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生物藥劑學評估：擬議的QC溶解方法（USP方法/槳法，75rpm，900毫升pH 6.8（XX）緩沖液；37 C）和修訂后的溶出度標準（Q =（30分鐘XX%）適用于pirtobrutinib片劑在批量釋放和穩(wěn)定性測試/保質期期間的溶出測試。請注意，提交的PBBM的基于生理的藥代動力學模型（PBPK）被認為不足以支持申請人最初提出的（更寬泛的）溶出度接受標準。

有足夠的體外和體內數(shù)據（i）支持將最終擬議上市的藥物產品（50mg和100mg）與關鍵臨床試驗（100毫克）和注冊/穩(wěn)定性研究（50mg和100mg）中評估的片劑批次的橋接，以及根據21 CFR 320.22（d）批準申請人對擬議藥物產品50毫克強度的生物豁免請求。

在豁免50mg，申請人遞交了如下14個文件，以支持將50mg規(guī)格的上市申請。

基于pirtobrutinib藥物在37C下各種pH介質和生物相關介質中的pH-溶解度數(shù)據，根據BCS分類標準，pirtobrutinib可以歸為低溶解度化合物。后面更多內容被隱藏。

原料藥滲透性：高滲透

申請人補充的報告研究LOXO-BTK-20007/第2部分，pirtobrutinib（兩片100毫克“T2”pirtobrutinib片劑服用；關鍵臨床試驗批次19-0216-2）的絕對生物利用度（Fpo）為85.5%（相對于靜脈注射（6）含有放射性標記藥物物質的溶液，F(xiàn)po>85%表明pirtobrutinib可被認為是一種高滲透性藥物物質。另外，企業(yè)沒有提供使用Caco-2模型的體外滲透數(shù)據。根據相對溶解度和動物相對生物利用度數(shù)據，預計pirtobrutinib片在人中的口服生物利用度會更高。

制劑溶出：在生理pH值范圍內由緩慢到非常迅速。

Pirtobrutinib片為速釋藥物，其溶解度與pH值有關，在各種pH介質中顯示溶解緩慢，除了在pH 6.8（b）*緩沖液中，有關詳細信息，請參閱資料中表3.2中各種pH值和生物相關介質中“T2”片劑（100毫克開發(fā)批次BREC-2224-035）的溶解度數(shù)據。P.2.2.1.5.3.1.3-1，以及圖3.2。P.2.2.3.1.1-1。另請參閱圖3.2。P.2.2.3.2.2-1至圖3.2。P.2.2.3.2.2-3，用于100mg注冊穩(wěn)定性批次D345037的pH溶解數(shù)據。50mg規(guī)格的T2片劑也觀察到類似的pH溶解趨勢。

「解讀」pirtobrutinib屬pH依賴性化合物。FDA同意了企業(yè)擬定的溶出方法，但沒有同意企業(yè)基于PBPK模型申請的寬泛溶出標準。溶出標準不僅涉及PK，還對于批次的放行起到區(qū)分作用，能將不滿足質量要求的批次剔除出去。

企業(yè)申請了兩個上市規(guī)格50mg和100mg，其中關鍵臨床使用過100mg規(guī)格，50mg沒有用于關鍵臨床，僅用在其他臨床研究，這種情況下50mg可以申請上市嗎？

基于FDA給到的審評結果，企業(yè)申請了生物豁免，提交了50mg的其他臨床數(shù)據，以及50mg規(guī)格與100mg規(guī)格之間的對比數(shù)據等，最后FDA同意了企業(yè)的豁免申請。

B.溶出方法和接收標準

pH值為6.8緩沖鹽被選為最終的QC溶出介質，因為在pH值為6.8條下化合物可實現(xiàn)3倍漏槽條件和完全溶解，此外所選的介質足以實現(xiàn)溶出方法區(qū)分能力，改變藥物的質量屬性，該溶出方法足以區(qū)分。

為降低溶出數(shù)據的波動，選擇了漿法2，75轉速度，900mL的溶出介質。

漏槽條件：相關描述被隱藏了。

區(qū)分力：只提到了原料藥的粒度部分，其它內容被隱藏了。從以上數(shù)據來看，擬定的溶出方法具有一定的區(qū)分力。此外，擬定的溶出方法能夠產生預期的水平等級關系，相關具體描述被隱藏了。

溶出方法驗證：溶出方法驗證了HPLC與紫外檢測。研究了分析方法的線性、準確性、精度、范圍、耐用性（關于溶解法和HPLC方法參數(shù)）、標準和樣品解決方案的穩(wěn)定性、過濾器兼容性（全流速過濾器，采樣類型（自動或手動））。

「解讀」本品是常規(guī)速釋固體片劑，其溶出是制劑的一個關鍵質量屬性，因此在相關的P2.3制劑開發(fā)部分，需要詳細的溶出方法開發(fā)內容。審評報告只重點摘出了很少一部分論述，其中溶出的區(qū)分力被重點提及。提及了對原料藥粒度進行了考察，溶出方法可一定程度區(qū)分不同粒度原料藥得到的片劑。具體研究數(shù)據未在審評報告中展示。

溶出接受標準，進行了修訂。

（最初）擬定的溶出接受標準是“Q =30分鐘XX%。

根據擬定的QC溶出度方法（方法G2535）生成的四個關鍵臨床試驗批次（即100mg T2片劑使用在支持穩(wěn)定性研究中批次D322845和D322846，以及100mgT2片劑批次使用在初級穩(wěn)定性研究D345038和D345039）的溶出度表征數(shù)據，F(xiàn)DA建議企業(yè)收緊溶出度接受標準，以“Q =30分鐘XX%。

收緊的溶出標準（Q =XX）在考慮其他三個額外關鍵臨床試驗100mg“T2”片劑的快速到非?？焖俚娜芙馓匦詴r（由倒數(shù)第二個QC溶解方法生成），F(xiàn)DA認為，使用最終的QC溶解方法可以實現(xiàn)類似的（如果不是更快的）溶出。

根據使用倒數(shù)第二種和最終QC溶出方法為一個研發(fā)批次（即100mgBREC-2224-035）生成的溶出曲線數(shù)據的比較，兩種方法的溶出曲線相似，最終方法G2535預計將產生比倒數(shù)第二種方法BTP-548略高的溶出數(shù)據（即在30分鐘時，（*%更高的溶出值））。因此，對于任何給定的藥物批次，同一溶出采樣時間點（例如30分鐘）的溶出數(shù)據預計最終溶出方法產生的溶出數(shù)據略高于倒數(shù)第二個溶出方法產生的溶出數(shù)據。因此，基于使用倒數(shù)第二和最終的溶出方法，F(xiàn)DA認為，任何使用倒數(shù)第二個溶出方法在30分鐘內都能達到用最終QC溶出方法在30分鐘內達到的Q值。

此外，對于Q=XX%30分鐘時，將足以拒絕那些不符合質量接受標準的片劑批次，這些批次包括那些明顯低于目標溶出的片劑。FDA認為，進一步評估單點溶出標準區(qū)分批次的能力很重要。

此外，即使根據BCS分類標準，pirtobrutinib化合物是一種低溶解化合物，基于以下考慮，制定2點溶出標準被認為是沒有必要（即防止超快速溶解，這可能導致更短的Tmax和更高的Cmax），基于以下考慮：

1. 基于企業(yè)遞交的數(shù)據，一些關鍵臨床試驗批次表現(xiàn)出非?？焖俚娜艹觯丛?5分鐘內至少85%）。

2.注冊批次和工藝驗證批次在12個月的長期穩(wěn)定性時間點中，在QC介質中都表現(xiàn)出快速的溶出釋放（15人種內至少85%）。

3.一項徹底的QT研究顯示，超治療劑量（即900mg）的pirtobrutinib片沒有導致健康受試者的臨床相關QT延長。

4.根據對MCL患者療效和安全性的暴露反應分析，pirtobrutinib片不是一種治療窄窗藥物。

「解讀」針對pirtobrutinib制劑的溶出接受標準，F(xiàn)DA從以下幾個方面給到意見：

1. 建議收緊溶出接受標準，至30分鐘XX%，理由是基于多個關鍵臨床批次的溶出數(shù)據，展示了藥物在QC介質條件下非?？焖俚娜艹鎏卣鳌?/span>

2. 基于遞交的溶出數(shù)據，使用修訂后的按受標準可以區(qū)分拒絕那些不滿足質量標準的批次。

3. 即使屬于BCS 2/4的低溶解化合物，也可以不設定2點溶出接受標準，F(xiàn)DA給到了非常具體的4點考量。即關鍵臨床批次的快速溶出表現(xiàn)、注冊批次/工藝驗證批次在穩(wěn)定性研究期間的快速溶出、超劑量時沒有QT的延長，以及藥物本身不屬于治療窄窗藥。

4. 溶出方法的選定非常重要，最終會決定接受標準時間點和Q值的選擇，以及是否設定2點的接受標準。

5.企業(yè)在溶出方法開發(fā)過程中，一些關鍵臨床批次的測試有使用到另外一個溶出方法測試而不是最終的QC方法測試，兩種方法差異不大，最終的QC方法是在后期擬定的，溶出可能更快，前期的部分批次可能沒有被QC方法測試，這種情況下，F(xiàn)DA接受了企業(yè)的做法。

穩(wěn)定性批次的溶出數(shù)據

50mg和100mg規(guī)在HDPE瓶中的三批注冊穩(wěn)定性批次的12個月長期（30°C/65% RH）和6個月的加速（40°C/75% RH）穩(wěn)定性數(shù)據，在擬定的包裝中儲存，片劑最初擬定的有效期為24個月。值得注意的是，最終擬定的QC溶出方法（方法G2535）用于分析注冊批次和其它穩(wěn)定性批次的穩(wěn)定性樣品所有溶出曲線數(shù)據。在12個月的長期穩(wěn)定性研究期間，30分鐘的溶出數(shù)據沒有觀察到有穩(wěn)定性趨勢。在加速穩(wěn)定性條件下第6個月，兩種規(guī)格片劑的溶出度似乎都略有下降；然而數(shù)據仍在擬定修改的限度耐受范圍內（Q = XX%在30分鐘），因此FDA建議企業(yè)收緊溶出接受標準在該Q值。

注意到，100mg規(guī)格三個注冊穩(wěn)定性批次的兩批次（即D345038 A/C和D345039 A/C）在穩(wěn)定性進行到10個月至11個月時，用于關鍵臨床試驗。圖5顯示，這兩批穩(wěn)定性批次/關鍵臨床批次沒有出現(xiàn)各穩(wěn)定性時間點的溶出數(shù)據變化。另外兩個關鍵臨床試驗批次（D322845、D322846）在關鍵臨床試驗使用時，其穩(wěn)定性時間點為7個月至11個月。

在企業(yè)回復FDA中，企業(yè)（i）同意FDA的建議，基于關鍵臨床試驗批次、注冊批次/穩(wěn)定性批次和工藝驗證批次的溶出數(shù)據，以及FDA對PBBM模型數(shù)據的評估，將溶出接受標準從“Q= XX%，30min”收緊到“Q = XX%，30 min”，（ii）修訂成品QC溶出接受標準和其他相關的NDA文件，以及（iii）確認，根據迄今為止得到的穩(wěn)定性溶出數(shù)據（以及藥品穩(wěn)定性證據），注冊批次能夠相應地符合（并預計能夠）符合修訂后的溶出接受收標準。

「解讀」FDA從另外一個維度，即關鍵臨床批次和注冊穩(wěn)定性批次在穩(wěn)定性時間點及用藥時間點，其溶出數(shù)據仍然符合修訂的接受標準。企業(yè)QC溶出接受標準不僅基于多批次的關鍵臨床批次，注冊批次的溶出曲線數(shù)據，同時基于3批注冊批次在穩(wěn)定性研究階段各時間點的溶出數(shù)據情況。本制劑同時也收集了PPQ批次的溶出數(shù)據，進一步證實了商業(yè)化批次溶出數(shù)據仍可滿足修訂后的溶出標準。