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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-08-19 18:39
質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design, QbD）是指在可靠的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理基礎(chǔ)之上，預(yù)先定義好目標(biāo)并強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品與工藝的理解及工藝控制的一個(gè)系統(tǒng)的研發(fā)方法。QbD 理念強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品的質(zhì)量無法通過檢驗(yàn)賦予，而應(yīng)該通過設(shè)計(jì)賦予。在該理念指導(dǎo)下，制藥工業(yè)應(yīng)該將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝深度結(jié)合，運(yùn)用過程分析技術(shù)，建立適當(dāng)?shù)目刂撇呗裕龠M(jìn)產(chǎn)品在整個(gè)生命周期內(nèi)持續(xù)改進(jìn)和創(chuàng)新。
質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design, QbD），是指在可靠的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理基礎(chǔ)之上，預(yù)先定義好目標(biāo)并強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品與工藝的理解及工藝控制的一個(gè)系統(tǒng)的研發(fā)方法[1]。QbD概念應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域，最早是由美國(guó)FDA在2004年正式提出[2]，并被人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）納入質(zhì)量體系中成為指導(dǎo)原則和指南[3]。
1、QbD理念的演化
質(zhì)量源于設(shè)計(jì) QbD 概念的出現(xiàn)并非偶然，是伴隨著藥學(xué)領(lǐng)域?qū)τ谒幤焚|(zhì)量監(jiān)管的摸索而產(chǎn)生的。在傳統(tǒng)的藥品生產(chǎn)領(lǐng)域中，藥品研發(fā)及生產(chǎn)過程中各個(gè)部門分別負(fù)責(zé)其中一部分的內(nèi)容，而在各個(gè)部門銜接時(shí)中間的連續(xù)性不能保證，這就導(dǎo)致了在藥品整體質(zhì)量評(píng)估時(shí)問題頻發(fā)，并且可能浪費(fèi)大量已投入的精力及資金。由此現(xiàn)象引發(fā)了人們對(duì)藥品質(zhì)量監(jiān)管的思考：應(yīng)提前考慮風(fēng)險(xiǎn)因素，避免在各研發(fā)生產(chǎn)環(huán)節(jié)中出現(xiàn)不合理現(xiàn)象最后導(dǎo)致質(zhì)量問題的發(fā)生。
人們起初提出了質(zhì)量源于檢驗(yàn)（QbT）的概念，在藥品生產(chǎn)后抽檢一部分樣品進(jìn)行檢驗(yàn)；隨后提出了質(zhì)量源于生產(chǎn)（QbP）的概念，嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)；至今已提出質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的概念，即在藥物設(shè)計(jì)階段應(yīng)考慮生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)的合理性，以防工藝上的不合理對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響。這種理念上的演變，總的來說就是從源頭上加強(qiáng)監(jiān)管，以確保藥品質(zhì)量及用藥安全。
2、QbD理念的理解
QbD 是動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（cGMP）的基本組成部分，是科學(xué)的、基于風(fēng)險(xiǎn)的全面主動(dòng)的藥物開發(fā)方法，是從藥品概念到工業(yè)化的精心設(shè)計(jì)，是對(duì)產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品性能之間關(guān)系的透徹理解。
QbD 理念貫穿于藥品整個(gè)生命周期，對(duì)藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、工程、質(zhì)量管理、上市、退市等進(jìn)行系統(tǒng)、規(guī)范化的管理。藥品從研發(fā)考試就應(yīng)考慮各個(gè)環(huán)節(jié)中可能影響藥品最終質(zhì)量的因素，如處方設(shè)計(jì)、工藝路線、工藝參數(shù)等各個(gè)方面都應(yīng)進(jìn)行細(xì)致地考察，從更多的角度來制定最優(yōu)的生產(chǎn)工藝及處方，以保證藥品的質(zhì)量可控[4]。
3、QbD理念所包含的元素
QbD 理念中主要包含以下元素：目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTTP）、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）、關(guān)鍵物料屬性（CMA）、關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）、設(shè)計(jì)空間（Design Space）、控制策略（Control Strategy）[5]（見表1）。
表1 QbD的關(guān)鍵要素
4、QbD理念的研發(fā)思路
在運(yùn)用 QbD 理念的研發(fā)中，首先，要確定目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況（QTTP）；然后，從用藥安全性和有效性出發(fā)，分析并確定該藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs），并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；進(jìn)一步，建立和優(yōu)化關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）相關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵物料屬性（CMAs）和關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs），并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；基于以上內(nèi)容，定義工藝流程的設(shè)計(jì)空間與控制空間；最后，進(jìn)行工藝驗(yàn)證，并在后續(xù)的生產(chǎn)過程中采用控制策略以持續(xù)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行改進(jìn)和完善；同時(shí)，應(yīng)用過程分析技術(shù)（PAT）通過對(duì)關(guān)鍵參數(shù)的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)來確保生產(chǎn)出于設(shè)計(jì)空間內(nèi)。
5、QbD理念在藥物制劑設(shè)計(jì)中的應(yīng)用
5.1膠囊劑
近年來，膠囊劑在保健和制藥領(lǐng)域獲得了長(zhǎng)足而快速的發(fā)展，已成為口服固體制劑最主要的劑型之一。膠囊劑能有效掩蓋藥物的不良?xì)馕叮子谕谭?，多樣的顏色和印字設(shè)計(jì)使得藥物更具辨識(shí)度，從而有效提高了用藥的順應(yīng)性[6]。
姜慧婷等人[7]基于 QbD 理念對(duì)復(fù)方芎芍膠囊進(jìn)行了工藝上的優(yōu)化，分別對(duì)提取工藝及純化工藝進(jìn)行了考察并對(duì)條件進(jìn)行優(yōu)化。在復(fù)方膠囊制劑的生產(chǎn)中，最大的難點(diǎn)即為如何保留多種藥物的有效成分，且要考慮到復(fù)方制劑中藥物之間的配伍作用[8]，靈活設(shè)計(jì)，以達(dá)到在對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化的同時(shí)，保證藥物的安全性、有效性。
5.2緩控釋制劑
緩控釋制劑具有給藥方便、超長(zhǎng)效緩釋作用明顯，毒副作用低、生物利用度高和患者依從性好等明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。但由于其制備工藝復(fù)雜、中試放大困難等技術(shù)壁壘原因，僅有少數(shù)產(chǎn)品工藝成熟。下面列舉了兩種運(yùn)用 QbD 理念進(jìn)行研制的緩控釋制劑，為今后緩控釋制劑的研發(fā)提供參考和幫助。
5.2.1 納米粒
在過去的二十年中，納米藥物給藥系統(tǒng)迅速發(fā)展，已經(jīng)成為一項(xiàng)安全可靠的藥物遞送技術(shù)。藥物納米粒不僅具有靶向性，且能夠改善難溶性藥物的口服吸收效果提高生物利用度，并且可以通過對(duì)其表面結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾達(dá)到延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間或穿透生物屏障等目的。合理利用 QbD 理念對(duì)該類型藥物進(jìn)行處方設(shè)計(jì)分析，可以有效地實(shí)現(xiàn)藥物持續(xù)釋放和提高生物利用度的預(yù)期目標(biāo)。
李姿銳等人[9]基于 QbD 理念對(duì)黃芪甲苷聚乳酸—羥基乙酸共聚物（PLGA）納米粒進(jìn)行了處方配比及制備工藝上的優(yōu)化，從設(shè)計(jì)開始即為保證藥品質(zhì)量的提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，為該藥品在臨床上應(yīng)用提供了更廣闊的空間。
Debashish Ghose 等人[10]基于 QbD 理念對(duì)聚合物納米粒子進(jìn)行了處方優(yōu)化，并對(duì)納米顆粒進(jìn)行了藥物釋放率、粒徑分析、Zeta 電位、聚集度指數(shù)（PDI）、掃描電子顯微鏡（SEM）、透射電子顯微鏡（TEM）、粉末 X 射線衍射（P-XRD）、熱重分析（TGA）、差熱分析（DTA）、體外和體內(nèi)藥物釋放研究，最終基于 QbD 篩選出了較之前更具潛力的藥物處方。
5.2.2 微丸
微丸是由藥物和輔料組成的直徑小于 2.5 mm 的小球狀口服劑型，屬于多分散體系，可繼續(xù)壓制成片劑或裝入膠囊。微丸外形美觀、流動(dòng)性好、載藥范圍寬，易制成緩控釋制劑。微丸粒徑一定時(shí)，有較固定的表面積且球體具有較好的抗壓效果，適合進(jìn)一步包衣成藥。微丸以單元小丸的形式廣泛分布在胃腸道中釋放藥物，能有效避免局部藥物濃度過大，故局部刺激性小[11]。
Viral Shah 等人[12]基于 QbD 理念研究了雙包被的醋酸氯芬酸微丸制劑，用于緩解風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。根據(jù)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥的晝夜節(jié)律，按照時(shí)辰藥理學(xué)特性進(jìn)行制劑設(shè)計(jì)，可以使藥物達(dá)到最佳療效。在這類藥物中，藥物的釋放滯后時(shí)間、產(chǎn)率、形態(tài)為關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs），根據(jù) QbD理念，對(duì)外層緩控釋包衣的工藝和配方進(jìn)行篩選和優(yōu)化，最終達(dá)到治療所需的藥效。
5.3片劑
片劑是藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀或異形片狀的固體制劑，目前已成為品種多、產(chǎn)量大、用途廣、使用和貯運(yùn)方便、質(zhì)量穩(wěn)定劑型之一，應(yīng)用十分廣泛。基于 QbD 理念建立片劑生產(chǎn)的處方工藝能夠符合制劑設(shè)計(jì)要求，而且在工藝參數(shù)范圍內(nèi)調(diào)整關(guān)鍵工藝參數(shù)所制備的產(chǎn)品能夠符合關(guān)鍵質(zhì)量屬性的要求。因此，QbD 理念用于片劑生產(chǎn)的處方工藝的設(shè)計(jì)和優(yōu)化具有科學(xué)性和有效性。
邢耿佳等人[13]將 QbD 理念運(yùn)用在了維生素 E 咀嚼片中，設(shè)計(jì)并優(yōu)化了該藥品的處方，得到了工藝穩(wěn)定、適合大工業(yè)生產(chǎn)的片劑。
Kim 等人[14]將替米沙坦及氨氯地平雙層片劑改造為含兩種成分的單層片劑，運(yùn)用 QbD 的理念進(jìn)行開發(fā)設(shè)計(jì)，確定了影響處方、藥物溶出度和雜質(zhì)的關(guān)鍵工藝參數(shù)，而后確定了最佳設(shè)計(jì)空間范圍，制備出單層片劑。與雙層片劑相比較，具有生物等效性。以此開發(fā)出的含有兩種原料藥的單層片劑可以提高患者的用藥依從性，并且為廣大藥物研發(fā)者提供了更寬闊的思路，克服了藥物研發(fā)中的長(zhǎng)耗時(shí)、高成本的困難，為藥品商業(yè)化提供了有力的幫助。
房辰晨等人[15]基于 QbD 的理念與方法，對(duì)布洛芬雙釋雙層片的處方及工藝參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化。所謂雙釋，即藥物一部分進(jìn)行速釋給藥以在短時(shí)間內(nèi)迅速起效緩解病癥，另一部分進(jìn)行緩釋給藥維持較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)血藥濃度在治療窗范圍內(nèi)，兩部分結(jié)合從而達(dá)到更好的治療效果，增加患者用藥依從性?；?QbD 理念可以更好地對(duì)片劑處方及工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，結(jié)合預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析各影響因素對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）的影響，運(yùn)用失敗模式和影響分析法對(duì)研發(fā)中可能存在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，再篩選出關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）。這為制劑的質(zhì)量穩(wěn)定、工藝可行、能夠進(jìn)行大批量工業(yè)生產(chǎn)[16]提供了有價(jià)值的參考。
5.4生物制劑
在生物制劑中，不同于小分子化學(xué)藥，生物制劑藥物的質(zhì)量、處方、工藝參數(shù)之間的關(guān)系更加復(fù)雜微妙。因此，QbD 理念的運(yùn)用更加必要，能夠?yàn)樯镏苿┑漠a(chǎn)品質(zhì)量提供有效的保障。
5.4.1 單克隆抗體
單克隆抗體藥物具有靶向性強(qiáng)和毒副作用低等特點(diǎn)，是全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展的主流方向，臨床上廣泛用于治療惡性腫瘤、自身免疫性疾病以及器官移植排斥反應(yīng)等[17]。
謝力琦等人[18]在單抗生物類似藥中運(yùn)用 QbD 理念分析了藥物相似性評(píng)價(jià)的可行性和有效性，有效地降低了生物類似藥開發(fā)中的臨床風(fēng)險(xiǎn)性，成為生物類似藥可能上市的重要途徑，為一大部分需要生物制劑的患者提供了希望。
5.4.2 疫苗
疫苗類藥物是迄今為止預(yù)防許多傳染病的最有效工具，但疫苗的穩(wěn)定性一直是制劑設(shè)計(jì)中需要考慮的一大重要因素。為了保護(hù)疫苗的效力，從疫苗的生產(chǎn)到包裝、儲(chǔ)存、運(yùn)輸和分銷，所有環(huán)節(jié)幾乎都需要冷藏保存或冷鏈運(yùn)輸，在疫苗成本中約 80%[19]都消耗在了低溫儲(chǔ)存上。而在一些低收入國(guó)家，因其高昂的成本，疫苗幾乎無法進(jìn)入市場(chǎng)使用。為了解決疫苗的穩(wěn)定性問題，一大重要的舉措即是除水，在干燥狀態(tài)下的疫苗對(duì)溫度誘導(dǎo)的降解反應(yīng)敏感性會(huì)下降，以此為依據(jù)，基于 QbD 理念設(shè)計(jì)研發(fā)疫苗將大大節(jié)省疫苗的運(yùn)輸及儲(chǔ)存成本。
Zahra 等人[20]綜合評(píng)述了在干燥工藝中關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)在 QbD 理論應(yīng)用中的進(jìn)展，為基于 QbD 理念實(shí)現(xiàn)提高疫苗的穩(wěn)定性闡述了可行性。
5.5靶向制劑
5.5.1 脂質(zhì)體
脂質(zhì)體是藥物被類脂雙分子層包封成的微小囊泡。脂質(zhì)體因具有一定的靶向性、緩釋性、低免疫原性、提高包封藥物穩(wěn)定性、降低包封藥物毒性等優(yōu)勢(shì)而成為藥物研究熱點(diǎn)。但研究發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)脂質(zhì)體仍存在穩(wěn)定性不高、主動(dòng)靶向性不明顯、體內(nèi)循環(huán)時(shí)間不足等缺陷。如何提高脂質(zhì)體的體內(nèi)外穩(wěn)定性、包封率、主動(dòng)靶向性等是亟須解決的問題之一[21]。
孔繁銘等人[22]運(yùn)用 QbD 理念，對(duì)影響黃體素類脂質(zhì)體制備因素進(jìn)行剖析，考察了藥物和載體材料的比例、藥物用量、水化溫度等工藝參數(shù)，優(yōu)化了黃體素類脂質(zhì)體的制備工藝。
5.5.2 微球
微球制劑常用作藥物載體，通過控制微球粒徑，可以將藥物靶向遞送至特定病灶部位，降低給藥劑量和全身毒副作用，大大提高了患者用藥的方便性、依從性。但由于微球生產(chǎn)工藝復(fù)雜、釋藥行為難以控制、中試放大困難等技術(shù)壁壘原因，研發(fā)成本較高，國(guó)內(nèi)成功上市的產(chǎn)品較少[23]。因此，合理地將 QbD 理念應(yīng)用到微球制劑的研發(fā)中，將起到很好的指導(dǎo)作用，能推進(jìn)微球制劑的發(fā)展。
高飛等人[24]基于 QbD 理念，對(duì)醋酸奧曲肽乳酸—羥基乙酸共聚物（PLGA）微球的凍干工藝參數(shù)進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析, 最終制定該微球的凍干工藝參數(shù)設(shè)計(jì)空間，建立工藝參數(shù)和最終產(chǎn)品質(zhì)量間的確定關(guān)系，從而更好地保證了產(chǎn)品質(zhì)量。
6、結(jié)論與展望
QbD 理念的提出，從源頭上改進(jìn)了質(zhì)量監(jiān)督管理體系，使得藥品質(zhì)量可控性增強(qiáng)，減少了操作中的誤差、研發(fā)中可能存在的風(fēng)險(xiǎn)、質(zhì)量不合格的產(chǎn)品出現(xiàn)，節(jié)約了成本，提高了藥品的安全性、有效性，有效地縮短了藥品研發(fā)時(shí)間及周期，提高了研究效率，為藥品從實(shí)驗(yàn)室走到工廠提供了可靠的幫助。
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本文作者丁水涵、王東凱，沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)院，來源于中國(guó)藥劑學(xué)雜志，僅供交流學(xué)習(xí)。
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