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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-08-26 12:17
修訂背景，不止是亞硝胺
歐洲藥品管理局（EMA）于 7 月 25 日發(fā)布《活性物質(zhì)的化學(xué)指南》（Guideline on the chemistry of active substances）。該指南的第一版在2016年11月就以定稿施行，指南的內(nèi)容代表了當(dāng)時(shí)EMA對(duì)藥品的活性物質(zhì)（原料藥，API）質(zhì)量的全方面要求。在2018年歐盟藥監(jiān)網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)了沙坦類中存在亞硝胺雜質(zhì)后，雖然不斷有與活性物質(zhì)中亞硝胺雜質(zhì)有關(guān)的文件出臺(tái)。但與申報(bào)直接相關(guān)的“活性物質(zhì)的化學(xué)指南”這一文件沒(méi)有更新。直到在2022年EMA以Concept paper on the need for a single note for guidance on the chemistry of active substances宣告將對(duì)該指南進(jìn)行修訂，且目標(biāo)直指亞硝胺雜質(zhì)。
但在這8年間EMA對(duì)API不只是看到亞硝胺這一個(gè)突出問(wèn)題，也認(rèn)識(shí)到其它對(duì)API質(zhì)量有影響的要素。因此在征求意見稿中也有體現(xiàn)。
適用范圍暫未考慮特殊化學(xué)分子
該指南在第一版就以CTD的格式編寫，綜述了對(duì)在上市許可申請(qǐng)、原料藥主文件（ASMF）、歐洲藥典各論適用性證明（CEP）中要提交的API的藥學(xué)資料的要求。
指南的內(nèi)容不適用于對(duì)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)階段的API的要求。
在本次征求意見稿中沒(méi)有修改“指南不適用于草藥、生物制品、生物技術(shù)產(chǎn)品、放射性藥物和放射性標(biāo)記產(chǎn)品”這一句話，但如今有些特殊類別的藥品是否也應(yīng)適用此指南應(yīng)該有待商榷。如ADC藥物的載荷多數(shù)都是已有或創(chuàng)新的化學(xué)分子，理應(yīng)也遵循本指南的要求，以免在ADC藥物的特有指南中出現(xiàn)矛盾。再如是否適用于合成多肽、合成RNA等（類似FDA定義的“specified biological products”）也應(yīng)該更加明確。
修訂細(xì)節(jié)分析
指南的主體共有生產(chǎn)工藝、表征、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性四大方面。從花臉稿可以看出征求意見稿的修訂大部分集中在生產(chǎn)工藝方面，在質(zhì)量檢驗(yàn)方面修訂的內(nèi)容都是針對(duì)致突變雜質(zhì)的增補(bǔ)內(nèi)容。
1，生產(chǎn)工藝部分
（1）示意圖（Schematic representation of the manufacturing process）
在此段落，新增要求工藝示意圖應(yīng)當(dāng)包含API的全過(guò)程和每個(gè)中間體的生產(chǎn)步驟，且除第一版指南要求包括的原材料、中間體等的結(jié)構(gòu)式之外，還要有相應(yīng)的分子量。
在提到生產(chǎn)用試劑（all reagents）時(shí)著重寫了要包括耗盡劑（depletion agents）如疊氮化物的亞硝酸鹽。亞硝酸鹽與疊氮化物的反應(yīng)一般不用于形成API結(jié)構(gòu)的合成路線，而是作為一種在反應(yīng)后淬滅過(guò)量疊氮化物的方法，而亞硝酸鹽也是亞硝胺雜質(zhì)的來(lái)源。EMA在此也是提醒企業(yè)在控制雜質(zhì)來(lái)源時(shí)要考慮所有會(huì)與合成主線有接觸的物質(zhì)，包括那些只是起淬滅作用的輔助試劑。
還有一處修改是新增了“每個(gè)未分離的中間體都要在括號(hào)內(nèi)呈現(xiàn)化學(xué)結(jié)構(gòu)”，也就是提高了對(duì)中間體的結(jié)構(gòu)明確的要求。在一些一鍋化合成路線的工藝中，由于反應(yīng)連續(xù)進(jìn)行使得中間體存在的時(shí)間很短，單獨(dú)分離出的價(jià)值不大。EMA要求對(duì)企業(yè)鑒別這些中間體結(jié)構(gòu)可能是考慮到它們的結(jié)構(gòu)對(duì)終產(chǎn)品的雜質(zhì)譜研究也有價(jià)值。但一些處于過(guò)渡態(tài)的中間體（生成的瞬時(shí)就開始進(jìn)行下一步反應(yīng)）是在技術(shù)上就是無(wú)法分離鑒別的，只能通過(guò)自由基捕獲等反應(yīng)側(cè)面論證或猜想其結(jié)構(gòu)。對(duì)于這類情況，再要求在示意圖中標(biāo)注鑒別出的結(jié)構(gòu)就不合理了，需要EMA給出更具體的說(shuō)明。
（2）序貫工藝流程的描述（sequential procedural narrative）
對(duì)工藝流程描述的要求有兩處主要新增：
一是相比第一版中物料的范圍（列舉了起始原料、中間體、溶劑、試劑、催化劑、加工助劑）進(jìn)行了擴(kuò)充。在刪除中間體的同時(shí)增加了耗盡劑、回收物料、氣體、用于淬滅(quench)或后處理（work-up）的物料。這些物料在企業(yè)內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和管理上都可能被定為低風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，但根據(jù)新指南，出口歐盟的企業(yè)可能需要根據(jù)最新的文獻(xiàn)和合成知識(shí)進(jìn)行自查，并重新開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)。
二是增加要求“對(duì)于每個(gè)生產(chǎn)步驟，所有試劑（包括耗盡劑）和催化劑的量也應(yīng)以相對(duì)于起始物料/中間體的摩爾當(dāng)量表示，特別是使用摩爾過(guò)量的物料。”。這一要求更多影響的是上市后階段，尤其是那些沒(méi)有用DOE這類工具研究物料的摩爾比范圍的情形。要注意的是這里要求的是所有試劑的投料摩爾比都要寫明，而除關(guān)鍵原輔料之外的物料可能不是企業(yè)研究控制的重點(diǎn)，這其實(shí)也是在上市后企業(yè)內(nèi)發(fā)起變更的主要對(duì)象。若按EMA的要求寫明所有物料的摩爾比后，過(guò)去一些因不在CTD中寫明摩爾比的物料的變更都將不再只是進(jìn)行企業(yè)內(nèi)變更流程，還要按注冊(cè)變更的程序執(zhí)行。
（3）回收（Recovery）
第一版指南對(duì)溶劑、反應(yīng)物的回收的要求寫的非常簡(jiǎn)單，只要求提供回收物料再使用時(shí)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。本次征求意見稿進(jìn)行了擴(kuò)寫，包括有：在流程圖、工藝描述中注明引入回收物料的位置；在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中要有使用回收物料的影響。且建議最好在同一工藝步驟中使用回收來(lái)的物料，避免在最終生產(chǎn)步驟使用。
由于該指南也適用于在歐盟市場(chǎng)的上市后變更，因此對(duì)于已上市的藥品的API若想變更工藝增加回收物料的利用，就會(huì)較第一版時(shí)增加一定的難度。
（4）物料控制
物料控制是本次征求意見稿中修訂內(nèi)容最多的小節(jié)，且多數(shù)都是增加描述。在總體上，新增要求“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)說(shuō)明物料的特性及其預(yù)期用途的適用性，以及物料所用的步驟。”但也特別說(shuō)明了，通常不需要提交物料的分析方法的驗(yàn)證數(shù)據(jù)。即使該物料對(duì)API的控制策略（例如，致突變雜質(zhì)的去除）很重要，也只需要驗(yàn)證結(jié)果的列表總結(jié)。
起始物料（Starting Material）
新增的要求“新增起始物料供應(yīng)商必須得到批準(zhǔn)”從字面意思應(yīng)該是提高了此類變更的變更等級(jí)，但也是合理的，企業(yè)以后對(duì)起始物料的認(rèn)定需要更加嚴(yán)謹(jǐn)。
對(duì)起始物料的質(zhì)量研究，意見稿明顯新增了兩點(diǎn)要求：
除歐洲藥典的活性物質(zhì)外，起始材料都要用最先進(jìn)的技術(shù)解析結(jié)構(gòu)。個(gè)人理解EMA已明顯不滿足過(guò)往對(duì)新物質(zhì)用紅外、紫外、一維核磁氫譜和碳譜表征結(jié)構(gòu)。但是對(duì)于哪些是最先進(jìn)的技術(shù)EMA也沒(méi)有明確的說(shuō)明，如何定義最先進(jìn)？單晶衍射？二維核磁（如NOSY、COSY等）、雜原子核磁（如磷、氟譜等）？而且有的新出現(xiàn)的先進(jìn)技術(shù)的成熟度也不一定夠，結(jié)果不一定就比舊技術(shù)更可信。
第一版在提到雜質(zhì)研究時(shí)單獨(dú)舉例了異構(gòu)體雜質(zhì)，本次修訂又增加了致突變雜質(zhì)。尤其是“關(guān)注隊(duì)列（cohort of concern）”的雜質(zhì)，反映了EMA對(duì)這類雜質(zhì)的研究程度的關(guān)注。“關(guān)注隊(duì)列雜質(zhì)”是ICH的M7中提出的名詞，指的是一些結(jié)構(gòu)基團(tuán)具有較高的致癌性，即使攝入量低于 TTC 水平，理論上仍會(huì)具有高致癌風(fēng)險(xiǎn)，包括黃曲霉毒素類、N-亞硝基化合物，以及烷基-氧化偶氮基化合物。在雜質(zhì)研究時(shí)，對(duì)含這些基團(tuán)的雜質(zhì)也必須要嚴(yán)格控制。
人源或動(dòng)物源的起始物料（Starting materials of animal or human origin）
第一版指南對(duì)這類物料的要求只有需提供病毒安全性或TSE數(shù)據(jù)。本次征求意見稿也進(jìn)行了較多的擴(kuò)寫：
① 要建立并提供污染物/雜質(zhì)檔案。
② 說(shuō)明所用動(dòng)物和動(dòng)物部位的學(xué)名（種屬）信息，以及工藝中使用的溶劑、試劑和催化劑。也就是說(shuō)還要提交在動(dòng)物源材料的生產(chǎn)過(guò)程中更詳細(xì)的相關(guān)信息。
③ 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)遵循歐洲藥典各論中規(guī)定的原則，以及可能存在的異物，應(yīng)該討論微生物污染，總灰分，重金屬，環(huán)境污染物，放射性污染，殘留溶劑和其他相關(guān)雜質(zhì)。這點(diǎn)是明確了對(duì)動(dòng)物源材料的質(zhì)量的關(guān)注點(diǎn)。
需注意的是，以上要求是對(duì)人源或動(dòng)物源的起始物料，在一些企業(yè)的API中，其起始物料不是人源或動(dòng)物源，但在起始物料的生產(chǎn)過(guò)程中用到了人源或動(dòng)物源的物料。征求意見稿對(duì)此做了區(qū)分，只要求提供病毒安全性或TSE數(shù)據(jù)。
草藥來(lái)源的起始物料（Starting materials of herbal origin）
對(duì)于以植物來(lái)源為起始物料的產(chǎn)品工藝，新增的要求有三點(diǎn)值得關(guān)注：
① 在建立污染物檔案時(shí)“考慮到起始物料和半合成活性物質(zhì)之間的化學(xué)步驟數(shù)”。雖然EMA沒(méi)有直接表露，但應(yīng)該是希望減少對(duì)提取的天然產(chǎn)物進(jìn)行的合成步驟。然而在起始結(jié)構(gòu)既定的情況下，合成路線再優(yōu)化的難度很大。如果歐盟真要逐漸明確限制半合成步數(shù)，企業(yè)在研發(fā)時(shí)就得尋找有更合適的起始結(jié)構(gòu)的植物種屬。
② 如果起始物料是提取物，應(yīng)說(shuō)明第一步提取的主要提取溶劑和濃度。這樣的要求在發(fā)酵工程的提取工藝?yán)镆言缬幸蟆Ｇ疫@里還會(huì)關(guān)聯(lián)到回收物料的問(wèn)題，若下一批的第一步提取時(shí)用的是上一批的提取液回收而來(lái)，是否會(huì)有更多的特定要求都取決于對(duì)提取工藝和回收工藝的同時(shí)研究。
③ 在要考慮的霉菌毒素中，增加了黃曲霉毒素、赭曲霉毒素A的舉例。明確了EMA對(duì)這兩種毒素的關(guān)注程度。
半合成活性物質(zhì)（Semi-synthetic active substances）
這一段落是本次征求意見稿完全新增的內(nèi)容，但字?jǐn)?shù)并不多。它的定義是起始物料通過(guò)發(fā)酵或通過(guò)從生物物料中提取獲得。這個(gè)定義并不是很清晰，而且和前面已有的人源或動(dòng)物源的起始物料有重合的嫌疑。半合成本來(lái)是區(qū)別于全合成的定義，因此半合成活性物質(zhì)更應(yīng)該定義為通過(guò)生物工程獲得前體后再經(jīng)化學(xué)反應(yīng)修飾的物質(zhì)，或許還要限定是通過(guò)微生物發(fā)酵獲得的。
溶劑、試劑和其它物料
在這小節(jié)中提到的部分要求在上述各小節(jié)中其實(shí)都已出現(xiàn)過(guò)，沒(méi)有本質(zhì)區(qū)別。但有兩種是被單獨(dú)提及的：水和蛋白胨。
水可以算是API生產(chǎn)過(guò)程中用量最大的物料，但對(duì)于不同工序應(yīng)該用什么等級(jí)的水在很多公司也各有不同看法。征求意見稿也沒(méi)有給出比較明確的要求，還是推到了風(fēng)險(xiǎn)控制上。但是提供了可參考的指南的路徑，即EMA的指南Guideline on the quality of water for pharmaceutical use。
征求意見稿將蛋白胨認(rèn)為是一種關(guān)鍵原料，要求說(shuō)明其原產(chǎn)地（動(dòng)物或植物）和來(lái)源（供應(yīng)商名稱和地址）。從參考文獻(xiàn)看，這一修訂的來(lái)源是EMA的藥品質(zhì)量問(wèn)答中的原料藥生產(chǎn)中蛋白胨的使用問(wèn)答。但微生物發(fā)酵是一個(gè)復(fù)雜的生物反應(yīng)過(guò)程，作為培養(yǎng)基的碳源、氮源的物料都很重要。征求意見稿只提到蛋白胨也是不合理的，會(huì)給部分企業(yè)造成蛋白胨有著獨(dú)特的重要性的誤導(dǎo)。發(fā)酵培養(yǎng)基常用的酵母粉、棉籽粉等組成復(fù)雜的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)具有和蛋白胨同等的重要性，應(yīng)予以相同的要求和重視程度。
（5）工藝開發(fā)
通過(guò)花臉稿可以看出EMA對(duì)這一小節(jié)也填補(bǔ)了很多內(nèi)容，除對(duì)亞硝胺問(wèn)題的要求，還有兩點(diǎn)簡(jiǎn)單概括如下：
在CTD的該章節(jié)要提供的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括控制策略的各個(gè)要素的詳細(xì)描述。即API在開發(fā)時(shí)也應(yīng)遵循Q11等的要求。
要提供選擇工藝和參數(shù)的合理性，包括對(duì)致突變雜質(zhì)（特別是“關(guān)注隊(duì)列”雜質(zhì)）和毒理學(xué)有關(guān)的副產(chǎn)物的討論。在征求意見稿的“4.3表征”章節(jié)中，再次提到了對(duì)致突變雜質(zhì)的相應(yīng)要求。
這兩點(diǎn)無(wú)疑還是推動(dòng)企業(yè)（包括API生產(chǎn)企業(yè)）也要按QbD的原則進(jìn)行API的開發(fā)，開發(fā)過(guò)程要做足研究。一些企業(yè)在用事實(shí)上的傳統(tǒng)方法開發(fā)出的工藝就難以滿足EMA對(duì)注冊(cè)資料的要求。
2，質(zhì)量部分
該部分的內(nèi)容包括對(duì)API的表征研究、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性研究三個(gè)方面，第一版的內(nèi)容都相對(duì)詳細(xì)。因此征求意見稿在這三章的內(nèi)容中沒(méi)有做出較多的修改。只是在此基礎(chǔ)上增加了前文已出現(xiàn)過(guò)的致突變雜質(zhì)的要求，而且在三個(gè)章節(jié)各自增加的內(nèi)容都提到了“關(guān)注隊(duì)列”雜質(zhì)，以下是概況總結(jié)：
① 表征：應(yīng)當(dāng)提供對(duì)致突變雜質(zhì)（包括“關(guān)注隊(duì)列”雜質(zhì)）的討論，并補(bǔ)充了亞硝胺的定量限應(yīng)至少等于或遠(yuǎn)低于毒理學(xué)要求的限度的規(guī)定。
② 控制：如果識(shí)別存在“關(guān)注隊(duì)列”雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，需要適當(dāng)?shù)目刂拼胧?。亞硝胺雜質(zhì)可以不在常規(guī)放行時(shí)檢測(cè)（前提是根源明確，且滿足EMA的相應(yīng)要求）
③ 穩(wěn)定性研究：在研究期間核實(shí)指示性參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性。要關(guān)注在在儲(chǔ)存過(guò)程中可能形成或增加的任何“關(guān)注隊(duì)列”雜質(zhì)或其他高毒雜質(zhì)。
簡(jiǎn)要總結(jié)
這份指南的第一版已經(jīng)為企業(yè)的API的研發(fā)和生產(chǎn)提供了很多答案（也存在諸多爭(zhēng)議），如晶型鑒定要用哪些方法、要提供多少批次的數(shù)據(jù)等。從征求意見稿的修訂內(nèi)容看，相較于檢驗(yàn)，EMA還是對(duì)生產(chǎn)環(huán)節(jié)的關(guān)注點(diǎn)更多，這也符合QbD的原則。
雖然修訂的主旨是因亞硝胺雜質(zhì)，但在全文，EMA都在強(qiáng)調(diào)企業(yè)要重視更多致突變雜質(zhì)，尤其是“關(guān)注隊(duì)列”雜質(zhì)。
生產(chǎn)部分新增的要求多數(shù)都是對(duì)注冊(cè)資料更嚴(yán)格的要求，確保API的潛在風(fēng)險(xiǎn)更多的能被識(shí)別。這些要求多數(shù)在科學(xué)上都是有道理的，但可能在現(xiàn)實(shí)的操作中還存在一些阻礙和分歧。
API和制劑企業(yè)應(yīng)該采取積極的應(yīng)對(duì)態(tài)度，一方面根據(jù)自身積累的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)對(duì)自己認(rèn)為不合理或不充分的修訂內(nèi)容進(jìn)行反饋，提出自己的見解和意見。另一方面，對(duì)合理的內(nèi)容盡早開始差距分析，制定可能需要的應(yīng)對(duì)措施。由于還在征求意見階段，企業(yè)也要持續(xù)關(guān)注它的進(jìn)展，期待正式定稿的到來(lái)。
來(lái)源：識(shí)林
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