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元素雜質(zhì)又稱重金屬，是指密度大于4.5g/cm³的金屬。元素雜質(zhì)包括可能存在于原料、輔料或制劑中，來源于合成中催化劑殘留、藥品生產(chǎn)制備過程中引入或輔料中存在的、生產(chǎn)設(shè)備引入、或容器密閉系統(tǒng)引入。某些元素雜質(zhì)不僅對藥品的穩(wěn)定性、保質(zhì)期產(chǎn)生不利影響，還可能因為潛在的毒性引發(fā)藥物副反應(yīng)。

歐盟、美國對雜質(zhì)的控制越來越嚴格，對此項不斷修訂，中國在加入ICH（人用藥品技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會）后對此項檢測也將向國際靠攏，因此了解元素雜質(zhì)分類及限度以及檢測方法尤為重要。

1、ICH對元素雜質(zhì)的分類及限度與技術(shù)

元素雜質(zhì)分類

1類：元素砷(As)、鎘(Cd)、汞(Hg)和鉛(Pb)是對人有毒性的物質(zhì)，藥品生產(chǎn)中不得使用或限制使用，通常來源于礦物賦形劑。因此，所有給藥途徑的風險評估中都必須評價這4種元素。 

2類：本類別中的元素一般被認為是與藥物的給藥途徑有關(guān)的物質(zhì)，又分2A、2B兩類。 

2A類：元素鈷(Co)、鎳(Ni)、釩(V)。在藥品中出現(xiàn)可能性相對較高的元素，因而需要對所有元素雜質(zhì)的潛在來源及所有攝入途徑(如所指)進行風險評估。 

2B類：元素銀(Ag)、金(Au)、銥(Ir)、鋨(Os)、鈀(Pd)、鉑 (Pt)、銠(Rh)、釕(Ru)、硒(Se)、鉈(Tl)，這些元素在自然界中稀少，在藥品中出現(xiàn)的可能性較低。除非其在原料藥、輔料或藥品的其它成分生產(chǎn)中被有意加入，否則可被排除在風險評估以外。 

3類 ：這類元素包括鋇(Ba)、鉻(Cr)、銅(Cu)、鋰(Li)、鉬(Mo)、銻(Sb)、錫(Sn)。這類元素在口服攝入時具有相對低的毒性，但在吸入和注射給藥的風險評估中需要進行考慮?？诜o藥，除非在原料藥、賦形劑或藥品的其他組分生產(chǎn)中有意添加，否則不需要在風險評估中進行考慮。注射和吸入給藥，除非給藥途徑的PDE超過500ug/day,否則在風險評估中要評價這些元素出現(xiàn)的可能性。

其他元素：這些元素雜質(zhì)毒性較低和/或在地方法規(guī)中的要求不同，沒有規(guī)定PDE，在該指南中并未說明。如果這些元素出現(xiàn)或包括在藥品中，按照其他指南或區(qū)域法規(guī)進行處理。該類元素包括鋁(AL)、硼(B)、鈣(Ca)、鐵(Fe)、鉀(K)、鎂(Mg)、錳(Mn)、鈉(Na)、鎢(W)、鋅(Zn)。如： 鋁，損害腎功能，錳和鋅對肝功能不全的病人有害等。

24種元素雜質(zhì)的限度

對日劑量不超過10g/天的藥品中含有的元素雜質(zhì)允許濃度限度（見表：元素雜質(zhì)限度規(guī)定），假設(shè)制劑中所有組分都滿足元素限度，每日藥物攝取量不超過10g，使用公式，計算出藥品每種成分的允許目標濃度。公式: 

濃度（ μg/g）=PDE（μg/d）/藥物日用量（g/d）

若表中允許濃度不適用，則使用方法2a或2b進行計算，本文不進行贅述，詳細參考ICH Q3D的計算方法。

表：元素雜質(zhì)限度規(guī)定

2、元素雜質(zhì)的一般控制策略

根據(jù)元素雜質(zhì)的來源來進行控制，一般元素雜質(zhì)來源有：

原料藥、輔料、或制劑其他組分生產(chǎn)過程中有意添加的，如金屬催化劑；

制藥用水或輔料、原料等；

原料藥或制劑生產(chǎn)設(shè)備引入；

原料藥或制劑容器密閉系統(tǒng)引入的，一般固體制劑密閉系統(tǒng)浸出可能性小，液體或半固體制劑，在儲存過程中引入元素雜質(zhì)的可能性較高。

對于生產(chǎn)過程中有意或無意添加的，可通過改進工藝步驟，使用特定或非特定的精制步驟將元素雜質(zhì)減低至控制閾值以下；選擇生產(chǎn)設(shè)備、設(shè)備驗證及GMP規(guī)范來降低；制藥用水則需嚴格遵守各藥典對制藥用水的質(zhì)量要求來降低；或?qū)嵤┲锌鼗蛘呱嫌慰刂?，控制元素雜質(zhì)濃度，建立輔料或原料藥中間體的質(zhì)量標準限度，建立原料藥質(zhì)量標準限度。針對密閉系統(tǒng)引入的應(yīng)當選擇適當?shù)娜萜靼b系統(tǒng)。

3、元素雜質(zhì)的檢測方法

（1） 比色法

比色法為中國藥典 2020 版 四部 通則 0821 重金屬檢查法（三種方法），主要是重金屬與硫代乙酰胺反應(yīng)產(chǎn)生硫化物沉淀，將沉淀物反應(yīng)顯色與10ppm的標準鉛進行目視對比，定性分析重金屬是否超標。這一方法測試結(jié)果不準確、缺乏專屬性、靈敏度，而且結(jié)果顯示是重金屬的總量值，不能很好顯示具有遺傳毒的金屬元素雜質(zhì)的殘留量。

（2）ICP-MS法

EP專論中2.4.20提及方法，這一方法檢出限低，可至ppt級別殘留物，線性范圍寬，光譜也比較簡單，適用于同位素分析。但其光譜干擾嚴重，耐鹽性差，在鹽條件下，檢出優(yōu)點差50倍，輕元素（如Ca、K等）會產(chǎn)生嚴重干擾，惡化其檢出限。更重要的是，這一方法檢測成本高，儀器維護頻繁。

（3）ICP-AES

EP專論中2.4.20提及方法，這一方法的檢出限高于ICP-MS，可達到1-10ppb級別，精密度跟準確度高，線性范圍也較寬，可以同時測定多種元素。但其獲得的譜線復(fù)雜，由于嚴重的光譜干擾，分析測試能力降低。儀器維護成本相對ICP-MS低，但相對原子分光光度法高。

（4）原子吸收分光光度法（FAAS  GFAAS）

FAAS常用于Na、K、Ca、Mg、Fe、Zn、Li等元素的分析，檢測限度為ppm級，相對于以上兩種，費用便宜，操作簡單，重現(xiàn)性較好。但其一次檢測只能檢測一種元素，需要配備多個燈，基體的干擾比較嚴重，線性范圍也較窄，分析速度也沒有前述兩種快。