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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-08-22 08:41
摘要
目的：總結已公開的化學藥改良型新藥臨床試驗開展情況，以期為后續(xù)化學藥改良型新藥臨床試驗的順利開展提供參考。方法：通過國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心藥物臨床試驗登記與信息公示平臺并結合藥智、丁香園等第三方數(shù)據(jù)庫，檢索2020年1月1日至2023年12月31日期間的化學藥改良型新藥臨床試驗信息，并采用Excel 等方法進行統(tǒng)計分析，研究其臨床試驗開展情況。結果：自2020年1月1日至2023年12月31日，化學藥改良型新藥臨床試驗公示的數(shù)量逐年上升，3年時間總計公示了548次。其中，2.2類改良型新藥占比最高，超過50%，2.1類改良型新藥占比最少。開展的臨床試驗分期主要以Ⅰ期臨床研究為主。結論：化學藥改良型新藥可借鑒已上市產(chǎn)品的臨床開發(fā)數(shù)據(jù)，減免部分臨床研究，縮短研發(fā)周期，這些是目前新藥研發(fā)的熱點。
關鍵詞：化學藥；改良型新藥；臨床試驗；臨床優(yōu)勢；已知活性成分
改良型新藥是指在已知活性成分的基礎上，對其結構、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應證等進行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品[1]。根據(jù)《國家藥監(jiān)局關于發(fā)布化學藥品注冊分類及申報資料要求的通告》（2020年第44號），我國化學藥改良型新藥可細分為活性成分結構與組成優(yōu)化；改劑型、改處方工藝和給藥途徑；新復方制劑；新適應證等四大類[2]，具體見表1。
▲表1-化學藥改良型新藥注冊分類及其含義
針對改良型新藥臨床試驗的整體開發(fā)策略（包括臨床藥理學研究、臨床安全性和有效性研究），國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心已發(fā)布了一系列的指導原則。本研究適用的指導原則主要包括國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心于2020年12月31日發(fā)布的《化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則》（簡稱《臨床試驗指導原則》）和2024年2月4日發(fā)布的《化學藥改良型新藥臨床藥理學研究技術指導原則（試行）》（簡稱《臨床藥理學研究指導原則》）?！杜R床試驗指導原則》主要是闡述改良型新藥臨床優(yōu)勢判斷中遵循的原則和不同的改良型新藥臨床試驗設計和評價思路[3]?！杜R床藥理學研究指導原則》闡述了不同的改良情形需考慮開展的臨床藥理學研究，幫助申請人基于獲得的研究數(shù)據(jù)來評估改良后藥物的臨床價值，考慮后續(xù)臨床研究方案和下一步開發(fā)策略[4]。
本研究通過藥品審評中心臨床試驗登記平臺，結合藥智數(shù)據(jù)庫、丁香園Insight、咸達數(shù)據(jù)庫以及醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫，檢索2020年1月1日至2023年12月31日化學藥改良型新藥的臨床登記信息，使用Excel 進行分類、整理，并通過案例結合《臨床試驗指導原則》及《臨床藥理學研究指導原則》，按照臨床試驗登記、開展的臨床試驗分期、注冊分類和臨床研究用時等情況進行統(tǒng)計分析。
一、化學藥改良型新藥臨床試驗登記情況
自2020年1月1日至2023年12月31日，化學藥改良型新藥臨床試驗公示的數(shù)量逐年上升（以首次公示日期進行統(tǒng)計），研究積極性高漲。3年時間總計公示了548次，其中2.1類改良型新藥公示共計32次，2.2類改良型新藥公示共計319次，2.3類改良型新藥公示共計53次，2.4類改良型新藥公示共計68次，見圖1。
▲圖1-2020-2023年改良型新藥公示的臨床試驗情況
從圖1可知，2.2類改劑型、處方工藝和給藥途徑的改良型新藥是目前臨床試驗公示次數(shù)最多的，占比超過50%；最少的為2.1類改化學結構和組成的改良型新藥，占比為5%，2.3類新復方制劑和2.4類新適應證的改良型新藥基本維持在一個穩(wěn)定的水平。
二、不同類別化學藥改良型新藥臨床試驗開展情況分析
首先，通過對2.1、2.2、2.3和2.4類化學藥改良型新藥登記的臨床試驗進行統(tǒng)計，分析不同類別改良型新藥開展的各類臨床試驗數(shù)量。其次，結合目前公布的指導原則對不同類別的化學藥改良型新藥臨床試驗研究情況進行分析，具體信息見表2和圖2。
▲表2-2020-2023年各類改良型新藥臨床試驗開展情況
▲圖2-2020-2023年各類改良型新藥開展的臨床試驗情況
從表2和圖2可知，2.2類和2.4類改良型新藥開展的臨床試驗最為多樣化。而Ⅰ期臨床試驗在四類改良型新藥開展的臨床試驗中均占比最高，Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗占比均不超過40%，間接說明了各類改良型新藥豁免Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗的比例較高。其中，2.1類Ⅰ期臨床試驗占比最高，幾乎達到70%，開展Ⅲ期臨床試驗是四類改良型新藥中比例最少的，不到10%。Ⅱ期臨床試驗開展比例最小的是2.2類，而開展BE試驗比例最高的也是2.2類改良型新藥，開展的臨床試驗類型和種類相對其他改良型新藥開展的臨床試驗來說周期短、費用小、成功率高。這也是2.2類改良型新藥相對受追捧的原因之一。同時開展Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗的比例相對較少，這也體現(xiàn)了與1類創(chuàng)新藥相比縮短臨床研發(fā)周期的優(yōu)勢。
三、不同類別化學藥改良型新藥臨床試驗研究案例分析
改良型新藥通過橋接已有的臨床研究資料，在臨床試驗中對臨床優(yōu)勢進行概念驗證，并最終確證。因此，如何充分合理地引用被改良藥物的安全性有效性數(shù)據(jù)，或引用已發(fā)表的文獻支持改良型新藥開發(fā)，減免部分臨床研究，則成為了改良型新藥臨床研究的重中之重。下文結合指導原則對案例進行具體分析。
3.1 化學藥2.1類改良型新藥臨床試驗開展情況分析
3.1.1 指導原則要求
對于2.1類改良型新藥的臨床研究首先應開展與被改良藥品的藥代動力學研究（Pharmacokinetic，PK）對比，具體根據(jù)研究結果開展必要的臨床藥理學研究，如單次/多次的PK研究、劑量比例關系等以及可能的藥代動力學研究/藥效學（Pharmacodynamics，PD）研究。當分布、代謝、排泄等體內(nèi)行為發(fā)生顯著改變時，還應視具體情況開展更全面的臨床藥理學研究。對于PK特征未發(fā)生明顯改變，可開展生物利用度試驗（Bioavailability，BA）/生物等效性（Bioequivalence，BE）研究，來評估是否可以橋接被改良藥品的安全性和有效性，再考慮后續(xù)臨床研究方案和下一步開發(fā)策略[4]。以改善安全性為目的的化學藥改良新藥，通常需要開展確證性試驗，以證實在有效性未降低的情況下，化學藥改良新藥顯著降低了重要的安全性風險。
3.1.2 案例分析
由于近兩年無2.1類產(chǎn)品獲批上市，截至2023年12月31日按注冊分類2.1類獲批上市的產(chǎn)品僅3個，分別為左奧硝唑氯化鈉注射液、左奧硝唑片及氨丁三醇奧扎格雷。因此選擇案例為最新的2021年獲批的左奧硝唑氯化鈉注射液進行分析。奧硝唑有左奧硝唑和右奧硝唑兩種異構體，但是右奧硝唑會產(chǎn)生神經(jīng)毒性的安全性問題，所以開發(fā)單一的左奧硝唑，會提高安全性。左奧硝唑氯化鈉注射液開展的臨床試驗見表3。
▲表3-左奧硝唑氯化鈉注射液開展的臨床試驗
由表3可知，本品先是開展了單次和多次給藥耐受性及藥代動力學試驗來確定耐受劑量，證明了在試驗劑量范圍內(nèi)，左奧硝唑的藥代動力學行為符合線性動力學特征，PK參數(shù)與文獻報道的奧硝唑相應參數(shù)基本一致，且多次給藥無明顯蓄積，因此可參考奧硝唑的給藥方式進行給藥。隨后開展了與奧硝唑氯化鈉注射液單次給藥藥代動力學比較研究，同時檢測左奧硝唑/奧硝唑及其3個代謝產(chǎn)物的濃度，并監(jiān)測各項安全性指標。結果顯示與奧硝唑氯化鈉注射液的藥代動力學特征無顯著差異。
同時，通過對體內(nèi)代謝物進行檢測，結果顯示無新增代謝產(chǎn)物，且右奧硝唑在體內(nèi)代謝物占比為0%。因此，該藥品除去了右奧硝唑產(chǎn)生神經(jīng)毒性的安全性問題[5]。最后，開展了以奧硝唑氯化鈉注射液為陽性對照藥的非劣效的關鍵性臨床試驗來確認臨床有效性，而未開展Ⅱ期臨床的劑量探索研究。最終臨床試驗非劣結果成立，可以橋接奧硝唑的有效性數(shù)據(jù)，且臨床研究過程中不良反應發(fā)生率明顯低于奧硝唑。因此，從安全性角度考慮，該藥品也體現(xiàn)出明顯的臨床優(yōu)勢，并于2021年9月成功獲批上市。
3.2 化學藥2.2類改良型新藥臨床試驗開展情況分析
3.2.1 指導原則要求
對于2.2類改良型新藥注冊分類較多，首先考慮開展與被改良藥品的 PK 對比研究。如PK特征未改變，應開展與被改良藥品的BA/BE研究，闡明體內(nèi)PK特征后考慮后續(xù)臨床研究方案。如改變PK特征，考慮開展單次/多次給藥的PK研究、劑量比例關系及可能情況下的PK/PD研究，為下一步開發(fā)策略提供依據(jù)。對于改變給藥途徑的，應考慮較為全面的評價方法，充分評估改良后藥物的臨床藥理學特征。
3.2.2 案例分析
（1）改劑型
鹽酸美金剛口服溶液改良為鹽酸美金剛口溶膜，改良后仍為經(jīng)口給藥，且未改變PK特征，按照指導原則要求應先開展與被改良藥品的BE/BA研究。本品通過開展2項與鹽酸美金剛口服溶液的人體BE/BA研究，證明鹽酸美金剛口溶膜受試制劑與參比制劑鹽酸美金剛口服溶液生物等效來橋接被改良藥的安全性和有效性（見表4），且提高患者用藥的便利性、順應性和安全性[6]。
▲表4-鹽酸美金剛口溶膜開展的臨床試驗[7-8]
如表4所示，鹽酸美金剛口溶膜這類改良型新藥的臨床研究就完美橋接了被改良藥品的研究數(shù)據(jù)，僅開展2項BE試驗，免除了Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究，從臨床開始到審評獲批合計用時約30個月，其中臨床研究耗時10個月，見表5，顯著體現(xiàn)了改良型新藥的優(yōu)勢，包括縮短研發(fā)周期，減小研發(fā)投入。因此也受到各大藥企的追捧，成為近年來的研發(fā)熱點。
▲表5-鹽酸美金剛口溶膜開展臨床至批準上市用時統(tǒng)計
（2）改給藥途徑
將依達拉奉注射液改良為依達拉奉舌下片，通過開展2項單/多次給藥的安全性、耐受性及藥代動力學研究（見表6），結果顯示與同用法用量下的依達拉奉注射液的PK特征基本相似。這2項臨床藥理學研究證明，在給藥劑量相同的情況下，本品舌下給藥與對照依達拉奉注射液靜脈給藥生物等效，可以將對照依達拉奉注射液的療效外推至本品，支持本品與對照依達拉奉注射液具有相同的臨床療效，且舌下片劑能便捷、自主給藥，可以極大提高用藥的便利性和患者的依從性，舌下片還可降低醫(yī)藥資源占用，避免頻繁輸液帶來的風險[9]。其開展的臨床試驗情況見表6。
▲表6-依達拉奉舌下片開展的臨床試驗[10-11]
因依達拉奉舌下片基本上未改變PK特征，由表6可知，這類改良型新藥雖然改變了給藥途徑，僅通過2項Ⅰ期研究，證明相同給藥劑量下與被改良藥品生物等效，完美橋接了對照依達拉奉注射液。從臨床開始到批準上市合計用時約36個月，見表7。其中，臨床研究用時少于24個月。
▲表7-依達拉奉舌下片開展臨床至批準上市用時統(tǒng)計
（3）改處方工藝
醋酸阿比特龍片（Ⅱ）曾用名：醋酸阿比特龍片（Ⅰ）在研醋酸阿比特龍片的基礎上改變處方工藝，引入納米晶技術和新型輔料，提高藥物的溶解度和溶出速率，增強藥物的胃腸道滲透吸收能力[12]，從而改變了體內(nèi)PK特征，具體開展的臨床試驗內(nèi)容見表8。
▲表8-醋酸阿比特龍片（II）開展的臨床試驗 [13-16]
從表8可知，醋酸阿比特龍片（Ⅱ）臨床研究思路為首先開展了一個劑量比例關系的PK研究，證明本品線性藥代動力學特征后，再開展了與被改良藥普通醋酸阿比特龍片的人體PK對比研究來評價兩制劑的相對生物利用度以及食物影響，證明了醋酸阿比特龍片（Ⅱ）300 mg與普通醋酸阿比特龍片1000 mg在體內(nèi)暴露生物等效，且食物影響效應較普通醋酸阿比特龍片顯著降低。之后與普通醋酸阿比特龍片一起開展了一項在患者體內(nèi)的Ⅱ期臨床研究，評價兩制劑在患者體內(nèi)發(fā)揮的療效是否相當。結果證明二者療效相當，且整體安全性有改善的趨勢，未開展Ⅲ期臨床研究。從表9可知，整個臨床研究耗時21個月。
▲表9- 醋酸阿比特龍片（II）開展臨床至批準上市用時統(tǒng)計
3.3 化學藥2.3類改良型新藥臨床試驗開展情況分析
3.3.1 指導原則要求
2.3類改良型新藥臨床研究應開展相較于各單藥或單藥聯(lián)合用藥的PK對比研究。如為加載治療、初始治療，應基于新復方制劑相較于各活性成分單藥的BA/BE研究結果，再開展多次給藥研究，及可能情況下的PD研究。如為聯(lián)合用藥的替代治療，需開展新復方制劑與各活性成分單藥聯(lián)合用藥的BA/BE 研究。
3.3.2 案例分析
恒格列凈二甲雙胍緩釋片（HR20033）為聯(lián)合用藥的替代治療，根據(jù)指導原則要求，需要開展相較于各單藥聯(lián)合用藥的PK對比研究。從表10可知，其首先是通過開展一項食物影響和多次給藥藥代動力學研究，結果顯示在體內(nèi)無明顯蓄積，安全性良好，且食物對藥品的吸收沒有影響。其次，開展了與各活性成分單藥聯(lián)合用藥的BE研究。研究結果顯示HR20033片與同時服用脯氨酸恒格列凈片和鹽酸二甲雙胍緩釋片具有生物等效性。
▲表10-恒格列凈二甲雙胍緩釋片（HR20033）開展的臨床試驗 [17-18]
借鑒單方恒格列凈片上市時開展的Ⅲ期臨床試驗，結果顯示，恒格列凈聯(lián)合二甲雙胍對血糖的改善效果持久且穩(wěn)定，且恒格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療可顯著降低二型糖尿病患者的收縮壓、舒張壓和體重[19]，驗證說明了該復方的臨床有效性和安全性。通過橋接被改良藥物研究數(shù)據(jù)，豁免了Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究，實際臨床研究僅耗時4個月，極大縮短了研發(fā)周期（見表11），且與二者單藥自由聯(lián)合相比，復方制劑可通過減少服用藥片數(shù)量簡化降糖方案，有利于提高患者的治療依從性。
▲表11-恒格列凈二甲雙胍緩釋片（HR20033）開展臨床至批準上市用時統(tǒng)計
3.4 化學藥2.4類改良型新藥臨床試驗開展情況分析
3.4.1 指導原則要求
對于2.4類即新增適應證改良型新藥通常以關鍵性臨床研究支持新增適應證注冊申請。同時應提供新增適應證擬定用法用量的選擇依據(jù)，如劑量探索研究和/或劑量-暴露-效應分析等。
3.4.2 案例分析
妥布霉素吸入溶液是個非常創(chuàng)新的案例，妥布霉素吸入溶液并未在國內(nèi)上市，因此本品具有“仿創(chuàng)”結合性質，其藥學基礎和給藥途徑與境外已上市的TOBI®一致。該產(chǎn)品境外獲批適應證為伴肺部銅綠假單胞菌感染的囊性纖維化。囊性纖維化與支氣管擴張患者均會因肺部定植伴銅綠假單胞細菌而導致反復發(fā)生感染。妥布霉素吸入溶液針對囊性纖維化和支氣管擴張的治療機制相同，且給藥途徑和用法用量亦相同。根據(jù)我國臨床實際需求進行臨床治療定位，探索用于非囊性纖維化支氣管擴張患者的療效，符合針對新適應證改良的臨床優(yōu)勢定位[20]。
本品藥學、給藥途徑和用法用量及適應證的治療機制均與已上市產(chǎn)品相同，通過劑量-暴露-效應分析直接橋接已上市產(chǎn)品即可，因此豁免了劑量探索研究，僅開展了一項安慰劑平行對照、優(yōu)效性設計的Ⅲ期臨床試驗，見表12。且其結果表明兩個主要療效終點均達到統(tǒng)計學優(yōu)效結果，且安全性風險可控，以此支持該產(chǎn)品新增適應證獲批上市。由表13可知，該Ⅲ期臨床試驗耗時近31個月，臨床研究用時相對較長。但是藥學未進行改良，按照仿制藥要求進行藥學開發(fā)即可，周期短，研發(fā)難度小。因此，總體上來說也是大大縮短了研發(fā)周期。
▲表12-妥布霉素吸入溶液開展的臨床試驗 [21]
四、討論與小結
4.1 豁免相關臨床研究總結分析
本研究中不同案例均有通過橋接被改良藥物的研究數(shù)據(jù)，以此豁免不同的臨床研究，總結如下：①豁免Ⅱ期：左奧硝唑氯化鈉注射液，雖改變了活性成分的組成，不能豁免Ⅲ期臨床。但是通過非臨床研究及Ⅰ期臨床研究證明藥效學、藥代動力學特征均無改變，因此橋接了奧硝唑的臨床劑量，豁免了Ⅱ期臨床的劑量探索研究。②豁免Ⅱ期和Ⅲ期：鹽酸美金剛口溶膜和依達拉奉舌下片僅通過改變劑型或給藥途徑，未改變劑量，且PK特征亦無改變，則通過BE或PK研究即可橋接被改良藥物的安全性和有效性研究，豁免了Ⅱ期臨床和Ⅲ期臨床。而恒格列凈二甲雙胍緩釋片僅是將兩個聯(lián)合用藥的單方改為復方，PK特征亦無改變，通過開展與各單方聯(lián)合用藥的BE試驗，同時通過引用各單方聯(lián)合用藥的已有臨床研究數(shù)據(jù)來橋接安全性和有效性，以此豁免Ⅱ期臨床和Ⅲ期臨床。③豁免Ⅲ期：醋酸阿比特龍片通過改處方工藝，雖改變了PK特征，但通過Ⅰ期臨床研究得到線性藥代動力學特征并找出與被改良藥物之間的劑量對應關系，再通過一項在患者體內(nèi)的Ⅱ期臨床研究，來說明其與被改良藥物的有效性相當，以此豁免Ⅲ期臨床。④豁免Ⅰ期和Ⅱ期：妥布霉素吸入溶液藥學無改變，僅增加治療機制相同的適應證，且給藥途徑和用法用量亦相同，因此豁免了Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究。
4.2 臨床研究周期分析
從上述案例開展臨床研究到批準上市的用時統(tǒng)計信息來看，主要集中在27~46個月范圍內(nèi)?？鄢?5個月計算的常規(guī)審評時限，即臨床研究用時為12~31個月，即1年~2.5年左右。1類創(chuàng)新藥常規(guī)的臨床研究均需要Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床，常規(guī)用時為4~8年。因此，改良型新藥就臨床研究周期即比1類創(chuàng)新藥節(jié)省約2~5年，具有很好的時間成本優(yōu)勢。
本文通過對近年來改良型新藥的臨床研究進行統(tǒng)計并通過案例進行分析，以期為后續(xù)其他改良型新藥臨床研究提供參考。改良型新藥重點強調(diào)“臨床優(yōu)勢”，企業(yè)在立題時應注重解決被改良藥品的關鍵性臨床問題，最終申請上市時應證明相較于被改良產(chǎn)品具有明顯的臨床優(yōu)勢。此外，要加強與藥品審評中心溝通，在符合藥品注冊要求的前提下，如何充分橋接被改良藥品的數(shù)據(jù)，減少臨床研究內(nèi)容，縮短研究周期是重點關注方向。應在減少企業(yè)成本、避免社會資源浪費的前提下，讓患者能更快得到更優(yōu)的藥品使用，造福社會。
參考文獻
[1] 國家市場監(jiān)督管理總局. 市場監(jiān)管總局令第27號 藥品注冊管理辦法[S]. 2020.
[2] 國家藥品監(jiān)督管理局. 2020年第44號 國家藥監(jiān)局關于發(fā)布化學藥品注冊分類及申報資料要求的通告[S].2020.
[3] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心. 化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則[S]. 2020.
[4] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心. 化學藥改良型新藥臨床藥理學研究技術指導原則（試行）[S]. 2024.
[5] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心. 左奧硝唑氯化鈉注射液（CXHS1800018）申請上市技術審評報告[S]. 2022.
[6] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心. 鹽酸美金剛口溶膜（CXHS2000043、44）申請上市技術審評報告[S]. 2023.
[7] 丁香園Insight. 鹽酸美金剛口溶膜在健康受試者中的隨機、開放、兩周期、兩序列、自身交叉、單次給藥餐后生物等效性研究[EB/OL].（2020-01-22）[2024-01-05]. https://db.dxy.cn/v5/clinical/base?rid=CTR20200145.
[8] 丁香園Insight. 鹽酸美金剛口溶膜在健康受試者中的隨機、開放、三周期、三序列、自身交叉、單次給藥空腹生物等效性試驗[EB/OL].（2019-10-31）[2024-01-05]. https://db.dxy.cn/v5/clinical/base?rid=CTR20192136.
[9] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心. 依達拉奉舌下片（CXHS2101030）申請上市技術審評報告[S]. 2023.
[10] 丁香園Insight. 依達拉奉舌下片在健康人體內(nèi)單/多次給藥的安全性、耐受性及藥代動力學[EB/OL].（2019-06-25）[2024-01-05]. https://db.dxy.cn/v5/clinical/base?rid=CTR20191193.
[11] 丁香園Insight. 依達拉奉舌下片60 mg在健康人體內(nèi)單/多次給藥的安全性、耐受性及藥代動力學研究[EB/OL].（2020-10-22）[2024-01-05] . https://db.dxy.cn/v5/clinical/base?rid=CTR20202055.
[12] 醫(yī)脈通. 恒瑞創(chuàng)新. 中國首個醋酸阿比特龍納米晶制劑獲批，為轉移性前列腺癌患者帶來全新治療選擇[EB/OL].（2024-01-02）[2024-01-05]. https://mp.weixin.qq.com/s/gN0dg6_1agJ_c41ltC1v2g.
[13] 丁香園Insight. 食物對健康受試者口服醋酸阿比特龍片（I）的藥代動力學影響研究[EB/OL].（2020-07-20）[2024-01-05]. https://db.dxy.cn/v5/clinical/
base?rid=CTR20201415.
[14] 丁香園Insight. 醋酸阿比特龍片（Ⅰ）單次給藥人體PK對比研究[EB/OL].（2020-08-28）[2024-01-05].https://db.dxy.cn/v5/clinical/base?rid=CTR20201679.
[15] 丁香園Insight. 比較mCRPC患者口服醋酸阿比特龍片（I）或澤珂®后血清睪酮水平的隨機、開放、多中心、平行對照Ⅱ期臨床研究[EB/OL].（2021-01-24）[2024-01-05]. https://db.dxy.cn/v5/clinical/base?rid=CTR20210042.
[16] 丁香園Insight. 醋酸阿比特龍片（Ⅰ）單次給藥人體藥代動力學研究[EB/OL].（2020-04-10）[2024-01-05].https://db.dxy.cn/v5/clinical/base?rid=CTR20200588.
[17] 丁香園Insight. HR20033片在健康志愿者中的食物影響、多次給藥的藥代動力學研究[EB/OL].（2021-09-03）[2024-01-05]. https://db.dxy.cn/v5/clinical/base?rid=CTR20212233.
[18] 丁香園Insight. 健康受試者高脂餐后狀態(tài)下單次口服受試制劑HR20033片和參比制劑脯氨酸恒格列凈片、鹽酸二甲雙胍緩釋片的隨機、開放、兩周期、雙交叉生物等效性研究[EB/OL].（2021-09-29）[2024-01-05] .https://db.dxy.cn/v5/clinical/base?rid=CTR20212413.
[19] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心. 脯氨酸恒格列凈片（CXHS2000035-036）申請上市技術審評報告[S]. 2023.
[20] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心. 妥布霉素吸入溶液（CXHS2101036）申請上市技術審評報告[S]. 2023.
[21] 丁香園Insight. 妥布霉素吸入溶液治療伴肺部銅綠假單胞菌感染的支氣管擴張癥有效性和安全性研究[EB/OL].（2018-12-04）[2024-01-05]. https://db.dxy.cn/v5/clinical/base?rid=CTR20182034.
來源：中國藥事
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