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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-08-25 10:28
摘 要 Abstract
參考區(qū)間是定量體外診斷試劑性能的關(guān)鍵參數(shù)，也是體外診斷試劑注冊(cè)審評(píng)的重要關(guān)注點(diǎn)。2022 年9 月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心發(fā)布《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》，作為專(zhuān)門(mén)針對(duì)體外診斷試劑參考區(qū)間監(jiān)管的指導(dǎo)文件，其為提升體外診斷試劑的準(zhǔn)確性和可靠性提供了保障，也對(duì)行業(yè)產(chǎn)生了積極影響。本文通過(guò)對(duì)監(jiān)管部門(mén)、相關(guān)企業(yè)及醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行訪談，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)，對(duì)我國(guó)體外診斷試劑參考區(qū)間的監(jiān)管現(xiàn)狀和問(wèn)題進(jìn)行分析。在借鑒國(guó)際經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，提出優(yōu)化體外診斷試劑參考區(qū)間監(jiān)管的幾點(diǎn)思考，包括實(shí)施分類(lèi)管理、允許特殊產(chǎn)品上市后補(bǔ)充數(shù)據(jù)、允許部分產(chǎn)品同步開(kāi)展參考區(qū)間研究和臨床評(píng)價(jià)、推動(dòng)參考區(qū)間行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)建立及建立多元合作機(jī)制等，以期為完善體外診斷試劑的監(jiān)管體系提供參考。
Reference intervals are critical parameters for the performance of quantitative in vitro diagnostic reagents and an important focus in the registration and evaluation of these reagents. In September 2022, the Center for Medical Device Evaluation of the National Medical Products Administration in Chian issued the Guiding Principles for the Establishment of Reference Intervals for In Vitro Diagnostics in Registration Review, the first guidance document specifically addressing the regulation of reference intervals for in vitro diagnostic reagents. This document aims to enhance the accuracy and reliability of in vitro diagnostic reagents and has significant impact on the industry. This article analyzes the current situation and existing issues of reference interval regulation in China through literature review, data analysis, and interviews with regulatory authorities, related enterprises, and medical laboratories. Based on international experiences, we propose several recommendations for improving the regulation of reference intervals for in vitro diagnostics in China, including implementing classification management, balancing regulatory efforts across the regulation cycle, allowing the synchronicity of reference interval studies and clinical evaluations, promoting the establishment of industrial standards, and establishing multicollaboration mechanisms. These suggestions aim to provide insights for improving the regulatory framework of in vitro diagnostic reagents in China.
關(guān)鍵詞 Key words
體外診斷試劑；參考區(qū)間；注冊(cè)審查；行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)；監(jiān)管建議
in vitro diagnostics; reference intervals; registration review; industry standards; regulatory suggestions
體外診斷（in vitro diagnosis，IVD）試劑，是指在人體之外，通過(guò)對(duì)人體樣本（血液、體液、組織等）進(jìn)行檢測(cè)獲取臨床診斷信息，進(jìn)而判斷疾病或機(jī)體功能的試劑、試劑盒、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品等產(chǎn)品[1]。IVD 日益成為人類(lèi)疾病預(yù)防、診斷、治療的重要組成部分，據(jù)統(tǒng)計(jì)，約80% 的臨床診斷信息來(lái)自IVD，但其費(fèi)用僅占醫(yī)療費(fèi)用的20%[2]。參考區(qū)間是定量IVD 試劑性能的關(guān)鍵參數(shù)， 也是IVD 試劑注冊(cè)審評(píng)的重要關(guān)注點(diǎn)。國(guó)際上IVD 試劑參考區(qū)間的確定通常參考美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（The Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI） 制定的EP28-A3c《臨床實(shí)驗(yàn)室中參考區(qū)間的定義、建立和驗(yàn)證》（Defining, Establishing, and Verifying Reference Intervals in the Clinical Laboratory） 指南， 我國(guó)也以此為指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)，制定了WS/T 402-2012《臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間的制定》。為了完善IVD 試劑注冊(cè)與備案管理，2022年9 月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)器審中心）發(fā)布了《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指導(dǎo)原則》），對(duì)參考區(qū)間注冊(cè)審查的基本原則、技術(shù)審查要點(diǎn)等做出了規(guī)定?！吨笇?dǎo)原則》規(guī)范了IVD 試劑參考區(qū)間確定的方法與程序，為提升IVD 試劑參考區(qū)間的準(zhǔn)確性、可靠性和科學(xué)性提供了保障。作為一部專(zhuān)門(mén)針對(duì)IVD 試劑參考區(qū)間審查的指導(dǎo)文件，其對(duì)于IVD 試劑產(chǎn)品的注冊(cè)具有重大意義。為了解當(dāng)前IVD 試劑參考區(qū)間的監(jiān)管現(xiàn)狀，本文通過(guò)對(duì)監(jiān)管部門(mén)、相關(guān)企業(yè)、用戶(hù)（醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室）等進(jìn)行訪談?wù){(diào)研，結(jié)合文獻(xiàn)研究，分析現(xiàn)有政策的影響及問(wèn)題，并提出進(jìn)一步優(yōu)化IVD 試劑參考區(qū)間監(jiān)管的建議，以期為監(jiān)管部門(mén)的科學(xué)決策提供參考，推動(dòng)IVD試劑監(jiān)管體系不斷完善。
1、 我國(guó)IVD 試劑參考區(qū)間確定的注冊(cè)審查現(xiàn)狀
1.1 IVD 試劑注冊(cè)與備案的主要環(huán)節(jié)
根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》，首次注冊(cè)的第二類(lèi)、第三類(lèi)IVD 試劑，一般需要進(jìn)行產(chǎn)品研制、臨床評(píng)價(jià)、注冊(cè)體系核查、產(chǎn)品注冊(cè)等環(huán)節(jié)，如圖1 所示[1]。在IVD 試劑產(chǎn)品研制階段，注冊(cè)申請(qǐng)人根據(jù)產(chǎn)品用途和技術(shù)特征進(jìn)行IVD 試劑非臨床研究，其中建立和確認(rèn)定量IVD 試劑的參考區(qū)間是關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。IVD 試劑的臨床評(píng)價(jià)主要是采用科學(xué)、合理的方法，對(duì)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)，從而證明試劑的安全性和有效性。根據(jù)《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》[3] 和《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[4]，企業(yè)在開(kāi)展臨床評(píng)價(jià)或臨床試驗(yàn)之前，必須確保產(chǎn)品已經(jīng)定型，包括已完成IVD 試劑的陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間研究。這就要求IVD 試劑參考區(qū)間的確定工作必須在進(jìn)入臨床評(píng)價(jià)階段之前完成，二者存在先后順序。
1.2 IVD 試劑參考區(qū)間確定注冊(cè)審查的主要規(guī)定
1.2.1 IVD 試劑參考區(qū)間的研究資料要求
在我國(guó)IVD 試劑注冊(cè)過(guò)程中，生產(chǎn)企業(yè)需提交產(chǎn)品研制階段獲得的有關(guān)陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間的研究資料。根據(jù)《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》[5]，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中應(yīng)明確陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間，并簡(jiǎn)要說(shuō)明其確定方法。根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求及說(shuō)明》[6] 的要求，申請(qǐng)人在陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間研究中需詳細(xì)說(shuō)明確定方法、依據(jù)、樣本來(lái)源與組成，并提交相關(guān)研究資料。
1.2.2 IVD 試劑參考區(qū)間確定的基本原則
《指導(dǎo)原則》對(duì)于IVD 試劑參考區(qū)間確定方式的基本原則做出了規(guī)定，這是一項(xiàng)重要變化?！吨笇?dǎo)原則》要求針對(duì)首次在國(guó)內(nèi)注冊(cè)的進(jìn)口產(chǎn)品，如果產(chǎn)品在申請(qǐng)人注冊(cè)地或生產(chǎn)地所在國(guó)家和地區(qū)已批準(zhǔn)上市，申請(qǐng)人需驗(yàn)證申報(bào)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中的參考區(qū)間是否適用，如驗(yàn)證不通過(guò)，則需建立適用于我國(guó)人群的參考區(qū)間。針對(duì)創(chuàng)新醫(yī)療器械，如果未在申請(qǐng)人注冊(cè)地或生產(chǎn)地所在國(guó)家和地區(qū)上市，需要建立包含我國(guó)人群的參考區(qū)間。即首次注冊(cè)的進(jìn)口注冊(cè)產(chǎn)品，無(wú)論其是否在境外已批準(zhǔn)上市，都需要提供適用于我國(guó)人群的參考區(qū)間，這與之前進(jìn)口注冊(cè)產(chǎn)品可以提交產(chǎn)品研發(fā)階段確定的境外人群參考區(qū)間的規(guī)定相比發(fā)生了較大的變化。對(duì)于境內(nèi)注冊(cè)產(chǎn)品，《指導(dǎo)原則》對(duì)于參考區(qū)間確定的要求變化較小。
1.2.3 IVD 試劑參考區(qū)間確定的技術(shù)審查要點(diǎn)
《指導(dǎo)原則》中IVD 試劑參考區(qū)間建立的技術(shù)審查要點(diǎn)包括參考樣本組的選擇、樣本采集與處理、樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)分析等，與WS/T 402-2012《臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間的制定》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)基本一致。在參考樣本數(shù)量方面，《指導(dǎo)原則》提出參考區(qū)間的建立研究至少需要120 例參考樣本，可對(duì)參考限的90% 置信區(qū)間進(jìn)行準(zhǔn)確估計(jì)。如進(jìn)行分組評(píng)估，每組還需滿(mǎn)足相應(yīng)置信區(qū)間的參考樣本量要求。
對(duì)于參考區(qū)間的驗(yàn)證，《指導(dǎo)原則》提出進(jìn)行驗(yàn)證需滿(mǎn)足原始參考區(qū)間研究可信度高、檢測(cè)系統(tǒng)具有可比性、參考區(qū)間研究的分析前因素具有可比性、參考人群的適宜性等4 個(gè)條件。如果無(wú)法同時(shí)滿(mǎn)足上述條件，申請(qǐng)人應(yīng)建立參考區(qū)間。在參考樣本數(shù)量方面建議選擇至少20 例與申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期使用人群地理分布和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征相似的參考個(gè)體。
1.2.4 關(guān)于人類(lèi)遺傳資源的管理要求
由于IVD 試劑參考區(qū)間研究需獲取臨床樣本才能開(kāi)展，因此需要遵守我國(guó)關(guān)于人類(lèi)遺傳資源管理相關(guān)法規(guī)的規(guī)定。根據(jù)《人類(lèi)遺傳資源管理?xiàng)l例》[7] 和《人類(lèi)遺傳資源管理?xiàng)l例實(shí)施細(xì)則》[8]，進(jìn)口企業(yè)在臨床機(jī)構(gòu)使用我國(guó)人類(lèi)遺傳資源進(jìn)行國(guó)際合作的臨床試驗(yàn)時(shí)，如果不涉及人類(lèi)遺傳資源材料的出境，合作雙方在開(kāi)始臨床試驗(yàn)前需向國(guó)務(wù)院主管部門(mén)申請(qǐng)國(guó)際合作行政許可或國(guó)際合作臨床試驗(yàn)備案。在我國(guó)境內(nèi)從事的中國(guó)人類(lèi)遺傳資源采集活動(dòng)，若涉及重要遺傳家系、特定地區(qū)人類(lèi)遺傳資源或人數(shù)大于3000例時(shí)，則需要我國(guó)人類(lèi)遺傳資源采集行政許可。
2、《指導(dǎo)原則》的影響分析
《指導(dǎo)原則》的發(fā)布進(jìn)一步規(guī)范了IVD 試劑注冊(cè)與備案流程，有利于保障IVD 試劑的安全性和有效性。雖然《指導(dǎo)原則》中明確指出：“本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。”但實(shí)際工作中，因?yàn)椤吨笇?dǎo)原則》出自監(jiān)管部門(mén)，對(duì)于注冊(cè)申請(qǐng)人仍然具有一定的規(guī)范性和約束力。筆者對(duì)監(jiān)管部門(mén)工作人員、相關(guān)企業(yè)（進(jìn)口及國(guó)產(chǎn)企業(yè)）管理者和醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室（醫(yī)院檢驗(yàn)科）臨床專(zhuān)家等不同類(lèi)型進(jìn)行了半結(jié)構(gòu)化訪談，主要圍繞《指導(dǎo)原則》發(fā)布對(duì)行業(yè)的影響、當(dāng)前我國(guó)IVD 試劑注冊(cè)審批過(guò)程中的問(wèn)題及解決思路等進(jìn)行調(diào)研，并綜合相關(guān)數(shù)據(jù)的分析情況，剖析了《指導(dǎo)原則》的發(fā)布對(duì)IVD 試劑參考區(qū)間確定帶來(lái)的益處與問(wèn)題。
2.1 提升IVD 試劑的準(zhǔn)確性，促進(jìn)行業(yè)規(guī)范發(fā)展
《指導(dǎo)原則》要求進(jìn)口IVD產(chǎn)品需進(jìn)行我國(guó)人群參考區(qū)間的建立或驗(yàn)證，以保障IVD 試劑的準(zhǔn)確性和有效性。調(diào)研中，部分臨床檢驗(yàn)專(zhuān)家認(rèn)為，《指導(dǎo)原則》對(duì)于參考區(qū)間確定基本原則及技術(shù)審查要點(diǎn)的規(guī)定可以提高IVD在我國(guó)人群中診斷結(jié)果的準(zhǔn)確性，降低誤診和漏診的風(fēng)險(xiǎn)，保護(hù)患者的權(quán)益和安全，促進(jìn)IVD 行業(yè)發(fā)展更加規(guī)范?！吨笇?dǎo)原則》對(duì)IVD 產(chǎn)品參考區(qū)間的技術(shù)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步明確，可促進(jìn)相關(guān)企業(yè)加大研發(fā)力度，提升產(chǎn)品的安全性和可靠性。此外，還可推動(dòng)我國(guó)IVD 行業(yè)向更規(guī)范、創(chuàng)新和國(guó)際化的方向發(fā)展，為患者提供優(yōu)質(zhì)、可靠的IVD 產(chǎn)品。
2.2 增加企業(yè)注冊(cè)成本
《指導(dǎo)原則》提出的進(jìn)口IVD 產(chǎn)品需進(jìn)行我國(guó)人群參考區(qū)間的建立或驗(yàn)證要求，可能會(huì)增加相關(guān)企業(yè)的注冊(cè)成本。對(duì)于進(jìn)口申報(bào)產(chǎn)品，除創(chuàng)新產(chǎn)品之外，大部分已在其原產(chǎn)國(guó)（地區(qū)）產(chǎn)品研制過(guò)程中進(jìn)行了包括參考區(qū)間建立在內(nèi)的相關(guān)研究工作。但通常參考人群以本國(guó)和地區(qū)人群為主，按照《指導(dǎo)原則》要求，進(jìn)口IVD 企業(yè)在注冊(cè)遞交資料前需要在我國(guó)境內(nèi)再進(jìn)行一次參考區(qū)間的研究（通常是建立），這對(duì)于進(jìn)口IVD 產(chǎn)品企業(yè)來(lái)說(shuō)是一個(gè)重復(fù)研究過(guò)程，增加了企業(yè)的注冊(cè)成本，也延長(zhǎng)了注冊(cè)時(shí)間。根據(jù)調(diào)研可知，單獨(dú)進(jìn)行的一個(gè)新的參考區(qū)間研究項(xiàng)目，通常需經(jīng)過(guò)倫理資料遞交批準(zhǔn)、研究協(xié)議簽署、人類(lèi)遺傳資源國(guó)際合作臨床試驗(yàn)備案或國(guó)際合作行政許可等程序，除了研究經(jīng)費(fèi)投入，時(shí)間方面總體至少需要5~6 個(gè)月，增加了企業(yè)注冊(cè)的時(shí)間和經(jīng)濟(jì)等成本。
2.3 影響創(chuàng)新IVD 產(chǎn)品同步上市
《指導(dǎo)原則》的發(fā)布提高了進(jìn)口IVD 產(chǎn)品注冊(cè)門(mén)檻，延長(zhǎng)了注冊(cè)時(shí)間，進(jìn)一步可能會(huì)影響創(chuàng)新IVD 產(chǎn)品的同步上市。本文基于國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站相關(guān)信息， 對(duì)2018~2023 年我國(guó)審批上市的IVD 試劑產(chǎn)品（境內(nèi)第三類(lèi)醫(yī)療器械、進(jìn)口第二類(lèi)和第三類(lèi)醫(yī)療器械）進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，如圖2 所示。2018~2023 年我國(guó)共審批上市IVD 試劑產(chǎn)品2325 個(gè)。從變化趨勢(shì)來(lái)看，2019 年后我國(guó)通過(guò)審批上市的IVD 產(chǎn)品數(shù)量總體呈下降趨勢(shì)，其中境內(nèi)第三類(lèi)醫(yī)療器械獲批數(shù)量在2021 年下降后，于2022 年再次明顯上升。然而獲得審批的進(jìn)口第二類(lèi)和第三類(lèi)醫(yī)療器械數(shù)量在2021 年后仍然呈下降趨勢(shì)，可能與《指導(dǎo)原則》的發(fā)布實(shí)施有一定的關(guān)聯(lián)。從使用終端和患者獲益的角度看，相關(guān)產(chǎn)品獲批數(shù)量減少可能會(huì)影響患者及時(shí)獲取較高臨床價(jià)值的創(chuàng)新IVD 產(chǎn)品，與國(guó)家提倡的盡快引入先進(jìn)產(chǎn)品、鼓勵(lì)全球同步上市的目標(biāo)尚存在差距。
3、 我國(guó)IVD 試劑參考區(qū)間的監(jiān)管措施及配套政策存在不足
通過(guò)調(diào)研了解到我國(guó)在IVD試劑參考區(qū)間監(jiān)管措施及配套政策等方面尚存在不足，對(duì)這些問(wèn)題的解決或優(yōu)化將有助于降低IVD 參考區(qū)間的監(jiān)管成本。
3.1 審查要求缺乏差異化
《指導(dǎo)原則》提出所有新注冊(cè)IVD 產(chǎn)品均需提交我國(guó)人群參考區(qū)間，筆者認(rèn)為對(duì)于經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的成熟臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目可能并不是必要的。部分較為成熟的檢測(cè)項(xiàng)目在臨床診斷中可能更多以醫(yī)學(xué)決定水平（medical decision level，MDL）作為診斷依據(jù)，例如葡萄糖檢測(cè)，其能夠快速準(zhǔn)確地測(cè)量血液或尿液中的葡萄糖含量。這類(lèi)檢測(cè)項(xiàng)目，通常不需要再建立參考區(qū)間，而是直接提供臨床診斷所需的切點(diǎn)，協(xié)助疾病的準(zhǔn)確診斷。因此，對(duì)于IVD 試劑參考區(qū)間的審查，建議采取差異化原則，優(yōu)化審查要求，進(jìn)一步明確需要建立參考區(qū)間的品種。
3.2 監(jiān)管機(jī)制靈活度不足
IVD 試劑雖然是臨床診斷的重要輔助，但通常不與人體直接接觸，從健康風(fēng)險(xiǎn)的角度來(lái)看屬于較低風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療器械。對(duì)這類(lèi)產(chǎn)品的監(jiān)管應(yīng)在保證一定安全有效性的基礎(chǔ)上，盡量減少上市前對(duì)企業(yè)產(chǎn)品注冊(cè)造成負(fù)擔(dān)，并注重上市后的動(dòng)態(tài)監(jiān)管。筆者認(rèn)為可以創(chuàng)新監(jiān)管機(jī)制，在部分進(jìn)口企業(yè)專(zhuān)門(mén)開(kāi)展我國(guó)人群IVD 試劑參考區(qū)間研究合規(guī)成本較高的情況下，考慮采取更為靈活的監(jiān)管機(jī)制，允許企業(yè)采取上市后補(bǔ)交我國(guó)人群參考區(qū)間信息的方式完成注冊(cè)的相關(guān)要求。
3.3 存在重復(fù)投入情況
《指導(dǎo)原則》中關(guān)于IVD 試劑參考區(qū)間的建立最低需120 例參考樣本的要求雖然是國(guó)際通用標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)于我國(guó)，由于人口基數(shù)、地區(qū)、民族等差異，該參考樣本數(shù)量要求可能偏少，不能滿(mǎn)足監(jiān)管部門(mén)對(duì)于IVD 試劑準(zhǔn)確性及有效性的要求。然而，為了滿(mǎn)足《指導(dǎo)原則》對(duì)于參考區(qū)間確立的基本要求，注冊(cè)申請(qǐng)企業(yè)仍需單獨(dú)組織小樣本的參考區(qū)間研究項(xiàng)目，且每個(gè)研究項(xiàng)目都需投入較多的時(shí)間、人力和物力資源。再者，根據(jù)GB/T 22576.1-2018《醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室 質(zhì)量和能力的要求 第1部分：通用要求》對(duì)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室的要求，作為使用方的醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室在IVD 新產(chǎn)品引進(jìn)時(shí)也需要進(jìn)行參考區(qū)間的驗(yàn)證或建立工作[9]，其建立、驗(yàn)證要求與相關(guān)法規(guī)對(duì)產(chǎn)品上市前的要求基本相同。除此之外，企業(yè)在臨床評(píng)價(jià)階段，要按照與參考區(qū)間研究同樣的前期流程組織臨床評(píng)價(jià)研究，兩個(gè)階段存在嚴(yán)格的先后順序，不能為了縮短時(shí)間、壓縮成本而同時(shí)進(jìn)行。因此，從整體看，在目前的制度安排下，對(duì)IVD 參考區(qū)間的研究投入存在重復(fù)和資源浪費(fèi)的問(wèn)題。
3.4 缺乏行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)
《指導(dǎo)原則》提出：“已經(jīng)有國(guó)內(nèi)公認(rèn)、統(tǒng)一的參考區(qū)間和醫(yī)學(xué)決定水平的檢測(cè)項(xiàng)目，可不再建立參考區(qū)間，此類(lèi)產(chǎn)品應(yīng)將評(píng)估重點(diǎn)放在標(biāo)準(zhǔn)化方面。”其中“國(guó)內(nèi)公認(rèn)、統(tǒng)一的參考區(qū)間”主要指建立了行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間。“十二五”期間，科技部立項(xiàng)開(kāi)展了“中國(guó)人群常用臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間及相關(guān)技術(shù)支撐體系的建立”重大專(zhuān)項(xiàng)課題，推進(jìn)常規(guī)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的研究制定。在此基礎(chǔ)上，2012 年，原國(guó)家衛(wèi)生部發(fā)布了首個(gè)臨床常用檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，即WS/T404-2012《臨床常用生化檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間》。截至目前，該行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)已發(fā)布了10 個(gè)部分，覆蓋了33 個(gè)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目，另外還包含了2 個(gè)兒童常規(guī)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（覆蓋35 個(gè)檢驗(yàn)項(xiàng)目）。但我國(guó)仍有約60% 的生化檢驗(yàn)項(xiàng)目和約90% 的免疫檢驗(yàn)項(xiàng)目尚無(wú)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于這類(lèi)產(chǎn)品，企業(yè)通常需要投入更多的成本來(lái)建立我國(guó)人群參考區(qū)間。
4、 IVD 試劑國(guó)際監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)
美國(guó)、歐盟等國(guó)家和地區(qū)在IVD 試劑產(chǎn)品監(jiān)管領(lǐng)域經(jīng)驗(yàn)較為豐富，其監(jiān)管體系具有一定的借鑒意義。本文對(duì)美國(guó)、歐盟等國(guó)家和地區(qū)IVD 試劑產(chǎn)品的監(jiān)管措施進(jìn)行了介紹，為我國(guó)完善相關(guān)監(jiān)管措施提供參考。
4.1 最小負(fù)擔(dān)原則
為了降低監(jiān)管所帶來(lái)的成本，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）提出了最小負(fù)擔(dān)原則，其概念為用最少量的必要信息，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間、以最有效的方式，恰當(dāng)?shù)亟鉀Q相關(guān)監(jiān)管問(wèn)題或事項(xiàng)[10]。核心思想是在保持質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不下降的前提下，合理配置監(jiān)管資源，提升監(jiān)管效率，減少不必要的監(jiān)管負(fù)擔(dān)，不延誤有價(jià)值產(chǎn)品上市。這項(xiàng)原則適用于監(jiān)管和企業(yè)雙方的工作，例如對(duì)于監(jiān)管方而言，“最少量的必要信息”可以體現(xiàn)為利用現(xiàn)有文獻(xiàn)即可進(jìn)行醫(yī)療器械的審批；“適當(dāng)?shù)臅r(shí)間”可以體現(xiàn)為“全生命周期監(jiān)管”，即允許企業(yè)提供上市后數(shù)據(jù)用于解答FDA 的監(jiān)管問(wèn)題；“采用最有效的方法解決監(jiān)管問(wèn)題和事項(xiàng)” 在應(yīng)用中體現(xiàn)為簡(jiǎn)化流程和要求，并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間范圍內(nèi)作出監(jiān)管決策。
4.2 提供平穩(wěn)銜接過(guò)渡期
2017 年， 歐盟發(fā)布了關(guān)于IVD 試劑監(jiān)管的法規(guī)《體外診斷醫(yī)療器械條例》（In Vitro Diagnost ic Medical Devices Regulation，IVDR），引入與全球協(xié)調(diào)工作組（The Global Harmonization Task Force）相關(guān)指南中一致的體外診斷醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)系統(tǒng)[11]，將醫(yī)療器械按照風(fēng)險(xiǎn)分為A、B、C 和D 4 類(lèi)，隨著醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)升高，其監(jiān)管要求相應(yīng)增加。為幫助企業(yè)靈活應(yīng)對(duì)和熟悉IVDR 的有關(guān)規(guī)定，減少監(jiān)管變化帶來(lái)的上市投入成本增加，歐盟設(shè)置了5 年的“新舊”法規(guī)過(guò)渡期，企業(yè)籌備審評(píng)上市的產(chǎn)品可在過(guò)渡間盡快完成上市申請(qǐng)，IVDR 已于2022 年5 月26 日全面實(shí)施。
4.3 行業(yè)協(xié)會(huì)參與制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)
美國(guó)IVD 試劑審評(píng)可以由政府及行業(yè)協(xié)會(huì)共同推動(dòng)。行業(yè)協(xié)會(huì)集結(jié)IVD 領(lǐng)域的專(zhuān)家人才，例如CLSI 作為非營(yíng)利行業(yè)組織，致力于推廣基于行業(yè)共識(shí)的標(biāo)準(zhǔn)和指南，其影響力較大，已成為影響監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的重要利益相關(guān)方。2014 年FDA 網(wǎng)站收錄了CLSI的 EP28-A3c 號(hào)文件作為IVD試劑參考區(qū)間標(biāo)準(zhǔn)指南，其中提出了對(duì)于膽固醇、糖化血紅蛋白等檢測(cè)物，其參考區(qū)間可由醫(yī)學(xué)決定水平取代，臨床實(shí)驗(yàn)室無(wú)需重新建立參考區(qū)間。
4.4 整合資源提升研究水平
CLSI 提出有必要建立一個(gè)國(guó)家和地區(qū)級(jí)的參考樣本收集計(jì)劃，并搭建參考區(qū)間研究的標(biāo)本庫(kù)。通過(guò)適當(dāng)?shù)呢?cái)務(wù)支持、清晰的定義要求和大規(guī)模的樣本群體，參考區(qū)間的質(zhì)量將得到顯著提高。這不僅有助于確保參考區(qū)間的科學(xué)可靠性，還能為臨床實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)提供基于人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和地理差異的可檢測(cè)參考區(qū)間。同時(shí)，參考樣本收集計(jì)劃可以減少本地參考區(qū)間研究的重復(fù)成本，并防止使用不適當(dāng)?shù)膮⒖紖^(qū)間導(dǎo)致的成本浪費(fèi)。通過(guò)使用這些儲(chǔ)存的樣本，可以記錄可靠的參考區(qū)間轉(zhuǎn)移，從而提高數(shù)據(jù)的可追溯性和實(shí)用性。此外，積累符合行業(yè)共識(shí)和指南條件的參考區(qū)間研究數(shù)據(jù)，能夠促使更多的實(shí)驗(yàn)室共享可信賴(lài)的參考區(qū)間數(shù)據(jù)，并搭建一個(gè)國(guó)家級(jí)數(shù)據(jù)庫(kù)，有助于改善參考區(qū)間研究的質(zhì)量和效率。
5、 關(guān)于優(yōu)化我國(guó)IVD 試劑參考區(qū)間監(jiān)管體系的思考
通過(guò)對(duì)利益相關(guān)方的調(diào)研分析并借鑒IVD 監(jiān)管的國(guó)際經(jīng)驗(yàn)，筆者建議可以以科學(xué)、高效、協(xié)同為原則，完善IVD 試劑參考區(qū)間監(jiān)管措施及配套政策，促進(jìn)行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，實(shí)現(xiàn)以人民健康為中心的發(fā)展目標(biāo)。
5.1 實(shí)施分類(lèi)管理
在疾病診療過(guò)程中，IVD 試劑的檢測(cè)結(jié)果需結(jié)合臨床癥狀以及其他檢測(cè)進(jìn)行綜合判斷。因此，筆者建議對(duì)IVD 試劑進(jìn)行參考區(qū)間分類(lèi)管理從而實(shí)現(xiàn)監(jiān)管體系優(yōu)化，引導(dǎo)審評(píng)審批的稀缺資源進(jìn)一步向創(chuàng)新產(chǎn)品、高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品傾斜。如前文所述，除參考區(qū)間以外，有部分檢測(cè)項(xiàng)目使用MDL 作為臨床中參考的限值。因此，建議相關(guān)部門(mén)可以組織權(quán)威臨床及檢驗(yàn)專(zhuān)家提出“參考區(qū)間豁免清單”，例如具備“檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)”的項(xiàng)目和以醫(yī)學(xué)決定水平作為臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)項(xiàng)目所涉及的產(chǎn)品，“參考區(qū)間豁免清單”內(nèi)產(chǎn)品在上市審批時(shí)可免于提交我國(guó)人群參考區(qū)間確立資料。
5.2 允許特殊產(chǎn)品上市后補(bǔ)充數(shù)據(jù)
上市前減少審批過(guò)程中額外的行政流程，對(duì)于非必要的材料采取上市后補(bǔ)充遞交的形式，合理縮短審批周期，上市后通過(guò)監(jiān)測(cè)、召回和監(jiān)督檢查等后期監(jiān)管措施，保障IVD 試劑的質(zhì)量和安全性。例如，對(duì)于涉及特殊人群（新生兒、兒童、孕婦、老年人等）參考區(qū)間的進(jìn)口注冊(cè)產(chǎn)品，這些人群的參考區(qū)間資料可采用上市后研究、真實(shí)世界證據(jù)等證據(jù)形式來(lái)遞交。根據(jù)臨床實(shí)際應(yīng)用，認(rèn)可證據(jù)多樣性，實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)監(jiān)管。
5.3 允許成熟的IVD 試劑同步開(kāi)展參考區(qū)間研究和臨床評(píng)價(jià)
同步進(jìn)行IVD 試劑參考區(qū)間研究和臨床評(píng)價(jià)有利于縮短產(chǎn)品的研發(fā)周期。兩項(xiàng)研究并行或交叉進(jìn)行，企業(yè)可以更加高效地利用時(shí)間和資源，加速產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)程。對(duì)于已經(jīng)擁有行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)參考區(qū)間或?qū)儆凇睹庥谂R床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》中的IVD 試劑，可以進(jìn)一步考慮給予企業(yè)更大的自主權(quán)。這類(lèi)產(chǎn)品通常已經(jīng)過(guò)市場(chǎng)的檢驗(yàn)和認(rèn)可，其安全性和有效性得到了廣泛認(rèn)證。因此，在審批過(guò)程中，可以適當(dāng)簡(jiǎn)化或優(yōu)化其參考區(qū)間研究和臨床評(píng)價(jià)活動(dòng)的要求，以便企業(yè)能夠更加靈活地安排研發(fā)計(jì)劃，提高市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。
5.4 大力推進(jìn)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的建立
建立臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)不僅對(duì)臨床工作具有借鑒價(jià)值，有助于減輕相關(guān)企業(yè)產(chǎn)品研發(fā)和注冊(cè)的負(fù)擔(dān)，同時(shí)還能夠促進(jìn)IVD 試劑審批的效率和質(zhì)量。因此，建議有關(guān)部門(mén)積極推動(dòng)我國(guó)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間的科學(xué)研究，增加科研資金投入，并在此基礎(chǔ)上，制定更多的參考區(qū)間行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，更好地滿(mǎn)足行業(yè)發(fā)展需求。
5.5 建立多元合作機(jī)制，促進(jìn)資源整合
建議在建立檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間的過(guò)程中，通過(guò)強(qiáng)化政府、企業(yè)和社會(huì)各方資源的整合， 提高IVD 產(chǎn)品參考區(qū)間研究的效率和樣本的代表性， 提升參考區(qū)間研究水平。主要可考慮以下2 種方式。
一是開(kāi)放科研項(xiàng)目合作。目前，我國(guó)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制定主要由國(guó)家科研基金支持，由國(guó)家科技部門(mén)立項(xiàng)，并由檢驗(yàn)專(zhuān)家負(fù)責(zé)全國(guó)多中心研究。為了籌集更多的資金支持臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間研究，可以建立多元籌資機(jī)制，鼓勵(lì)企業(yè)提供資金，共同建設(shè)科研基金以支持相關(guān)科研項(xiàng)目。這種合作機(jī)制有助于整合政府和社會(huì)資源，集中進(jìn)行高水平的研究，避免了單一政府投入的資源不足和眾多企業(yè)分散投入等問(wèn)題，還能夠顯著提升我國(guó)在臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目方面的科研水平。
二是共建公共實(shí)驗(yàn)室。根據(jù)國(guó)際經(jīng)驗(yàn)，公共實(shí)驗(yàn)室不僅能夠提供高水平研究成果，還可以為藥械審評(píng)部門(mén)提供技術(shù)支持和服務(wù)，提高審評(píng)工作效率和質(zhì)量。建議可以采用公私合作（public-private partnership） 模式， 共同建設(shè)非營(yíng)利性質(zhì)的IVD 參考區(qū)間研究公共實(shí)驗(yàn)室。在監(jiān)管部門(mén)的認(rèn)證下，該實(shí)驗(yàn)室可以由醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室、臨床檢驗(yàn)行業(yè)組織等多方參與。公共實(shí)驗(yàn)室依托醫(yī)院招募樣本，企業(yè)提供產(chǎn)品，實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)則提供參考區(qū)間研究報(bào)告作為審評(píng)材料。這種機(jī)制可以顯著減少企業(yè)在參考區(qū)間研究方面的時(shí)間成本，同時(shí)解決研究樣本代表性的問(wèn)題。此外，醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室提供的樣本，在進(jìn)入醫(yī)院時(shí)可無(wú)需再次驗(yàn)證，也節(jié)省了醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行重復(fù)參考區(qū)間驗(yàn)證的成本。
引用本文
胡琳琳＊，杜昕昱，李蓓，白馥，李楚桐，劉玉.我國(guó)體外診斷試劑參考區(qū)間監(jiān)管現(xiàn)狀分析和思考[J].中國(guó)食品藥品監(jiān)管.2024.07（246）：68-75.
來(lái)源：中國(guó)食品藥品監(jiān)管雜志
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