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一、寫在前邊

一個(gè)常規(guī)注射劑項(xiàng)目從稚嫩走向成熟必定要經(jīng)歷前期資料調(diào)研、小試摸索、中試放大和工藝驗(yàn)證這段艱辛的旅程，想要成為一名合格的制劑研發(fā)人員具備基本的資料調(diào)研能力是極其重要的。通過多方面途徑調(diào)研到正確，清晰且全面關(guān)于在研產(chǎn)品的信息，對(duì)于后面研發(fā)階段工作的開展是非常有利的，可謂起到承上啟下的作用。小試、中試、工藝驗(yàn)證每個(gè)階段均有其階段性的意義和側(cè)重點(diǎn)所在。

注射液大致的工藝流程可分為稱量、配制、過濾、灌封、滅菌、檢漏、燈檢等。研發(fā)過程需根據(jù)各個(gè)流程點(diǎn)有針對(duì)性的去設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)。摸索小試研發(fā)階段的工藝參數(shù)，尋找出合理的參數(shù)范圍去匹配在研項(xiàng)目，從而生產(chǎn)出安全性、有效性、質(zhì)量可控性的藥品。藥品研發(fā)每個(gè)階段有每個(gè)階段的側(cè)重點(diǎn)和目的性。小試研發(fā)：根據(jù)在研項(xiàng)目的特點(diǎn)進(jìn)行工藝方法的開發(fā)和優(yōu)化。中試放大：實(shí)驗(yàn)室階段處方工藝參數(shù)確定后，在工業(yè)化生產(chǎn)的條件下進(jìn)行工藝研究，以確認(rèn)放大生產(chǎn)后工藝的可行性及相關(guān)步驟工藝參數(shù)的范圍，確保生產(chǎn)參數(shù)的可執(zhí)行性，匯總生產(chǎn)中出現(xiàn)的問題，針對(duì)問題制定后期整改計(jì)劃，為工藝驗(yàn)證參數(shù)提供依據(jù)。工藝驗(yàn)證：根據(jù)中試放大批次確認(rèn)相關(guān)工藝參數(shù)范圍，制定合理的工藝參數(shù)，按照既定參數(shù)，進(jìn)行連續(xù)三批的生產(chǎn)重復(fù)，證明在制定的工藝參數(shù)下，可連續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量一致且符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。合理的把控階段性研發(fā)的目的，同時(shí)結(jié)合相應(yīng)的指導(dǎo)原則才能“游刃有余”的去設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)。

以上介紹了注射劑的小試研發(fā)、中試放大及工藝驗(yàn)證階段的意義及目的，現(xiàn)針對(duì)注射劑小試研發(fā)階段實(shí)驗(yàn)順序設(shè)計(jì)的合理性和各位讀者談?wù)勛约旱南敕?，共同學(xué)習(xí)和探討下小試研發(fā)階段實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)順序的合理性問題。（備注：這里只列舉了注射劑中的注射液，無論是凍干粉針，還是固體制劑其整個(gè)研發(fā)貫穿流程和思想大同小異，還請(qǐng)讀者合理歸位所探討的問題）。

前面提到了注射劑中注射液的大致工藝流程為稱量、配制、過濾、灌封、滅菌、檢漏、燈檢等……前期小試研發(fā)階段，實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)也都圍繞其流程設(shè)計(jì)，大多集中在配制階段，現(xiàn)根據(jù)注射液實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段部分考察項(xiàng)，從實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及實(shí)驗(yàn)?zāi)康臑榇蠹液唵谓榻B，以便讓讀者對(duì)“雞生蛋和蛋生雞”的問題有更加清晰的認(rèn)知。

二：注射液小試研發(fā)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

2.1實(shí)驗(yàn)名稱：原輔料相容性考察

2.1.1實(shí)驗(yàn)?zāi)康模簭淖置嬉馑紒砜丛o料相容性實(shí)驗(yàn)就是通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)了解所選原料藥及輔料的一個(gè)相容性狀況，為前期原輔料的選擇提供有意義的信息和參考，考察原輔料的質(zhì)量。事實(shí)上輔料發(fā)揮功能大多通過在適宜的條件下與藥物活性成分發(fā)生有益的物理化學(xué)作用來實(shí)現(xiàn)，該實(shí)驗(yàn)是研究非活性成分在產(chǎn)品質(zhì)量中一個(gè)重要組成部分，通過實(shí)驗(yàn)前期資料的調(diào)研和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)了解單一輔料在制劑中所起的作用及各個(gè)輔料成分之間或輔料與原料藥之間的相互影響。原輔料相容性試驗(yàn)的目的重點(diǎn)在于判斷各種輔料在制劑中的作用及“副作用”。簡單歸納原輔料相容性實(shí)驗(yàn)?zāi)康陌ǖ幌抻谝韵聨c(diǎn)：①通過設(shè)計(jì)原輔料相容性實(shí)驗(yàn)從而為制劑輔料，原料藥和制劑工藝的選擇提供依據(jù)，②提供有效數(shù)據(jù)研究各個(gè)成分在產(chǎn)品處方中起的作用，③確定那些因素對(duì)制劑質(zhì)量起到關(guān)鍵作用的，以及彼此有關(guān)聯(lián)的變量。

2.1.2實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：查閱大量的資料，針對(duì)原輔料相容性相關(guān)的指導(dǎo)原則少之又少，尤其是注射劑。在化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則和ICH指導(dǎo)原則Q8（R2）2.1.1章節(jié)中針對(duì)口服固體制劑提到了相關(guān)實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)，但并未有明確標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)操作，針對(duì)于注射液原輔料相容性實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)目前并未有明確的指導(dǎo)原則提及。筆者在設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)時(shí)通常為N-1（全處方中去掉一種輔料成分）和N（全處方）相結(jié)合的原則去設(shè)計(jì)和規(guī)劃該章節(jié)實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)（如果注射劑充氮也將其考慮為輔料成分），這里并未有統(tǒng)一的模式要求你必須怎樣做，圍繞著目的，能達(dá)到目的，合理的去設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)即可。

前期可通過資料的調(diào)研，了解參比制劑所用輔料的特性，了解國內(nèi)已申報(bào)該品種所用輔料在CDE官網(wǎng)的登記狀態(tài)，針對(duì)性的去完成原輔料相容性實(shí)驗(yàn)，加快藥品的研發(fā)進(jìn)度。

2.2實(shí)驗(yàn)名稱：pH值范圍的考察

2.2.1實(shí)驗(yàn)?zāi)康模嚎疾鞓悠吩谝欢ǚ秶鷥?nèi)的pH，制定出產(chǎn)品合適的pH范圍值。

2.2.2實(shí)驗(yàn)方案：假如在研產(chǎn)品為仿制藥，分三種情況：①說明書中明確了pH值的范圍和種類，這種情況也是研發(fā)人員最想看到的，假如所給pH值的范圍為5-7，酸堿調(diào)節(jié)劑為鹽酸或氫氧化鈉，設(shè)置pH值時(shí)要有相應(yīng)梯度，至于梯度間隔多少，研發(fā)者需要根據(jù)研發(fā)項(xiàng)目自己去衡量和把控，建議所給的兩個(gè)極端值要考慮進(jìn)去，那樣得出的數(shù)據(jù)更有說服力，更加的貼近參比制劑。②說明書中明確了pH的范圍，但未提及pH調(diào)節(jié)劑種類的，此種情況下需要我們根據(jù)處方信息，審評(píng)報(bào)告，結(jié)合檢測數(shù)據(jù)（元素的定量和定性分析等……），去合理推測PH調(diào)節(jié)劑的種類。③說明書中明確了pH種類，但未提及范圍的。此種情況下需要明確下中國藥典是否收錄該品種（查閱藥典時(shí)一定要看清楚制劑所收錄原料的種類是否與參比制劑一致），倘若有收錄“皆大歡喜”，若無收錄需要我們查閱參比制劑上市國藥典，上市國無收錄就需要查閱其他國有無收錄，例如歐盟、美國和日本。假如所研發(fā)產(chǎn)品為新藥，可參考的數(shù)據(jù)幾乎沒有，在涉及pH的考察范圍方面就相對(duì)寬泛點(diǎn)，按部就班，老老實(shí)實(shí)的做就行。

上面所列舉的是針對(duì)pH實(shí)驗(yàn)考察所遇到的幾種情況，針對(duì)不同的情況需要我們合理的去應(yīng)對(duì)。把握兩點(diǎn)：① PH范圍和梯度設(shè)計(jì)的合理性，②參考時(shí)以中國藥典為 “主”，參比國藥典為“仆”，其它國外藥典為“輔”。

2.3實(shí)驗(yàn)名稱：投料順序的考察

2.3.1實(shí)驗(yàn)?zāi)康模簩?duì)于大多數(shù)品種而言，投料順序?qū)Ξa(chǎn)品的質(zhì)量并無太大影響。個(gè)別品種會(huì)因?yàn)椴划?dāng)?shù)耐读享樞蛟黾赢a(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致配液工藝無法的完成。顧名思義，投料順序的考察目的在于考察不同的投料順序?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量是否存在影響。

2.3.2實(shí)驗(yàn)方案：涉及到投料順序?qū)嶒?yàn)方案的設(shè)計(jì)，研發(fā)人員要通過資料的調(diào)研了解處方中各個(gè)成分的組成及輔料所在處方中起到的作用，以便在腦海中對(duì)整體的實(shí)驗(yàn)處方有個(gè)大致的把控。注射劑中投料順序?qū)嶒?yàn)的設(shè)計(jì)受到輔料種類及其在制劑中所起作用的牽制。注射劑中輔料的種類基本可分為兩大類：①在處方中對(duì)原料藥起到抗氧，助溶，調(diào)節(jié)pH值等化學(xué)作用，②在處方中對(duì)原料藥并無作用，但在臨床中起到調(diào)節(jié)等滲、局麻等藥理作用。對(duì)于①大多數(shù)應(yīng)在原料藥投入前加入，目的是營造一種適合原料藥“生存的環(huán)境”，對(duì)于②應(yīng)根據(jù)輔料的性質(zhì)選擇投料方式，一方面保證輔料的穩(wěn)定性，一方面規(guī)避輔料的副作用。在進(jìn)行投料順序設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)充分了解原料藥的理化性質(zhì)，問問自己原料藥需要一種怎樣的環(huán)境能夠最大限度的去 “迎合”它，再問下自己輔料在該處中起到怎樣一個(gè)作用，如果失去它，會(huì)對(duì)該產(chǎn)品產(chǎn)生怎樣的影響。

結(jié)合以上幾點(diǎn)科學(xué)設(shè)計(jì)投料順序，以最大程度地發(fā)揮輔料的作用，降低副作用，保證原輔料的穩(wěn)定性，保證制劑的安全性、有效性、質(zhì)量可控性。

2.4實(shí)驗(yàn)名稱：濾膜吸附性試驗(yàn)

2.4.1實(shí)驗(yàn)?zāi)康模和ㄟ^檢測通過濾膜前后含量，有關(guān)等相關(guān)指標(biāo)，篩選出適合該品種的濾膜材質(zhì)，指導(dǎo)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

2.4.2實(shí)驗(yàn)方案：該實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)相對(duì)簡單，一般情況下會(huì)篩選市場上主流的濾膜材質(zhì)，通過對(duì)比過濾前后不同體積濾液的含量，有關(guān)物質(zhì)等篩選出合適的濾膜材質(zhì)。注意該章節(jié)只談吸附性試驗(yàn)，其和相容性試驗(yàn)（包括吸附試驗(yàn)、細(xì)菌截留試驗(yàn)、化學(xué)兼容性試驗(yàn)、可提取物或浸出試驗(yàn)、安全性評(píng)估等內(nèi)容）是包含與被包含的關(guān)系，在這里我們只談注射劑小試階段的吸附性試驗(yàn)，還請(qǐng)讀者注意區(qū)分。在這里筆者提醒下大多數(shù)企業(yè)還是以仿制藥為主，在進(jìn)行該章節(jié)實(shí)驗(yàn)時(shí)，我們可以根據(jù)濾膜廠家相關(guān)信息有針對(duì)性的去選擇濾膜材質(zhì)，做到心中“有桿秤”。

不同廠家的濾膜的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相差很大，在進(jìn)行該章節(jié)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)可結(jié)合在研產(chǎn)品的特點(diǎn)及設(shè)備工藝流程等和相關(guān)廠家及時(shí)溝通交流，最大限度的去“迎合”藥廠設(shè)備管線要求。

2.5實(shí)驗(yàn)名稱：不同光照條件下對(duì)中間產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響

2.5.1實(shí)驗(yàn)?zāi)康模和ㄟ^考察不同的光照條件，認(rèn)識(shí)了解不同的光照條件對(duì)該產(chǎn)品的影響，篩選小試研發(fā)的配制條件，指導(dǎo)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

2.5.2實(shí)驗(yàn)方案：該實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的初衷和目的需結(jié)合注射液的工藝流程（稱量、配制、過濾、灌封、滅菌、檢漏、燈檢）為出發(fā)點(diǎn)，涉及到相關(guān)操作步驟全面且合理的考察在不同光源條件下產(chǎn)品的一個(gè)穩(wěn)定性狀況。通常設(shè)計(jì)的光源有熒光、室內(nèi)自然光及日光燈，根據(jù)配制、灌封、燈檢的時(shí)限，設(shè)計(jì)取樣時(shí)間點(diǎn)，考察其對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響。

大多數(shù)工廠實(shí)際生產(chǎn)過程中幾乎完全不可能在脫離光源的情況下生產(chǎn)操作，實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段需要通過嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及數(shù)據(jù)來說明在進(jìn)行中間產(chǎn)品的配制階段，所接觸到的光照環(huán)境不足以對(duì)相關(guān)產(chǎn)品造成影響，從而更加清晰明了的指導(dǎo)工廠生產(chǎn)操作。

三、總結(jié)

文章一開始為讀者簡單介紹了藥品研發(fā)過程中實(shí)驗(yàn)室研究、中試放大及工藝驗(yàn)證的目的及意義。隨后重點(diǎn)介紹了藥品研發(fā)過程中注射液實(shí)驗(yàn)室研究階段的實(shí)驗(yàn)方案和實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，旨在以此為例拋出藥品?shí)驗(yàn)室研發(fā)階段的“雞生蛋和蛋生雞”問題。

“雞生蛋和蛋生雞”這個(gè)困擾幾代人的問題，孰對(duì)孰錯(cuò)，尚無定論，從結(jié)果導(dǎo)向來看此問題的探討毫無意義，有雞有蛋就行了，滿足了不同人的需求，我管你先有的雞還是先有的蛋。衍化到藥品實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段也有相同問題的存在！就是在實(shí)驗(yàn)的順序設(shè)計(jì)方面有些許的欠妥，但又無法避免，不知涉及該醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的相關(guān)人士是否和我有共同的疑惑。上面我們列舉了注射液小試研發(fā)階段的部分考察項(xiàng)：原輔料相容性、pH值范圍的考察、不同光照條件下對(duì)中間產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響、投料順序、濾膜吸附性試驗(yàn)等。到底那個(gè)試驗(yàn)先做？那個(gè)后做？在先做這個(gè)實(shí)驗(yàn)時(shí)是否合理？實(shí)驗(yàn)室通常習(xí)慣是先做原輔料相容性試驗(yàn)，這其中必定會(huì)涉及一組實(shí)驗(yàn)為全處方，這也必定在制備樣品時(shí)會(huì)涉及到過濾，實(shí)驗(yàn)室光照，投料順序方面等，你先做投料順序，這里又必定會(huì)涉及到實(shí)驗(yàn)室光照環(huán)境的影響，你先做原輔料相容性時(shí)會(huì)涉及到過濾程序，你怎能確定濾膜的選擇是合適的？你又怎能確定投料順序是合適的呢？又怎能確定實(shí)驗(yàn)室光照環(huán)境對(duì)其沒影響呢？你先做濾膜吸附性又怎能確定投料順序?qū)ζ錄]有影響呢？就是你無論如何的去安排這個(gè)實(shí)驗(yàn)順序，總有一種亂糟糟的感覺，到底是“雞生蛋”還是“蛋生雞”？

針對(duì)以上問題在此談一下自己的想法，首先作為一名研發(fā)人員，我們的目的很明確，就是根據(jù)已有的設(shè)備工藝生產(chǎn)出安全性、有效性、質(zhì)量可控性的藥品，我想審評(píng)中心的老師老師們也是奔著該原則去審視項(xiàng)目產(chǎn)品的吧！回歸問題本身在文章開頭特意羅列了小試研發(fā)，中試放大及工藝驗(yàn)證的目的及意義，實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段本身的意義不就是進(jìn)一步認(rèn)識(shí)和了解藥品的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，了解掌握其風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)從實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方面降低和優(yōu)化風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的存在嗎？我想在開展項(xiàng)目前我們已經(jīng)通過資料的調(diào)研有意無意的了解到在研項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的存在。也就是說在設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)時(shí)心中已經(jīng)有了一個(gè)大致的概念和這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的預(yù)判走向，需要注意的點(diǎn)在哪，實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)是在進(jìn)一步的對(duì)在研項(xiàng)目的熟悉和驗(yàn)證，順序設(shè)計(jì)上看似無意，實(shí)則有意。中國有句諺語：不管黑貓白貓，捉住老鼠就是好貓。藥品的研發(fā)不也是這樣嗎？無論實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段實(shí)驗(yàn)順序如何設(shè)計(jì)，只要最終你的產(chǎn)品是安全的、有效的、質(zhì)量可控的，是“能抓老鼠的”就會(huì)得到審評(píng)老師的認(rèn)可，就會(huì)得到市場的認(rèn)可！

四、參考文獻(xiàn)

【1】《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》

【2】注射劑的投料順序研究

【3】化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求

【4】注射劑項(xiàng)目研發(fā)生產(chǎn)策略全解析系列（八）：小試實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)篇