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幾十年來，藥企一直將污染控制措施作為良好生產(chǎn)規(guī)范的核心要素。通常情況下，這些做法都是單獨(dú)制定和應(yīng)用的，沒有明確考慮到它們之間的相互依存性。隨著污染控制原則的不斷演變，逐漸向整體方法的轉(zhuǎn)變，在整體方法中，各種做法被設(shè)計(jì)為共同作用，以實(shí)現(xiàn)積極的污染控制，并對(duì)其整體效果進(jìn)行評(píng)估。整體方法還要求污染控制措施必須針對(duì)每個(gè)流程的具體風(fēng)險(xiǎn)量身定制。

1、CCS概念介紹

污染控制策略 (Contamination Control Strategy，CCS) 是基于對(duì)當(dāng)前產(chǎn)品和工藝的理解，為確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量，制定一套有計(jì)劃的針對(duì)微生物、內(nèi)毒素/熱原和微粒控制措施。這些控制措施包括對(duì)活性物質(zhì)、輔料、成品的組成和成分、設(shè)施和設(shè)備運(yùn)行狀態(tài)、過程控制、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)參數(shù)和屬性的設(shè)定以及監(jiān)控方法和頻次。（EU GMP 附錄1）

任何一個(gè)CCS要素的成功都與其他要素有著內(nèi)在的聯(lián)系，CCS的成功取決于各個(gè)要素在減少特定工藝的污染危害方面的協(xié)同作用。

2、產(chǎn)品包裝CCS概述

2.1 包裝系統(tǒng)密封性

是控制輔料、原料藥、DS、加工中間體和成品 DP 的微生物和外來顆粒污染的重要手段。就無菌產(chǎn)品而言，由于微生物侵入和產(chǎn)品污染的可能性，包裝系統(tǒng)的密封性失效可能會(huì)影響患者的安全。

2.2 包裝系統(tǒng)要求

要求包裝系統(tǒng) "不具有反應(yīng)性、添加性或吸收性，以至于改變藥物的安全性、特性、強(qiáng)度、質(zhì)量或純度，使其超出官方或既定要求"。此外，包裝系統(tǒng)應(yīng) "提供足夠的保護(hù)，防止在儲(chǔ)存和使用過程中出現(xiàn)可預(yù)見的外部因素，造成藥品變質(zhì)或污染"。

因此，包裝系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)確保材料在保質(zhì)期內(nèi)免受可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素的影響，包括光線、蒸發(fā)、產(chǎn)品損耗、暴露于氣體、吸水或微生物和微粒污染。

2.3 包裝系統(tǒng)組成

用于成品 DP 的包裝系統(tǒng)通常由一級(jí)和二級(jí)包裝組成。一級(jí)包裝與 DP 直接接觸，是防止產(chǎn)品與外部環(huán)境相互作用的主要物理屏障。包裝系統(tǒng)可包括裝配到一級(jí)包裝中的輸送裝置，以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品功能。二級(jí)包裝可有助于保護(hù)一級(jí)包裝系統(tǒng)，防止在處理和運(yùn)輸過程中因物理?yè)p壞而造成微生物或外來微粒污染。

2.4 包裝系統(tǒng)密封性注意事項(xiàng)

包裝系統(tǒng)和相關(guān)的包裝完整性（CCI）對(duì)于在成品 DP 的整個(gè)保質(zhì)期內(nèi)防止產(chǎn)品污染至關(guān)重要。

Degrazio 詳細(xì)描述了開發(fā)無菌產(chǎn)品包裝包裝系統(tǒng)平臺(tái)時(shí)需要考慮的主要因素。該框架的建立基于典型的石川圖或魚骨圖中定義的六個(gè)主要方面--材料、設(shè)備、過程、測(cè)量、環(huán)境和人員。Degrazio 明確指出，建立一個(gè)精心設(shè)計(jì)的綜合框架，可以在擴(kuò)展以納入新產(chǎn)品或其他產(chǎn)品時(shí)，最大限度地減少多余的 CCI 研究。建議在包裝系統(tǒng)和 CCI 程序中考慮所有這些細(xì)節(jié)。如需了解更多信息，請(qǐng)參閱EU GMP 附件錄1：無菌藥品的生產(chǎn)。

2.5 內(nèi)包裝概述

與包裝系統(tǒng)相連的部件以及經(jīng)常用于密封該系統(tǒng)以確保對(duì)微生物形成持續(xù)物理屏障的部件通常都是聚合物（如藥瓶塞、輸液袋上的給藥口）；不過，也使用其他結(jié)構(gòu)材料（如金屬注射針頭和注射筆）。應(yīng)了解并控制包裝材料受到微生物和微粒污染的可能性。

2.6 端到端包裝系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)密封性

對(duì)包裝系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)密封性進(jìn)行全面、整體和端到端的控制對(duì)無菌產(chǎn)品至關(guān)重要，因?yàn)樗鼈冊(cè)谖锢砩戏乐刮⑸锘蛭⒘＿M(jìn)入成品 DP 中起著關(guān)鍵作用。與包裝系統(tǒng)和 CCI 相關(guān)的主要方面和控制措施在整個(gè)污染控制結(jié)構(gòu)中緊密結(jié)合在一起，并在本節(jié)中加以說明。包裝系統(tǒng)完整性測(cè)試通常保留給 DP，但也可能需要對(duì) DS 或中間體進(jìn)行一次性確認(rèn)。