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長(zhǎng)期以來(lái)，使用一種以上的消毒劑一直是EU GMP附錄1的建議。附錄提供了有關(guān)消毒劑輪換使用策略的進(jìn)一步信息，但附錄1中的當(dāng)前文本可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)其含義的一定程度的解釋“應(yīng)使用一種以上的消毒劑，以確保它們具有不同的作用機(jī)制，并且它們的組合使用對(duì)所有細(xì)菌和真菌都有效。消毒應(yīng)包括定期使用殺孢子劑。

一個(gè)簡(jiǎn)單的解釋是對(duì)需要控制的微生物進(jìn)行消毒劑輪換。這應(yīng)基于哪種類型的微生物對(duì)所制造的設(shè)施、工藝或產(chǎn)品構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)。需要明確的是，監(jiān)管未要求輪換具有相同殺菌聲明的殺菌劑，即兩種殺菌劑，但要確保輪換滿足相關(guān)的殺菌劑需求。

對(duì)于大多數(shù)公司，輪換控制將針對(duì)細(xì)菌，細(xì)菌芽孢，霉菌和酵母菌一般不需要?dú)⒉《緞?，除非與活細(xì)胞相關(guān)。廣譜殺菌劑對(duì)除最具抵抗力的生物體-細(xì)菌內(nèi)生芽孢以外的所有生物都有效。因此，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)，一個(gè)好的輪換策略是使用廣譜殺菌劑(如上所述)與殺芽孢劑輪換。

簡(jiǎn)化輪換方法帶來(lái)的另一個(gè)好處是減少一個(gè)工廠使用的消毒劑數(shù)量這將使正確殺菌劑輪換的管理更容易，降低出錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，降低消毒成本并減少對(duì)環(huán)境的影響。如果工廠也選擇低殘留殺菌劑作為輪換策略的一部分，這也將對(duì)消毒殘留管理產(chǎn)生積極影響。

物料傳遞的污染控制

潔凈室控制的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是物品和物料從非受控的倉(cāng)庫(kù)轉(zhuǎn)移到潔凈室，并進(jìn)入最高級(jí)別區(qū)域。良好規(guī)定的轉(zhuǎn)移消毒程序?qū)⒔鉀Q污染進(jìn)入關(guān)鍵區(qū)域或設(shè)備(如隔離器)的可能性。

一個(gè)好的轉(zhuǎn)移消毒程序?qū)▋蓚€(gè)要素。日常物品的傳遞，例如消耗品、防護(hù)服材料和環(huán)境監(jiān)測(cè)設(shè)備。該過(guò)程的第二部分是管理非日常物品的傳入。附錄1認(rèn)識(shí)到非日常物品造成的污染風(fēng)險(xiǎn)，并加強(qiáng)消毒以降

低風(fēng)險(xiǎn)-“任何需要轉(zhuǎn)移的未經(jīng)批準(zhǔn)的物品都應(yīng)作為例外預(yù)先批準(zhǔn)，應(yīng)根據(jù)制造商的CCS并記錄適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和緩解措施，并應(yīng)包括質(zhì)量保證部門批準(zhǔn)的具體消毒和監(jiān)測(cè)計(jì)劃。

消毒過(guò)程是否到位?如果是，所選的消毒劑是否能夠覆蓋預(yù)期可見的微生物污染范圍，包括細(xì)菌內(nèi)生芽孢?

工廠是否確定了被消毒物料與消毒劑的相容性?

消毒方法是否考慮了常見的柔性表面、高氣流區(qū)域的接觸時(shí)間以及所需的人工靈活性和聚焦程度?如果這些問(wèn)題的答案是利用“噴灑技術(shù)"，那么CCS中可能存在一些空白。

不同法規(guī)、指南對(duì)消毒劑輪換的看法:

關(guān)于消毒劑是否需要輪換，中美毆及行業(yè)協(xié)會(huì)對(duì)此有不同的看法。對(duì)于微生物對(duì)消毒劑產(chǎn)生耐受性，多年來(lái)也存在較大爭(zhēng)議。除了上述EUGMP附錄1外，其他法規(guī)和協(xié)會(huì)指南對(duì)此的看法具體如下:

中國(guó)GMP(2010版)附錄-第九章 消毒

第四十四條 應(yīng)按照操作規(guī)程對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行必要的清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應(yīng)多于一種。為及時(shí)發(fā)現(xiàn)是否出現(xiàn)耐受菌株及其蔓延情況，應(yīng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)。紫外線殺菌效力有限，不能用以替代化學(xué)消毒劑。

FDA 行業(yè)指南:無(wú)菌加工生產(chǎn)的無(wú)菌藥品一現(xiàn)行的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(cGMP)

日常使用的消毒劑應(yīng)當(dāng)有效針對(duì)從廠房設(shè)施回收的有活力的常見微生物群落。許多常見的消毒劑對(duì)孢子是無(wú)效的。比如:70%的異丙醇對(duì)芽孢桿菌孢子無(wú)效。因此，合理的殺菌程序也包括一個(gè)殺孢子劑，根據(jù)書面計(jì)劃和當(dāng)環(huán)境數(shù)據(jù)指出有形成孢子的微生物存在時(shí)使用。

USP<1072>消毒劑和防腐劑

微生物對(duì)抗生素產(chǎn)生耐受性的形成是一個(gè)很好描述的現(xiàn)象。但微生物對(duì)消毒劑的耐受性卻不太可能，因?yàn)橄緞┦且环N比抗生素殺滅能力更強(qiáng)的一種試劑，并且應(yīng)使用高濃度來(lái)抑制少量通常不能活躍生長(zhǎng)的微生物。

PDATR 70 無(wú)菌生產(chǎn)設(shè)施的清潔消毒程序原理

對(duì)于微生物可能對(duì)清潔劑、消毒劑和殺孢子劑產(chǎn)生耐受性，多年來(lái)存在較大爭(zhēng)議。擔(dān)心微生物可能對(duì)這些產(chǎn)品產(chǎn)生耐受性是基于其對(duì)抗生素出現(xiàn)耐受的理論關(guān)系上。

迄今為止，尚沒(méi)有已發(fā)表的結(jié)論性試驗(yàn)資料來(lái)證明微生物對(duì)這些產(chǎn)品產(chǎn)生耐受。對(duì)抗生素的耐受通常是通過(guò)對(duì)一個(gè)單一基因的修飾獲得的(或獲得一個(gè)單一的基因)，從而阻斷了抗生素的特定作用。潔凈室中使用的抗微生物試劑持續(xù)有效，因?yàn)槠鋵?duì)一系列細(xì)胞生理活性具有多種作用。這意味著潔凈室發(fā)現(xiàn)的少量微生物需在較短時(shí)間內(nèi)(如5分鐘接觸時(shí)間)完成多次突變，以克服抗微生物試劑的不利作用。因此，考慮到環(huán)境因素和較低的微生物數(shù)量，微生物對(duì)消毒使用的試劑產(chǎn)生耐受性是極不可能的。

因此，藥品和生物技術(shù)企業(yè)已不再恪守兩種消毒劑輪換的做法。這種早期普遍接受的做法導(dǎo)致殘留水平過(guò)高，并且忽視了實(shí)際消毒效果如今多數(shù)公司采用一種消毒劑和一種殺孢子劑輪換的系統(tǒng)，以更有效

地降低微生物負(fù)載。這種輪換要優(yōu)于多種消毒劑的輪換。必要時(shí)，可僅采用已證實(shí)有效的一種殺孢子劑，而不進(jìn)行輪換。如果定期使用則可破壞污染水平確保達(dá)到適當(dāng)?shù)沫h(huán)境要求。

然而，由于殺孢子劑固有的腐蝕性，并不鼓勵(lì)只使用殺孢子劑。

所有輪換系統(tǒng)都應(yīng)依據(jù)區(qū)域分級(jí)、環(huán)境監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)和/或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行合理評(píng)價(jià)。

2010年版 GMP疑難問(wèn)題解答(CFDA高級(jí)研修學(xué)院)

問(wèn)題:2010年版GMP中，沒(méi)有提及“消毒劑輪換”的說(shuō)法，是否說(shuō)“消毒劑可以不輪換”?

答:在無(wú)菌藥品附錄第四十三條中有以下規(guī)定，“一般情況下，所采用消毒劑的種類應(yīng)當(dāng)多于一種。”潔凈室中的微生物雖然不至于對(duì)消毒劑產(chǎn)生耐受性，但由于消毒劑的消毒效力等級(jí)和作用機(jī)理不同，輪換使用消毒劑的做法，對(duì)潔凈室微生物污染控制更為有效，并已經(jīng)廣泛應(yīng)用于制藥業(yè)的實(shí)踐當(dāng)中。

問(wèn)題:國(guó)內(nèi)大部分企業(yè)在生產(chǎn)車間內(nèi)使用的手消毒劑都是75%的乙醇，沒(méi)有別的代替更換的消毒劑，請(qǐng)問(wèn)長(zhǎng)期使用是否會(huì)有某些耐受菌的產(chǎn)生，我們應(yīng)該如何解決?

答：1、手套消毒使用75%乙醇是一種比較好的方式，因其易于揮發(fā)而且殘留水平得到公認(rèn);

2、由于異丙醇的殺菌效果要比乙醇高，國(guó)外也使用異丙醇作為手套消毒劑;

3、乙醇和異丙醇這兩種消毒劑，沒(méi)有必要輪換，選擇一種即可4、無(wú)論在潔凈室中使用何種消毒劑，從作用機(jī)理上講都不會(huì)產(chǎn)生所謂的耐藥菌。比如，醇類本身就不能夠殺滅芽孢微生物，這是由其作用機(jī)理決定的，因此對(duì)僅使用醇類消毒劑的環(huán)境而言，如果檢出芽孢則應(yīng)該考慮設(shè)施和人員行為等因素，必要時(shí)可以更換高效的消毒劑。