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2024年5月28日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布今年第65號(hào)公告，自2024年11月24日（以試驗(yàn)記錄時(shí)間點(diǎn)為準(zhǔn)）起適用ICH 指導(dǎo)原則《Q2（R2）：分析方法驗(yàn)證》和《Q14：分析方法開發(fā)》。2005年制定的ICH Q2（R1）主要針對(duì)色譜技術(shù)進(jìn)行了規(guī)范，而隨著技術(shù)的發(fā)展，氣相色譜-質(zhì)譜法和液相色譜-質(zhì)譜法等聯(lián)用技術(shù)以及在分析領(lǐng)域蓬勃發(fā)展，并在很大程度上取代了單獨(dú)的色譜法。另外其他的分析技術(shù)，如ICP-MS/OES、NIR、定量NMR、激光散射粒度儀，在藥物分析領(lǐng)域的應(yīng)用愈加廣泛，而R1版對(duì)于這些分析技術(shù)并不完全適用。因此，R1版已無(wú)法符合時(shí)代發(fā)展的要求。

總的來說，R1和R2兩個(gè)版本在內(nèi)容上存在顯著差異，尤其在分析方法類型、術(shù)語(yǔ)定義、驗(yàn)證性能參數(shù)等方面。為了幫助大家更好地理解R2版內(nèi)容，開發(fā)和驗(yàn)證分析方法，并撰寫申請(qǐng)資料，本文筆者從以下十幾方面淺析了新版ICH Q2的主要變化。

1.分析方法類型

相比ICH Q2（R1）以色譜法為主，適用的方法類型比較有限，新版ICH Q2（R2）增加了分析方法類型多樣性，除色譜法外，還包括質(zhì)譜法、溶出度測(cè)定、ICP-OES/MS、定量NMR、NIR、粒度和粒度分布測(cè)定，甚至包括生物分析方法（如ELISA、SPR、PCR），使得本指南的適用范圍幾乎覆蓋所有類型分析方法。

2.適用范圍

新版ICH Q2（R2）明確了分析方法驗(yàn)證的適用范圍，即適用于商業(yè)化的原料藥和制劑放行和穩(wěn)定性試驗(yàn)所用的分析方法?；陲L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，該指導(dǎo)原則也適用于控制策略（ICH Q10藥品質(zhì)量體系）部分使用的其他分析方法。本指導(dǎo)原則闡明的科學(xué)原則適用于臨床試驗(yàn)期間與臨床階段對(duì)應(yīng)的分析方法驗(yàn)證。

3.與分析方法開發(fā)（ICH Q14）的關(guān)聯(lián)性

新版ICH Q2（R2）更加強(qiáng)調(diào)分析方法驗(yàn)證與分析方法開發(fā)的關(guān)聯(lián)性，因此關(guān)于分析方法開發(fā)的指南—ICH Q14與 ICH Q2（R2）同步被發(fā)布，并將同步被實(shí)施。此外，ICH Q2（R2）中還提到驗(yàn)證數(shù)據(jù)中可以使用開發(fā)階段的數(shù)據(jù)，如耐用性通常在執(zhí)行分析方法驗(yàn)證研究之前作為分析方法開發(fā)（ICH Q14）的一部分進(jìn)行評(píng)價(jià)，如果開發(fā)期間已經(jīng)進(jìn)行了耐用性評(píng)價(jià)，在驗(yàn)證期間無(wú)需重復(fù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。圖1詳細(xì)并清晰地顯示了ICH Q2和ICH Q14之間的關(guān)聯(lián)圖，以及ICH Q14所述的分析方法開發(fā)期間產(chǎn)生的相關(guān)知識(shí)如何幫助設(shè)計(jì)驗(yàn)證研究。方法開發(fā)作為方法驗(yàn)證的前提和必要條件，新版ICH Q2（R2）強(qiáng)化了兩者間的聯(lián)系以及方法開發(fā)對(duì)于方法驗(yàn)證研究的重要性。

圖1 方法驗(yàn)證與方法開發(fā)的關(guān)聯(lián)圖

4.系統(tǒng)適用性

ICH Q2（R1）只是提及系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，但I(xiàn)CH Q2（R2）將系統(tǒng)適用性試驗(yàn)的重要性顯著提升，強(qiáng)調(diào)在分析方法開發(fā)期間就應(yīng)建立系統(tǒng)適用性以作為分析方法性能的常規(guī)檢查。

5.驗(yàn)證性能特征的變化

R1和R2版的驗(yàn)證性能特征分別見表1和表2。

表1 ICH Q2（R1）驗(yàn)證的性

表2  ICH Q2（R2）驗(yàn)證的性能特征

由以上兩表可清晰可得，驗(yàn)證性能特征部分是R2版相對(duì)R1版最重要的變化模塊，其中幾點(diǎn)主要的變化如下：

表3 ICH Q2的R2相對(duì)R1在驗(yàn)證性能特征方面主要變化

6.驗(yàn)證文檔化

如圖1所示，ICH Q2（R2）明確提到方法驗(yàn)證應(yīng)文檔化，如驗(yàn)證研究應(yīng)被記錄。在驗(yàn)證研究之前，應(yīng)擬定驗(yàn)證方案。方案應(yīng)包含關(guān)于分析方法的預(yù)期目的、待驗(yàn)證的性能特征和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的信息。驗(yàn)證研究的結(jié)果應(yīng)總結(jié)在驗(yàn)證報(bào)告中。驗(yàn)證的文檔化增強(qiáng)了方法驗(yàn)證的可溯源性，提高了驗(yàn)證工作的計(jì)劃性。

7.可報(bào)告結(jié)果的重復(fù)測(cè)定次數(shù)

ICH Q2（R2）新增可報(bào)告結(jié)果的重復(fù)測(cè)定次數(shù)，并用于常規(guī)分析測(cè)試中，即驗(yàn)證研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)反映常規(guī)分析中生成一個(gè)可報(bào)告結(jié)果的重復(fù)測(cè)定次數(shù)。如果證明合理，可以使用不同重復(fù)測(cè)定次數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證測(cè)試，也可根據(jù)驗(yàn)證期間生成的數(shù)據(jù)調(diào)整分析方法中的重復(fù)測(cè)定次數(shù)。這樣增加了方法驗(yàn)證與常規(guī)分析的關(guān)聯(lián)性。

8.分析方法生命周期管理

為與藥品生命周期管理（ICH Q12）保持一致，ICH Q2（R2）增加了分析方法生命周期管理的概念（如圖2），增加了分析方法開發(fā)、驗(yàn)證、變更、轉(zhuǎn)移間的前后聯(lián)系，而并非將方法驗(yàn)證看作孤立的一部分。強(qiáng)調(diào)已驗(yàn)證的分析方法在生命周期內(nèi)可能會(huì)需要變更。這種情況下，可能需要部分或全面再驗(yàn)證?？茖W(xué)和基于風(fēng)險(xiǎn)的原則可用于證明一個(gè)給定的性能特征是否需要再驗(yàn)證。再驗(yàn)證的程度取決于受變更影響的性能特征。根據(jù) ICH Q14，已驗(yàn)證的分析方法轉(zhuǎn)移亦屬于分析方法生命周期管理范疇。

圖2 分析方法生命周期概覽圖

9.穩(wěn)定性指示特性

ICH Q2（R2）新增穩(wěn)定性指示特性概念，強(qiáng)調(diào)了分析方法應(yīng)是穩(wěn)定可靠的，可反映穩(wěn)定性試驗(yàn)期間產(chǎn)品質(zhì)量的變化趨勢(shì)。如果一個(gè)經(jīng)驗(yàn)證的定量分析方法可以檢測(cè)到儲(chǔ)存期間產(chǎn)品相關(guān)質(zhì)量屬性的變化，則認(rèn)為該方法具有穩(wěn)定性指示性。

10.多變量分析方法

ICH Q2（R2）新增多變量分析方法概念，更加考慮到分析方法影響因素的多樣性。對(duì)于多變量分析方法，通過使用一個(gè)以上輸入變量（如：具有多個(gè)波長(zhǎng)變量的光譜）的多變量校正模型確定結(jié)果。多變量校正模型將輸入數(shù)據(jù)與關(guān)注的屬性（即模型輸出）的值聯(lián)系起來。多變量方法成功的驗(yàn)證應(yīng)考慮校正、內(nèi)部測(cè)試和驗(yàn)證。

11.術(shù)語(yǔ)

ICH Q2（R1）的術(shù)語(yǔ)中只提到驗(yàn)證性能參數(shù)，如專屬性、精密度、準(zhǔn)確度和耐用性。相比之下，ICH Q2（R2）包含的術(shù)語(yǔ)明顯增加，除驗(yàn)證性能參數(shù)外，還包括分析方法參數(shù)、分析方法驗(yàn)證策略、校正模型、性能標(biāo)準(zhǔn)、平臺(tái)分析方法等術(shù)語(yǔ)，以及多變量術(shù)語(yǔ)，術(shù)語(yǔ)的增加以便幫助讀者理解正文內(nèi)容。

12.典型案例

由于ICH Q2（R2）適用的分析方法類型和術(shù)語(yǔ)明顯增加，故在附件中新增10項(xiàng)分析方法案例，涉及到多種分析技術(shù)，如HPLC、ICP-MS/OES、1H-NMR、粒度、NIR、定量PCR，以幫助通俗易懂地理解正文內(nèi)容和有針對(duì)性地展開研究。

13.結(jié)語(yǔ)

新版ICH Q2較之前在內(nèi)容上出現(xiàn)了較大的變化，這是近二十年來ICH Q2的首次改版。誠(chéng)然，新的版本內(nèi)容量明顯增加、組織架構(gòu)出現(xiàn)較大調(diào)整（排版變化較大）、新增較多抽象的術(shù)語(yǔ)，為廣大研究者在理解內(nèi)容和適應(yīng)變化方面帶來不便。但是離ICH Q2（R2）的實(shí)施已越來越近。因此，筆者通過研讀新舊版本的內(nèi)容，總結(jié)了十幾方面主要的變化，以便幫助同行們更快地理解新內(nèi)容和適應(yīng)新變化。不足之處還望批評(píng)指正！