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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-08-18 11:26
摘 要 / Abstract
改良型新藥在美國按505(b)(2) 路徑申報和審評，相關(guān)藥物的銷售市場規(guī)模約為仿制藥的1.7倍，在滿足臨床需求的前提下，505(b)(2) 藥物因競爭壓力較小而具有較大的經(jīng)濟效益。近年來，我國仿制藥市場增長較為緩慢，越來越多的仿制藥企業(yè)希望通過布局改良型新藥獲得新的增長點。同時，隨著創(chuàng)新藥獲批數(shù)量的快速增長，越來越多的創(chuàng)新藥企業(yè)開始利用改良型新藥的路徑增加產(chǎn)品的適用人群或延長生命周期。然而，改良型新藥是一個具有挑戰(zhàn)性的全新領(lǐng)域，不僅審批標(biāo)準(zhǔn)較高，而且產(chǎn)品設(shè)計的理念和經(jīng)驗尚不成熟，導(dǎo)致相關(guān)項目開發(fā)失敗率較高或市場收益不理想。美國505(b)(2) 路徑已發(fā)展近40 年，覆蓋2500 多個批準(zhǔn)文號，且很多產(chǎn)品的市場開拓取得成功，因此美國505(b)(2) 路徑的設(shè)計與開發(fā)、藥物臨床評價及市場開拓對我國具有一定的借鑒意義。本文系統(tǒng)對比了我國改良型新藥與美國505(b)(2) 路徑藥品申請的異同，梳理了美國505(b)(2) 路徑審評審批情況，分析了成功通過505(b)(2)路徑上市的產(chǎn)品所具備的共性及其設(shè)計思路與亮點，以期為我國改良型新藥的業(yè)務(wù)布局、項目設(shè)計和產(chǎn)品開發(fā)提供一定的參考。
Improved new drugs are applied and evaluated according to the US 505(b)(2) pathway, and the market of 505(b)(2) products is about 1.7 times that of generic drugs in the USA. While meeting clinical needs, the 505(b)(2) products present significant economic benefits due to less competition. In recent years, due to the slow growth of the Chinese generic drug market, more and more generic pharmaceutical companies are looking to improved new drugs for new growth points. In addition, with the rapid growth of innovative drugs, many innovative pharmaceutical companies are starting to apply this pathway to increase the potential patient population or extend the product lifecycle. However, developing improved new drug is a challenging field for Chinese pharmaceutical companies, with high approval standards and immature product design concepts and experience, resulting in a high failure rate of development or unsatisfactory market returns. In contrast, the US505(b)(2) has a forty-year history, over 2500 approvals, and many products have obtained successful market performance. Therefore, the design and development, clinical evaluation, and market expansion of the US 505(b)(2) pathway are valuable for reference. This article systematically compares the similarities and differences between China’s improved new drugs and the US 505(b)(2) pathway, reviews 505(b)(2) approvals, including their market performance, design ideas, and highlights, to provide references for the industrial planning, project design, and product development of improved new drugs in China.
關(guān) 鍵 詞 / Key words
505(b)(2) ；改良型新藥；設(shè)計；開發(fā)；市場
505(b)(2); improved new drugs; design; development; market
1、美國505(b)(2) 的批準(zhǔn)文號統(tǒng)計和市場概況
1984 年9 月，美國通過了《藥品價格競爭與專利期補償法案》（Drug Price Competition and Patent Restoration Act），又稱為Hatch-Waxman 法案，修訂后的《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案》（Federal Food, Drug and Cosmetic Act，F(xiàn)DCA）505 部分為藥物上市申請?zhí)峁┝? 條路徑：505(b)(1)、505(b)(2) 和505(j)。其中，505(b)(2) 旨在為主活性成分與市售藥品相同，但劑型、規(guī)格和配方工藝等方面與市售藥品存在差異，不能歸類為仿制藥的產(chǎn)品提供一種相對簡化的新藥申請通道[1-2]。按目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 的分類， 化學(xué)藥品的新藥上市許可申請（new drug application，NDA）可分為10 種類型，除了1 類屬于505(b)(1) 路徑之外，2~10 類均屬于505(b)(2) 路徑（表1）[3]。
為了便于研究和分析，本文統(tǒng)計了近40 年以來美國FDA 批準(zhǔn)的新藥批文情況。統(tǒng)計結(jié)果顯示，F(xiàn)DA 在1984~2023年僅批準(zhǔn)了1328個新分子實體或新生物制品，低于授予的505(b)(2) 文號2523個。其中，2類90個，3類1252個，4類293個，5類705個，6類、9類、10類共112個，7類39個，8類32個。從趨勢上來看，F(xiàn)DA每年批準(zhǔn)的505(b)(2)數(shù)量相對穩(wěn)定，有輕微的增長趨勢，平均每年為63個，最多的一年為2016年的89個，最少的一年為1991年的29個（圖1）。
為了解通過505(b)(2) 路徑上市產(chǎn)品的市場情況，本文使用艾昆緯（IQVIA）的全球藥品銷售數(shù)據(jù)庫（Midas） 對1984~2023 年獲批的2523個505(b)(2)產(chǎn)品批文進行一一檢索，結(jié)果顯示美國505(b)(2) 產(chǎn)品在2022 年的總銷售額約為1050 億美元（截至本文統(tǒng)計時，數(shù)據(jù)庫尚未更新至2023 年，故尚無2022年下半年和2023 年批準(zhǔn)的部分產(chǎn)品數(shù)據(jù)），約占美國醫(yī)藥市場的17%。從產(chǎn)品獲批上市的時間來看，市場主流產(chǎn)品是在2010~2019 年獲批的，銷售額占59% ；其次是在2000~2010 年獲批的產(chǎn)品， 銷售額占29%。2022 年，2~5類505(b)(2) 產(chǎn)品的總銷售額為924 億美元；2017~2022 年， 復(fù)合增長率為1.04%，市場處于緩慢增長狀態(tài)（圖2）。對于6~10 類產(chǎn)品，由于利用數(shù)據(jù)庫無法有效區(qū)分銷售額或涉及大量院外非處方藥（OTC）產(chǎn)品而參考價值有限，本文不做重點探討。
需要注意的是， 在上述2523個505(b)(2) 批文中， 有702個在2022 年的銷售額超過100 萬美元， 占比不足30%。也就是說， 在1984~2023 年獲批的505(b)(2) 批文中， 超70% 在2022 年沒有銷售額或銷售額不足100 萬美元。其原因一方面在于時間跨度太長，大量產(chǎn)品已經(jīng)退市、不再銷售或因?qū)＠麊栴}無法上市。FDA 橙皮書數(shù)據(jù)庫顯示，在2523個批文中，36% 處于停止銷售狀態(tài)，4% 處于暫時性批準(zhǔn)狀態(tài)。另一方面，505(b)(2) 產(chǎn)品需要企業(yè)從頭開始進行市場推廣，只有少數(shù)品種能夠脫穎而出。
在數(shù)據(jù)可區(qū)分度較高的2~5 類505(b)(2) 產(chǎn)品中，2022 年美國市場銷售額排名前50 的產(chǎn)品銷售額之和占總銷售額的72.34%，市場集中度較高。在這50個產(chǎn)品中，36個被藥物分子的原研廠家持有；9個被50強制藥企業(yè)但非藥物分子的原研廠家持有；僅5個被一般藥物遞送技術(shù)公司或制劑技術(shù)公司持有，銷售額之和僅占上述50個產(chǎn)品的4.53%。銷售排名在50 名后的產(chǎn)品市場格局較為分散，平均銷售額僅為1100 萬美元。
2、成功的505(b)(2) 產(chǎn)品共性分析
如上文所述， 雖然美國批準(zhǔn)的505(b)(2) 產(chǎn)品數(shù)量較多，但年銷售額超1 億美元、生命周期內(nèi)的總銷售額超10億美元的重磅產(chǎn)品屈指可數(shù)，且這些重磅產(chǎn)品大多來自于藥物分子的原研廠家或制藥巨頭。造成這種結(jié)果的原因有兩個方面：一是原研廠家擁有得天獨厚的優(yōu)勢；二是美國505(b)(2) 產(chǎn)品的市場開拓投資巨大，對中小企業(yè)而言是一種挑戰(zhàn)。
首先，原研廠家開發(fā)505(b)(2) 產(chǎn)品是為了品牌延伸，以增加適用人群或提升用藥便捷性為目的。例如，強生在利培酮片上市之后，又開發(fā)其口服液和口崩片，其臨床優(yōu)勢是建立在新分子實體之上的，更容易獲得市場認(rèn)可。其次，原研廠家開發(fā)505(b)(2) 產(chǎn)品是為了延長產(chǎn)品的生命周期，可在藥物化合物專利到期前停止推廣普通制劑，同時切換為升級產(chǎn)品，如阿斯利康在奧美拉唑?qū)＠狡谇?，將奧美拉唑的處方替換為埃索美拉唑。再次，原研廠家或制藥巨頭擁有強大的品牌效應(yīng)和渠道資源，學(xué)術(shù)推廣能力及推廣專業(yè)度也非一般藥物遞送技術(shù)公司或制劑技術(shù)公司所能及。最后，原研廠家擁有全面的藥動學(xué)、藥效學(xué)數(shù)據(jù)和用戶反饋，能夠直擊患者痛點，找到最優(yōu)的改良方案。相反，一般公司的505(b)(2) 產(chǎn)品往往面臨諸多挑戰(zhàn)。一是品牌要從頭開始推廣，若無足夠臨床優(yōu)勢和創(chuàng)意，就很難獲得醫(yī)生的關(guān)注和認(rèn)可。由于大部分藥物遞送技術(shù)公司或制劑技術(shù)公司是中小型企業(yè)，渠道能力和推廣能力都遠(yuǎn)不如原研廠家或制藥巨頭，很難做大市場。二是如果沒有足夠的臨床額外獲益，高價的505(b)(2) 產(chǎn)品會受到藥品福利管理（PBM）組織的抵制，進而很難被納入醫(yī)保報銷范圍。三是505(b)(2)產(chǎn)品必須具有不可替代性（產(chǎn)品與仿制藥存在顯著差異或醫(yī)生開具處方時注明不允許替代）才能產(chǎn)生銷量，否則會在配方時被藥師用仿制藥替代。
鑒于原研廠家的優(yōu)勢和中小型藥物遞送技術(shù)公司或制劑技術(shù)公司的劣勢，后者通常會積極與原研廠家合作，為原研廠家的產(chǎn)品升級提供方案，或與在項目所屬領(lǐng)域擁有強大管線的制藥巨頭合作，把產(chǎn)品委托給制藥巨頭銷售。然而一般情況下，制藥巨頭僅對有技術(shù)創(chuàng)新、專利保護和臨床價值的改良型新藥接受銷售委托，并投入巨資開拓市場。因此，如果產(chǎn)品沒有顯著優(yōu)勢，將可能無法產(chǎn)生銷售額。
雖然一般藥物遞送技術(shù)公司或制劑技術(shù)公司持有的產(chǎn)品很難發(fā)展成為重磅產(chǎn)品，但其中依然有成功突圍的產(chǎn)品?；趯@些產(chǎn)品的梳理與分析，可以歸納出以下幾點共性：富有創(chuàng)意的設(shè)計，技術(shù)含量較高或能形成強有力的專利保護，巨大的臨床優(yōu)勢或能夠解決臨床痛點，有足夠的市場賣點。
2.1 富有創(chuàng)意的設(shè)計
例如， 環(huán)孢素滴眼液（Restasis）是一款暢銷的505(b)(2) 產(chǎn)品，其創(chuàng)意來自動物實驗以及發(fā)現(xiàn)腎移植患者用藥后淚液明顯增加，后來進一步研究發(fā)現(xiàn)炎癥能夠抑制淚液釋放，而環(huán)孢素作為免疫抑制劑，可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)而干預(yù)炎癥。再如，右美沙芬可調(diào)節(jié)N- 甲基-D- 天冬氨酸（NMDA）受體，但容易被肝藥酶代謝，Avanir 公司將其與肝藥酶抑制劑奎尼丁聯(lián)用并開發(fā)了Nuedexta，獲得FDA 批準(zhǔn)用于治療假性延髓情緒。多年后，該創(chuàng)意被二次利用，Axsome 公司將右美沙芬與肝藥酶抑制劑安非他酮聯(lián)用并開發(fā)了Auvelity，成為治療成人重度抑郁癥的突破性療法。此外，納洛酮是一種阿片受體阻斷劑，因沒有選擇性而無法用于阿片類藥物引發(fā)的便秘治療（需選擇性阻斷外周阿片受體），但經(jīng)過聚乙二醇（PEG）修飾后便無法進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，不但有效解決了阿片類藥物引起的便秘，而且不影響阿片類藥物的治療效果。
如果設(shè)計者無法跳出“仿制”的思維局限，就難以開發(fā)出富有創(chuàng)意的產(chǎn)品。由技術(shù)簡單類推的創(chuàng)意（如片劑改緩釋片），除非技術(shù)壁壘極高，否則很容易與他人“撞車”或被他人復(fù)制，因為這種“創(chuàng)意”也能被其他技術(shù)人員想到和做到。創(chuàng)意通常來自生活，設(shè)計者需走出實驗室，與醫(yī)生、患者和銷售人員交流他們的痛點，從中發(fā)掘設(shè)計靈感。
2.2 技術(shù)含量較高或能形成強有力的專利保護
一般情況下， 產(chǎn)品的復(fù)雜程度越高，生命周期就越長，因為這些產(chǎn)品很難被仿制，如亮丙瑞林微球、奧曲肽微球等。然而這樣的產(chǎn)品非常罕見，絕大部分505(b)(2) 產(chǎn)品都躲不過被仿制的命運，因此強有力的專利保護是產(chǎn)品成功的關(guān)鍵。有研究者統(tǒng)計分析了2010~2020 年美國批準(zhǔn)上市的3~5 類505(b)(2) 產(chǎn)品獲專利保護的占比：3 類產(chǎn)品為85.7%，4 類為77.4%，5 類為50.3%[4]。這表明隨著技術(shù)含量的下降，獲專利保護的概率也在減小。在不同類型505(b)(2) 產(chǎn)品中，5 類的開發(fā)門檻最低，獲得專利保護的概率也最小。
事實上，對于簡單改劑型、配方或工藝的產(chǎn)品，即便獲得了專利授權(quán)，保護效力也并不理想。因為仿制藥廠家即便不使用專利保護的配方和工藝，也可能實現(xiàn)生物等效，所以技術(shù)門檻不夠高的口服505(b)(2) 制劑，即便獲得了市場認(rèn)可，大多也只是曇花一現(xiàn)。除了專利保護，數(shù)據(jù)保護也是阻止仿制藥進入市場的有效手段。根據(jù)美國的相關(guān)法規(guī)，只有開展了臨床試驗（不含生物等效性試驗）的NDA才能獲得3 年的數(shù)據(jù)保護期，但很多“改動不大”的產(chǎn)品容易被豁免臨床試驗，獲得數(shù)據(jù)保護期的概率也很小。有研究統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)顯示，3 類505(b)(2) 產(chǎn)品獲得數(shù)據(jù)保護期的比例為57.1%，4 類為66.0%，5 類僅為32.3%[4]。
如果既沒有強有力的專利保護、數(shù)據(jù)保護，也沒有足夠高的技術(shù)壁壘，產(chǎn)品即便獲得了市場認(rèn)可，也會很快迎來仿制藥的激烈競爭。因此，5 類505(b)(2) 產(chǎn)品雖然研發(fā)難度較小，開發(fā)和注冊成本也相對較低，但其生命周期通常比一般產(chǎn)品更短，市場影響力也更小，平均銷售額僅為0.24 億美元，低于2~5 類產(chǎn)品的平均水平（0.37 億美元）。
2.3 巨大的臨床優(yōu)勢或能夠解決臨床痛點
要想讓產(chǎn)品擁有足夠的臨床優(yōu)勢，在產(chǎn)品設(shè)計之時，就必須以獲得臨床優(yōu)勢為出發(fā)點。例如，降低藥品的不良反應(yīng)（如脂質(zhì)體阿霉素相比普通注射劑降低了心臟毒性風(fēng)險，白蛋白結(jié)合型紫杉醇相比普通注射劑杜絕了對紫杉醇發(fā)生超敏反應(yīng)）；提高患者依從性（如奧氮平口崩片相比普通片劑克服了吞咽障礙，雙氯芬酸鈉噴霧劑相比口服制劑使用更便捷）；增加用藥便捷性，擴大用藥場景（如預(yù)充式腎上腺素注射液可以作為患者家庭和公共場所的儲備用藥，每日一片藥物的艾滋病“雞尾酒療法”可以大幅減少患者服藥錯亂的現(xiàn)象）；提高療效（如丁丙諾啡緩釋注射劑相比口服療法可顯著提高毒癮戒除成功率，白蛋白結(jié)合型紫杉醇可以提升乳腺癌治療應(yīng)答率）；二次定位產(chǎn)品，填補用藥空缺（如芬太尼透皮貼劑可用于癌痛管理，硝酸甘油凝膠劑可用于局部治療勃起功能障礙）；防止阿片類藥物濫用（如防濫用制劑羥考酮）；大幅降低治療成本（如口服抗生素可用于序貫治療，減少患者的住院時間）。
總之，為了體現(xiàn)產(chǎn)品的臨床優(yōu)勢，需要通過臨床試驗來證明，不能吝嗇必要的臨床投入。若想節(jié)約研發(fā)成本，在產(chǎn)品設(shè)計之時，不僅要在藥物機制上解釋清楚潛在的臨床優(yōu)勢，還需要有可以量化的指標(biāo)。例如，雖然非諾貝特通過增溶技術(shù)實現(xiàn)了給藥劑量下調(diào)，提高了生物利用度，但并沒有直接、可量化的指標(biāo)證明其臨床優(yōu)勢。
2.4 有足夠的市場賣點
影響產(chǎn)品賣點的因素很多，如是否會為患者帶來新的痛點，是否可穩(wěn)定、大批量生產(chǎn)，用藥成本是否過高，是否會引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，是否符合患者的生理特征和使用習(xí)慣，是否相較于競品有獨特的優(yōu)勢，產(chǎn)品創(chuàng)意是否為消費者所需要等。例如，基因泰克和Alkermes 公司聯(lián)合開發(fā)的生長激素長效微球，雖然可以大幅減少患者打針的痛苦，但因為生產(chǎn)成本過高，上市后就很快退市。再如，可監(jiān)視藥物體內(nèi)處置過程的創(chuàng)新制劑——帶傳感器的阿立哌唑（Abilify MyCite）幾乎沒有產(chǎn)生銷量，因為這種創(chuàng)意對于大部分消費者而言是華而不實的。
3、505(b)(2) 路徑的審評審批情況分析
505(b)(2) 產(chǎn)品或改良型新藥是基于已上市活性成分的二次開發(fā)，大部分安全有效性證據(jù)是已知的，故不需要開展完整的安全有效性試驗。由于不同國家和地區(qū)的藥品審批標(biāo)準(zhǔn)不同，申請人所需開展的試驗項目也有所差異。在505(b)(2) 路徑的申報過程中，申請人可以通過新藥臨床試驗申請前（pre-investigational new drug，Pre-IND）會議與美國FDA 建立有效的溝通以盡量豁免或減免臨床試驗，甚至豁免生物等效性試驗，從而大幅壓縮開發(fā)時間和成本[5]。有研究者統(tǒng)計分析了2010~2012 年美國FDA 批準(zhǔn)的106 項不涉及美國總統(tǒng)防治艾滋病緊急救援計劃（U.S. President's Emergency Plan for AIDS Relief，PEPFAR）的505(b)(2) 申請，其中有26 項（25%）僅基于臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)就獲得了批準(zhǔn)，有29 項（27%）被豁免了生物等效性或生物利用度試驗和臨床藥理學(xué)試驗，僅43% 的申請被要求開展臨床藥理學(xué)試驗和臨床試驗[6]。
從劑型角度來看，有研究者統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，2012~2016 年獲批的226 項505(b)(2) 申請中，擁有完整審評信息的3~5 類產(chǎn)品申請有112 項，其中口服速釋制劑、口服緩釋制劑、口服遲釋制劑（腸溶制劑）、口服新復(fù)方制劑、注射劑、變更輔料、新增規(guī)格和改變給藥途徑的申請分別為20 項、18 項、5 項、18 項、9 項、20 項、11 項和11 項。結(jié)果顯示，上述申請中，獲得生物等效性或生物利用度試驗豁免的分別占比20%、0%、0%、0%、33%、75%、9% 和18% ；需要開展安全有效性研究（不含特定安全性研究）的分別占比25%、61%、80%、94%、0%、10%、45% 和36% ；需要開展臨床前研究的分別占比5%、11%、20%、33%、20%、50%、27% 和55%[7]。從這些數(shù)據(jù)不難看出，美國FDA 對口服速釋制劑、注射劑、變更輔料的505(b)(2) 申請，要求相對較低（圖3）。
審評速度方面，有研究者統(tǒng)計分析了284個在2009~2015 年獲批的505(b)(2)產(chǎn)品，平均審評時間為18.4個月。相較于創(chuàng)新藥，505(b)(2) 產(chǎn)品在第一輪審評結(jié)束后獲批的概率較低，僅為49%。其中，有31 項獲得了優(yōu)先審評資格，9 項獲得了罕見病用藥認(rèn)定[8]。
4、我國改良型新藥與美國505(b)(2) 產(chǎn)品異同
2015 年8 月，國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》[9]，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局根據(jù)相關(guān)要求于2016 年3 月發(fā)布《化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案》[10]，我國對改良型新藥首次有了明確的規(guī)定。我國改良型新藥雖與美國505(b)(2) 產(chǎn)品有諸多相似之處，但其中注冊分類為2 類的改良型新藥更強調(diào)臨床優(yōu)勢。具體而言，美國505(b)(2)產(chǎn)品的臨床優(yōu)勢主要由市場評判，我國2類改良型新藥如沒有顯著性臨床優(yōu)勢，就可能無法獲得批準(zhǔn)，甚至新藥申請也可能不被受理。
我國2 類改良型新藥主要分為以下幾種：2.1 類為新活性成分，包括光學(xué)異構(gòu)體，新鹽、新酯，新酸根、新堿基或新螯合物，類似于美國505(b)(2) 產(chǎn)品注冊中的2 類；2.2 類為新劑型、新處方工藝、新給藥途徑，類似于美國505(b)(2)產(chǎn)品注冊中的3 類和5 類；2.3 類為新復(fù)方制劑，類似于美國505(b)(2) 產(chǎn)品注冊中的4 類；2.4 類為新適應(yīng)癥，類似于美國505(b)(2) 產(chǎn)品注冊中的6 類、9 類和10 類。
我國對2 類改良型新藥的臨床優(yōu)勢有明確的要求，相關(guān)注冊申請通過率較低。本文基于國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（Center for Drug Evaluation，CDE）歷年發(fā)布的藥品審評報告數(shù)據(jù)進行了統(tǒng)計分析，2016~2023 年，CDE共受理了1496個改良型新藥的IND，僅有278個進入NDA 階段，其中有165個審結(jié)并建議批準(zhǔn)（表2）。另基于藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，2016 年6 月至2023年8月，共有148個改良型新藥文號獲批，其中2.1類3個，2.2類42個，2.3類9個，2.4類92個，2.2和2.4類2個，分別約占2%、29%、6%、62% 和1%（圖4）。與美國505(b)(2) 產(chǎn)品相比，我國改劑型、改配方的產(chǎn)品比重較低，新適應(yīng)癥產(chǎn)品比重較高。
除以上差異外，美國還對開展了臨床試驗（不含生物等效性試驗）的產(chǎn)品提供3 年數(shù)據(jù)保護期，如果獲得特殊認(rèn)定則該期限更長，如罕見病用藥認(rèn)定的數(shù)據(jù)保護期為7 年，合格的傳染病用藥為5 年，兒科用藥可額外增加0.5 年[5]。
5、我國改良型新藥的市場狀況
本文通過Midas 數(shù)據(jù)庫對我國已批準(zhǔn)的2.1~2.3 類改良型新藥進行一一檢索，結(jié)果顯示共有22個品種在該數(shù)據(jù)庫中擁有銷售額，2022 年和2023 年上半年的總銷售額分別為4830 萬美元和4290 萬美元。由于數(shù)據(jù)庫無法區(qū)分適應(yīng)癥，在商品名、劑型、規(guī)格一致的情況下，無法判斷銷售額來自新藥還是改良型新藥，故與美國的6 類、9 類和10 類505(b)(2) 產(chǎn)品一樣，也不將此類產(chǎn)品納入研究。
盡管可獲得的銷售數(shù)據(jù)不多，但已有數(shù)據(jù)明顯表現(xiàn)出增長趨勢。由于我國改良型新藥審批通道發(fā)展較晚，現(xiàn)有銷售數(shù)據(jù)對市場狀況的反映程度有限，本文不再做過多贅述。在不同類型的改良型新藥中，2.1~2.3 類產(chǎn)品占比不足40%，這一方面說明我國藥品監(jiān)管部門對新劑型、新復(fù)方的審批標(biāo)準(zhǔn)較高；另一方面顯示出，我國制藥企業(yè)在載藥技術(shù)和產(chǎn)品設(shè)計經(jīng)驗方面，相比美國505(b)(2) 產(chǎn)品申請人還存在一定的差距，相關(guān)項目開發(fā)成功率有待提高。
總之，越來越多的國內(nèi)企業(yè)開始重視改良型新藥的布局，有的創(chuàng)新藥企業(yè)已經(jīng)把這種路徑作為提升受眾基數(shù)、擴大產(chǎn)品銷量、延長產(chǎn)品生命周期的有效工具。例如，先聲藥業(yè)在依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液獲批后又開發(fā)了其舌下片；信立泰藥業(yè)在面臨阿利沙坦酯“專利懸崖”之際，又布局了多個新復(fù)方。而仿制藥企業(yè)鑒于激烈的市場競爭，普遍將開發(fā)改良型新藥作為一種出路。上海誼眾的注射用紫杉醇聚合物膠束于2021 年獲批上市，2023年的營業(yè)收入就達(dá)到了3.6 億元，這大大增強了改良型新藥對企業(yè)的吸引力。由于很多企業(yè)習(xí)慣開發(fā)仿制藥，在改良型新藥的設(shè)計方面，“仿”的元素明顯大于“創(chuàng)”，從而引發(fā)多個賽道異常擁擠或出現(xiàn)“為改而改”“亂改劑型”等現(xiàn)象，這些都是改良型新藥開發(fā)失敗率較高、市場表現(xiàn)不理想的主要原因。
6、討 論
雖然我國的改良型新藥與美國的505(b)(2) 產(chǎn)品的審評和審批要求有所不同，但市場要求是一樣的。因此，成功的505(b)(2) 案例可以為我國改良型新藥的設(shè)計提供一定的參考。如果企業(yè)不是藥物分子的原研廠家，在產(chǎn)品布局時不考慮成功505(b)(2) 產(chǎn)品所具備的共性（富有創(chuàng)意的設(shè)計、技術(shù)含量較高或能形成強有力的專利保護、巨大的臨床優(yōu)勢或能夠解決臨床痛點、有足夠的市場賣點），僅是為開拓管線而盲目撒網(wǎng)，那么成功的概率注定大打折扣。
改良型創(chuàng)新不局限于改劑型，因為從載藥技術(shù)上發(fā)掘臨床優(yōu)勢的難度越來越大，美國3 類505(b)(2) 產(chǎn)品的申報活躍度已呈現(xiàn)出明顯的下降趨勢（表3）。首先，隨著藥物篩選技術(shù)的逐漸提高，藥物分子原研廠家在分子設(shè)計上側(cè)重于一步到位，留下的改良機會并不多。其次，由于創(chuàng)新藥研發(fā)成本攀升，原研廠家非常重視產(chǎn)品生命周期的延長，便不斷升級配方，使得改良的機會大幅減少。再次，載藥技術(shù)鮮有重大突破，老藥經(jīng)過多次改良已再難有提升空間，而近年來新上市的產(chǎn)品可供改良的機會不多，因此產(chǎn)品設(shè)計方面出現(xiàn)了瓶頸。此外，常見載藥技術(shù)已普遍被仿制藥企業(yè)掌握，大部分505(b)(2) 產(chǎn)品因仿制藥的快速出現(xiàn)而投資回報不佳。最后，鑒于美國的“阿片類藥物保衛(wèi)戰(zhàn)”[11]，F(xiàn)DA 收緊了對阿片類藥物的監(jiān)管[12-14]，導(dǎo)致緩控釋制劑的開發(fā)積極性迅速下滑。
改良型創(chuàng)新也不等于比拼技術(shù)難度。在美國，技術(shù)壁壘較低的5 類505(b)(2)產(chǎn)品的申報活躍度正在快速上升。從邏輯上講，企業(yè)申報的5 類505(b)(2) 產(chǎn)品主要有以下幾種類型。一是原研廠家為延伸品牌樹和延長產(chǎn)品生命周期而申報大量的簡單制劑，如強生在利培酮片上市后又推出了口崩片，艾爾建在貝美前列素滴眼液面臨“專利懸崖”時升級了配方。二是因原研產(chǎn)品的配方專利保護或使用了特殊工藝而無法做到生物等效或處方組成/ 用量（Q1/Q2）一致，仿制藥企業(yè)只改變策略選擇申報5 類505(b)(2)，如阿特維斯、費森尤斯和山德士等公司為了繞開卡巴他賽的配方專利而相繼提交了NDA。三是在消費升級的趨勢下，許多企業(yè)為滿足高端用戶的需求而升級配方，如把普通注射劑升級為預(yù)充式注射劑，把大輸液升級為固液雙室袋，將滴眼液升級為無防腐劑配方等。四是大輸液廠家為豐富產(chǎn)品管線而開發(fā)大量新配方，如費森尤斯使用不同的油相配比開發(fā)了多個脂肪乳配方。
雖然5 類505(b)(2) 產(chǎn)品的研發(fā)門檻較低，但這并不代表其沒有存在的價值。首先，企業(yè)以提升便捷性、依從性為目的，開發(fā)口服液、口崩片、咀嚼片以及小規(guī)格藥品等，可有效解決老、幼以及肝腎功能不全等患者的用藥痛點。其次，不同的患者對藥物有不同的訴求，其中便捷性是一個重要的考量因素。例如，艾滋病治療用藥逐漸從一日多次、多片向一日一片發(fā)展，慢性病用藥劑型向服用時不需要喝水或只需要少量水的口崩片、口溶膜發(fā)展等。最后，因原研產(chǎn)品存在組合物、晶型或工藝專利而不能申報仿制，仿制企業(yè)通過適度改工藝或配方申報505(b)(2)，有利于促進競爭，進而降低藥價，減輕患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。總之，或許這些產(chǎn)品的臨床優(yōu)勢并不明顯或難以量化，但其的確是市場所需要的。
我國改良型新藥和美國505(b)(2) 產(chǎn)品都兼具“復(fù)制”和“創(chuàng)新”的屬性[15]，雖然在審評、審批上存在諸多差異，但我國的改良型新藥也必將成為創(chuàng)新藥和仿制藥之間的一塊獨特而不可或缺的市場。對于普通藥品研發(fā)企業(yè)而言，在仿制藥受到藥品集中帶量采購等影響的情況下，改良型創(chuàng)新是一條既符合實情又有一定前景的轉(zhuǎn)型路徑；對于創(chuàng)新藥企業(yè)而言，改良型創(chuàng)新是延長產(chǎn)品生命周期、擴大細(xì)分市場、增加受眾人群的有效途徑。
引用本文
魏利軍,雷繼峰*.美國505(b)(2) 路徑對我國改良型新藥設(shè)計與開發(fā)的啟示[J].中國食品藥品監(jiān)管,2024(7):56-67.
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志
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