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問題:在單雜限度為0.1%，原料藥標(biāo)準(zhǔn)制定時(shí)，描述為0.1%還是0.10%？這個(gè)有什么依據(jù)嗎？

首先限度為0.1%或0.10%是有差異的。樣品中雜質(zhì)0.14%符合限度0.1%的要求，但不符合0.10%要求。ICH Q3A的鑒定限度是0.10%，界定限度是0.15%，意味著原料藥中超過0.10%限度的雜質(zhì)需要進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，超過0.15%雜質(zhì)不僅要進(jìn)行結(jié)構(gòu)定性，還需要進(jìn)行安全性研究，有毒理數(shù)據(jù)支持其限度制定。

因此，NDA時(shí)原料藥中未知單雜限度可設(shè)定為0.1%或0.10%，兩者有差異，對(duì)于研究要求會(huì)不同。

IND相關(guān)問題

問題1:原研凍干品種有兩個(gè)規(guī)格，在國(guó)家局參比目錄里，但是原研大規(guī)格因非安全性有效性原研已經(jīng)撤市了，我現(xiàn)在要仿原研兩個(gè)規(guī)格，大規(guī)格的在國(guó)家局批的用法用量里，這種情況下大規(guī)格還能仿嗎？

答：按照橙皮書應(yīng)該用上市的最大規(guī)格做BE，所以如果大規(guī)格退市，指定的RS也會(huì)變化。國(guó)內(nèi)審批大概率可能會(huì)參照橙皮書。

問題2:化藥新藥1期臨床申請(qǐng)時(shí)，貯藏條件寫的是2-8℃，1期臨床期間有25℃數(shù)據(jù)可以支持室溫貯藏，我可以修改這個(gè)貯藏條件不報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)吧，但是有個(gè)雜質(zhì)增長(zhǎng)不過在限度范圍內(nèi)，這算安全性風(fēng)險(xiǎn)嗎？

答：可以收嚴(yán)貯藏條件。雜質(zhì)增長(zhǎng)需要有數(shù)據(jù)評(píng)估，在合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，確保臨床沒有安全性風(fēng)險(xiǎn)。

問題3:有一個(gè)化藥，現(xiàn)在是臨床1期準(zhǔn)備階段，包括2個(gè)規(guī)格，藥品包材為口服固體藥用高密度聚乙烯瓶及聚丙烯兒童安全組合瓶蓋系統(tǒng)，臨床爬坡劑量中有2個(gè)劑量組需要患者每次服用2個(gè)規(guī)格的藥片（比如每天3個(gè)規(guī)格A+1個(gè)規(guī)格B），擔(dān)心患者用錯(cuò)劑量，計(jì)劃先將藥品分裝好（把每位患者每日用藥片數(shù)裝到小包裝中）再寄給臨床機(jī)構(gòu)，這種操作是否可以？如果可以，能不能使用與原內(nèi)包材不同的包材（比如用普通瓶蓋而不是兒童防動(dòng)蓋）？

答：這種臨時(shí)包裝改變很難得到機(jī)構(gòu)的允許，穩(wěn)定性沒法保障。臨床實(shí)驗(yàn)不同規(guī)格大小會(huì)有不同，可能通過臨床醫(yī)生的管理及臨床運(yùn)營(yíng)告知到患者。包材變更參考臨床期間的變更指南，需要評(píng)估穩(wěn)定性，并進(jìn)行相應(yīng)的申報(bào)或年報(bào)。

問題4:想做無菌原料藥，如果原料藥的除菌工藝使雜質(zhì)含量變大了，但是仍符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，這樣審評(píng)可以被接受嗎？

答：符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，代表質(zhì)量安全沒有風(fēng)險(xiǎn)，審評(píng)大概率可以。只是企業(yè)自己需要考慮雜質(zhì)的增加會(huì)不會(huì)影響產(chǎn)品放行和穩(wěn)定性，或者影響除雜后的原料藥產(chǎn)率。

問題5:具有強(qiáng)引濕性的原料藥，影響因素是怎么做的呢？尤其是光照和高溫，除了同步考察去除包裝和帶包裝，還有其他方式嗎？有無明確的做法出處呢？

答：引吸濕試驗(yàn)在中國(guó)藥典有具體的方法。如要原料特殊，引濕性較強(qiáng)，主要還是考慮實(shí)際使用包裝是否可以防濕。

問題6:原料藥對(duì)照品的標(biāo)定可以采用定量核磁嗎？

答：通常情況不用，也取決于對(duì)照品的用途。雜質(zhì)對(duì)照品使用核磁標(biāo)化挺多的，原料藥比較少用，如果由于原料藥的性質(zhì)無法使用質(zhì)量守恒法標(biāo)化，也可以使用核磁，誤差稍大一些。

問題7:IND申報(bào)批注(注射劑），有必須要做配伍穩(wěn)定性嗎？

答：IND階段不用做包材相容性和濾芯驗(yàn)證，臨床使用過程穩(wěn)定性會(huì)做。

問題8:原料藥有收到要求進(jìn)行降壓物質(zhì)研究嗎？有沒有能檢測(cè)的機(jī)構(gòu)推薦呀？

答：一般復(fù)雜來源的才會(huì)收到，例如酶法或者發(fā)酵工藝得到的用于注射的原料藥。因?yàn)樯a(chǎn)過程中可能產(chǎn)生組胺一類的物質(zhì)，所以考慮升壓/降壓物質(zhì)。需要?jiǎng)游镔Y質(zhì)，建議先找藥檢所吧，其次是一些安評(píng)機(jī)構(gòu)，再其次就是一些第三方。

問題9:創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)階段生產(chǎn)的多批次原料藥是否需要每批都做穩(wěn)定性考察？如果IND注冊(cè)三批已經(jīng)證明同規(guī)模下原料藥在效期內(nèi)穩(wěn)定，是否可以臨床試驗(yàn)用原料藥僅生產(chǎn)后全檢即可？

答：臨床批尤其是關(guān)鍵臨床批樣品，是必須進(jìn)行穩(wěn)定性研究的。是否需要按照上市申請(qǐng)的要求進(jìn)行完整的穩(wěn)定性研究，法規(guī)上并沒有強(qiáng)制要求；一般參考ICHQ1等法規(guī)進(jìn)行穩(wěn)定性研究即可，同時(shí)需申請(qǐng)人從公司項(xiàng)目整體通盤去考慮臨床批的穩(wěn)定性該怎么設(shè)計(jì)。

NDA相關(guān)問題

問題10:成品有關(guān)物質(zhì)方法開發(fā)，有20個(gè)已知雜質(zhì)，其中有3個(gè)收入了標(biāo)準(zhǔn)。另外17個(gè)都是工藝雜質(zhì)，且所有批次樣品均未檢出。這種情況下，方法開發(fā)，這17個(gè)雜質(zhì)不能分離，或者重疊出峰，但和收標(biāo)準(zhǔn)的3個(gè)已知雜質(zhì)及主峰分離度良好，是不是這個(gè)檢測(cè)方法就可以被接受了呢？另外，對(duì)于這17個(gè)雜質(zhì)，方法學(xué)只做專屬性（專屬性結(jié)論中說明這17個(gè)雜質(zhì)多批樣品未檢出，且不干擾主成分及擬收標(biāo)準(zhǔn)3個(gè)雜質(zhì)檢測(cè)）和靈敏度，是不是就足夠了呢？另外3個(gè)雜質(zhì)全套驗(yàn)證。

答：可以的，17個(gè)理論雜質(zhì)，實(shí)際上不全存在，沒有必要全部分離，評(píng)估使用方法對(duì)17個(gè)理論雜質(zhì)的專屬性風(fēng)險(xiǎn)，關(guān)鍵要不影響主峰純度和實(shí)際存在的雜質(zhì)分離情況，申報(bào)方法要重點(diǎn)關(guān)注樣品實(shí)際存在和穩(wěn)定性中增長(zhǎng)的雜質(zhì)分離情況。

問題10:在單雜限度為0.1%，是在標(biāo)準(zhǔn)制定時(shí)，描述為0.1%還是0.10%？這個(gè)有什么依據(jù)嗎？

答：0.10%和0.1%表述，兩者有本質(zhì)的差異。Q3A的鑒定限度是0.10%，界定限度是0.15%。如果限度定在0.1%，實(shí)際雜質(zhì)0.14%也是符合要求，但是必須進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定。如果定在0.10%，是嚴(yán)于0.1%限度的。

問題12:包材登記從受理到獲批大約得多久？

答：關(guān)聯(lián)制劑工藝驗(yàn)證后6個(gè)月，藥包材自身穩(wěn)定性時(shí)間法規(guī)未做明確規(guī)定。

問題13:原料藥的包材一定要是藥用標(biāo)準(zhǔn)嗎？有法規(guī)依據(jù)嗎？是不是因?yàn)樗幤饭芾矸ɡ锩嫣岬降?ldquo;原料藥按照藥品管理”？

答：國(guó)產(chǎn)的一般是這個(gè)理解的，境外的符合EP或者21CFR相關(guān)規(guī)定，食品藥品直接接觸。

問題14:現(xiàn)在原料藥生產(chǎn)工藝CDE 會(huì)給批兩條工藝嗎？?jī)蓷l合成工藝沒有實(shí)質(zhì)性差別，就是第二條工藝比第一條工藝多了一個(gè)母液回收的步驟。

答：工藝描述合在一起寫，不要人為分開。如果是同一個(gè)車間兩條生產(chǎn)線，可能不會(huì)深究。如果是不同車間，但是在一個(gè)廠區(qū)地址內(nèi)，分別提供工藝驗(yàn)證報(bào)告。

問題15:藥品注冊(cè)檢驗(yàn)的3批樣品（化藥）一定是連續(xù)批嗎？可以跳批嗎？

答：法規(guī)上化藥不需要連續(xù)三批。

問題16:制劑工藝驗(yàn)證三批用到的原料藥必須是原料藥三批工藝驗(yàn)證的成品嗎，按工藝驗(yàn)證的工藝生產(chǎn)的原料藥可以嗎，該原料藥還未上市。

答：驗(yàn)證批和驗(yàn)證批以后的都可以用于制劑驗(yàn)證。

問題17:片劑的鋁塑包裝步驟，中控環(huán)節(jié)的密封性檢查方法大家一般會(huì)做具體描述嗎？有沒有不具體描述，被CDE發(fā)補(bǔ)的經(jīng)歷呢？

答：不用描述，沒有收到發(fā)補(bǔ)。

問題18:大家怎么理解生產(chǎn)工藝信息表對(duì)于原料藥檢測(cè)方法和原料藥廠家注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)一致性的對(duì)比要求呢？原話說的是對(duì)比方法（類型）的異同，是否意味著只要是同一類方法，就可以認(rèn)為不存在差異呢？例如：都是HPLC方法，但具體方法參數(shù)可能完全不同，可否也認(rèn)為是相同的方法呢？大家平時(shí)是怎么理解這個(gè)要求來做判斷的呢？

答：方法一致性對(duì)比不僅是原理，也是參數(shù)信息對(duì)比。有差異需要三批數(shù)據(jù)對(duì)比方能得出結(jié)論是否一致。