(xì)則上仍存在差異，CMC 典型差異見表4。
▲表4-中美兩國注冊(cè)申報(bào)資料CMC對(duì)比
2.6 生物等效性試驗(yàn)（BE）方案設(shè)計(jì)
《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》指出生物等效性研究方法優(yōu)先考慮程度最高的是藥動(dòng)學(xué)研究方法[12]。按照藥動(dòng)學(xué)為評(píng)價(jià)方法的中美 BE 研究設(shè)計(jì)的差異見表5?！端幤纷?cè)管理辦法》中規(guī)定，藥品注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在藥品審評(píng)中心網(wǎng)站完成備案后方可開展 BE 研究；FDA則對(duì)BE無備案要求。關(guān)于BE給藥狀態(tài)，F(xiàn)DA針對(duì)緩釋膠囊類藥品需進(jìn)行空腹撒布性藥物生物等效性研究，空腹試驗(yàn)時(shí)，將藥物灑在蘋果醬上給吞咽膠囊有困難的患者吞服，例如卡馬西平緩釋膠囊、鹽酸維拉帕米緩釋膠囊[13]。關(guān)于清洗期，F(xiàn)DA規(guī)定給藥間隔不短于 5 個(gè)消除半衰期，我國規(guī)定不短于7個(gè)消除半衰期。中美 BE 試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)一致，為仿制藥中美雙報(bào)提供了較大可行性。
▲表5-中美兩國注冊(cè)申報(bào)資料BE試驗(yàn)方案對(duì)比
三、國內(nèi)企業(yè)仿制藥中美雙報(bào)的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)
3.1 優(yōu)勢(shì)
第一，節(jié)約成本和時(shí)間，基于同一套研究資料，在中國和美國同時(shí)或分階段進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)，可以節(jié)省重復(fù)研發(fā)和申報(bào)的資源。
第二，加快藥品在兩國市場(chǎng)的上市速度。
第三，提升國際的藥品注冊(cè)申報(bào)能力。
第四，增強(qiáng)企業(yè)的品牌影響力以及國際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。
3.2 劣勢(shì)
第一，中美兩國在藥品注冊(cè)的法規(guī)、申報(bào)資料內(nèi)容、注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)、生物等效性試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)等方面存在差異，藥品注冊(cè)申報(bào)資料需要滿足兩國的不同要求，增加注冊(cè)過程復(fù)雜性。
第二，資源分散，在中美兩國市場(chǎng)同時(shí)進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)會(huì)影響研發(fā)和市場(chǎng)策略的聚焦。
第三，仿制藥在中國、美國注冊(cè)的申報(bào)途徑、審評(píng)周期存在差異，企業(yè)需要根據(jù)兩國設(shè)定具體的注冊(cè)申報(bào)時(shí)間規(guī)劃，以免影響產(chǎn)品整體上市速度。
四、中美雙報(bào)策略建議
4.1 選題立項(xiàng)
以滿足臨床需求為宗旨進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，確保產(chǎn)品在中美兩國的目標(biāo)市場(chǎng)上有一定的臨床需求；了解各目標(biāo)市場(chǎng)上已有類似適應(yīng)證品種的近年銷售數(shù)據(jù)、不同產(chǎn)品處方以及規(guī)格的調(diào)查分析；對(duì)產(chǎn)品專利情況進(jìn)行全面文獻(xiàn)檢索，有助于企業(yè)前瞻研判。
4.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
企業(yè)在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)綜合考慮國家藥品監(jiān)督管理局和 FDA 發(fā)布的指導(dǎo)原則、《中國藥典》、《美國藥典》以及參比制劑的質(zhì)量要求，從而確保所擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)既符合中方的要求，也能滿足國際化的發(fā)展趨勢(shì)。在藥品研發(fā)過程中，企業(yè)應(yīng)持續(xù)關(guān)注藥典標(biāo)準(zhǔn)和其他參考資料的最新動(dòng)態(tài)，確保研發(fā)活動(dòng)的調(diào)整和優(yōu)化。隨著生產(chǎn)工藝的進(jìn)步和完善，企業(yè)還應(yīng)不斷提升質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以保證藥品的質(zhì)量和療效，滿足患者的需求和期望。
4.3 參比制劑
化學(xué)仿制藥研發(fā)，參比制劑的選擇至關(guān)重要。2022年度藥品審評(píng)報(bào)告指出，仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)研發(fā)立項(xiàng)方面存在的主要問題為化學(xué)仿制藥開發(fā)時(shí)參比制劑選擇不當(dāng)[14]。中美化學(xué)仿制藥申報(bào)必須選擇在國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的化學(xué)仿制藥參比制劑目錄內(nèi)且在美國橙皮書列出名單的藥品作為參比制劑。仿制藥中美雙報(bào)選擇參比制劑時(shí)，還應(yīng)關(guān)注藥品規(guī)格、藥品處方信息，了解藥品安全性、有效性和藥品適應(yīng)證能否滿足兩國的臨床需求等。若原研藥品在美國撤市或者未獲得參比制劑地位則不能作為參比制劑；對(duì)于未在國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的參比制劑目錄內(nèi)的藥品，需要在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心進(jìn)行參比制劑遴選申報(bào)，建議企業(yè)等待所選產(chǎn)品列入國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的參比制劑目錄之后再進(jìn)行下一步研究，避免參比制劑經(jīng)審評(píng)后未被納入?yún)⒈戎苿┠夸浂斐山?jīng)濟(jì)損失。
4.4 原輔包登記
當(dāng)企業(yè)進(jìn)行仿制藥中美雙報(bào)時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注原輔包材料在兩國市場(chǎng)上的登記情況、DMF申報(bào)狀態(tài)和藥典的更新情況，確保分別符合《中國藥典》和《美國藥典》要求。我國屬于原料藥生產(chǎn)和出口大國[15]，大部分原料藥獲得了美國 DMF 備案[16]，因此中美兩國在原料藥方面的差異比較小。在藥用輔料與藥包材方面，我國關(guān)聯(lián)審評(píng)制度的核心要素內(nèi)涵，如登記主體完整性審查、技術(shù)審評(píng)等與美國DMF登記制度基本一致，且在輔料與藥包材變更管理申報(bào)上，中美都以藥品上市許可人為責(zé)任主體評(píng)估輔料變更的影響程度并決定是否申報(bào)管理[17]。但是兩國在輔料登記范圍與登記狀態(tài)內(nèi)涵上也存在差異，企業(yè)在仿制藥中美雙報(bào)時(shí)應(yīng)予以重視[18]。
4.5 生物等效性試驗(yàn)（BE）
2022年度藥品審評(píng)報(bào)告還指出，仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)有效性方面存在的主要問題為 BE方案無法證明其和參比制劑的療效一致性。企業(yè)要以臨床需求為導(dǎo)向，對(duì)化學(xué)仿制藥中美雙報(bào) BE 設(shè)計(jì)異同加以關(guān)注。例如，2021 年藥品審評(píng)中心發(fā)布《醋酸阿比特龍片生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》指出本品與食物同時(shí)服用時(shí)，阿比特龍全身暴露量升高，需進(jìn)行空腹人體生物等效性研究[19]；FDA 仿制藥生物等效性的具體指南數(shù)據(jù)庫關(guān)于醋酸阿比特龍片生物等效性草案建議申請(qǐng)人開展空腹以及餐后2個(gè)狀態(tài)下的生物等效性研究[20]。因此，仿制藥BE設(shè)計(jì)要同時(shí)滿足兩國試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求，建議申請(qǐng)人根據(jù) BE 方案單獨(dú)保存數(shù)據(jù)庫，如空腹和餐后 2 個(gè)不同試驗(yàn)設(shè)計(jì)成為單獨(dú)的試驗(yàn)方案，構(gòu)建單獨(dú)的英文數(shù)據(jù)庫。
4.6 eCTD軟件和人員
仿制藥申請(qǐng)過程中，美國及其他40多個(gè)國家均采用eCTD申報(bào)，凸顯了eCTD在全球統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)方面具有先進(jìn)優(yōu)勢(shì)，未來各類藥品注冊(cè)申請(qǐng)、醫(yī)療器械等 eCTD 申報(bào)也是大勢(shì)所趨。2021 年，國家藥品監(jiān)督管理局正式發(fā)布《國家藥監(jiān)局關(guān)于實(shí)施藥品電子通用技術(shù)文檔申報(bào)的公告》，規(guī)定化藥藥品注冊(cè)分類 1類、5.1類以及治療用生物制品 1類和預(yù)防用生物制品1類可以按照eCTD進(jìn)行申報(bào)[21]，暫未要求仿制藥上市申請(qǐng)實(shí)行eCTD申報(bào)。2023年1月1日起，我國已全面實(shí)行電子申報(bào)；2023年12月11日，藥品審評(píng)中心發(fā)布關(guān)于更新《申報(bào)資料電子光盤技術(shù)要求》等文件的通知，對(duì)電子申報(bào)的要求進(jìn)一步細(xì)化；目前，我國處于電子申報(bào)資料遞交和 eCTD 遞交并存的階段。仿制藥中美雙報(bào)需要相關(guān)專業(yè)人員熟練操作 eCTD 信息化系統(tǒng)。當(dāng)前，我國制藥行業(yè)相關(guān)人員以及藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)審評(píng)人員熟悉eCTD資料編制和出版的專業(yè)人才較少。一方面，藥品審評(píng)中心要加大對(duì) eCTD 相關(guān)培訓(xùn)與宣講力度、優(yōu)化注冊(cè)申報(bào)系統(tǒng)、發(fā)布常見問答，幫助企業(yè)更好地理解我國以及國外 eCTD 的技術(shù)要求和申報(bào)流程[22]；另一方面，企業(yè)需要提早布局，組建專業(yè)eCTD注冊(cè)申報(bào)團(tuán)隊(duì)，增強(qiáng)國際注冊(cè)申報(bào)競(jìng)爭(zhēng)力，提升藥品的注冊(cè)申報(bào)成功率。
4.7 加強(qiáng)溝通交流
我國現(xiàn)行的《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》已適用于創(chuàng)新藥、改良型新藥、生物類似藥、復(fù)雜仿制藥以及一致性評(píng)價(jià)品種等研發(fā)過程和注冊(cè)申請(qǐng)中的溝通交流[23]；FDA 有專門針對(duì)仿制藥的正式溝通交流會(huì)議的指南[24]，指南明確了溝通交流會(huì)議的具體技術(shù)要求，F(xiàn)DA期望通過加強(qiáng)申請(qǐng)人與審評(píng)部門的溝通交流以縮短審評(píng)周期使得藥品盡快獲批上市。因此，仿制藥中美雙報(bào)時(shí)應(yīng)積極申請(qǐng)溝通交流會(huì)與當(dāng)局溝通，提高仿制藥審批通過率。
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來源：廣東藥科大學(xué)學(xué)報(bào)
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