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2022年9月8日，CDE公開征求了ICH《Q3D（R2）:元素雜質(zhì)指導原則》實施建議和中文版翻譯。根據(jù)實施建議要求，2023年3月8日之后開始的相關(guān)研究（以試驗記錄時間點為準），均適用Q3D（R2）指導原則（以下簡稱本指導原則）。

 

本指導原則不適用于在臨床研究階段使用的藥品，而商業(yè)化生產(chǎn)階段則需要采用本指導原則評估藥品中可能存在的元素雜質(zhì)。作者思考“為什么臨床研究階段使用的藥品不適用？”可能因為隨著臨床試驗研究的推進，處方和用量都有可能發(fā)生變化，因而在上市申請階段完成相關(guān)研究更為科學。當然，在早期臨床階段并不是要忽略相關(guān)研究，可以積累數(shù)據(jù)用于上市申請階段的評估。

 

元素雜質(zhì)在口服給藥途徑與吸入、注射給藥途徑的風險不同，控制策略也不同。本文討論口服固體制劑如何進行合理的元素雜質(zhì)評估和控制策略。

 

一、元素分類

 

根據(jù)ICH Q3D指導原則，元素分為以下幾種。

 

1類元素四種，砷（As）、鎘（Cd）、汞（Hg）和鉛（Pb）是人體毒素，在藥品生產(chǎn)中應限制使用或禁用。通常來自于礦物輔料，不是所有組分都需要檢測1類元素雜質(zhì)，僅當風險評估確定需要進行恰當控制以確保符合PDE值時才實施檢測。

 

2A類元素三種，鈷（Co）、鎳（Ni）、釩(V)，出現(xiàn)在藥品中的相對可能性高，所有來源都需要進行風險評估。

 

2B類元素十種，銀（Ag）、金（Au）、銥（Ir）、鋨（Os）、鈀（Pd）、鉑（Pt）、銠（Rh）、釕（Ru）、硒（Se）和鉈（Tl），天然豐度較低且與其他物料共生可能性較低，所以出現(xiàn)在藥品中的概率較低，除非生產(chǎn)中有意添加，否則無需進行風險評估。

 

3類元素七種，鋇（Ba）、鉻（Cr）、銅（Cu）、鋰（Li）、鉬（Mo）、銻（Sb）和錫（Sn），此類元素口服給藥途徑的毒性相對較低（PDE通常＞500μg/天），除非有意添加，否則在口服給藥途徑中無需進行風險評估。

 

其他元素十種，鋁（Al）、硼（B）、鈣（Ca）、鐵（Fe）、鉀（K）、鎂（Mg）、錳（Mn）、鈉（Na）、鎢（W）和鋅（Zn），此類元素本指導原則未涉及，但在藥品中存在時，應遵從特定元素的其他指導原則或地方法規(guī)。

 

二、風險評估步驟

 

根據(jù)指導原則，風險評估分為三個步驟：

2.1確定藥品中已知和潛在的元素雜質(zhì)來源。

2.2通過確定實測或預測的雜質(zhì)水平與既定PDE值比較，來評估藥品中存在的特定元素雜質(zhì)。

2.3總結(jié)和記錄風險評估。確定已建立的過程控制是否充分或者是否需要額外的控制來限定藥品中的元素雜質(zhì)。

 

三、元素雜質(zhì)潛在來源

 

以口服固體制劑A為例，按照以上三個步驟，討論口服固體制劑元素雜質(zhì)控制策略。原料藥、輔料、純化水、制藥設(shè)備、包裝材料均有可能引入元素雜質(zhì)，但是鑒于口服固體制劑的特性，各因素引入元素雜質(zhì)的風險也不同。

3.1原料藥中的元素雜質(zhì)

原料藥中的元素需要檢測1類和2A類，除此之外，原料藥生產(chǎn)中可能使用到不銹鋼容器，且多數(shù)為有機試劑體系，一般還需要檢測錳Mn、鉻Cr、銅Cu、鉬Mo、錫Sn，如果生產(chǎn)過程使用到金屬催化劑，還需要檢測該金屬催化劑。

原料藥備案也需要提交元素雜質(zhì)的檢測情況，根據(jù)原料藥的檢測結(jié)果，評估由原料藥中引入到口服固體制劑A中元素雜質(zhì)的風險。如果原料藥中元素雜質(zhì)檢出水平非常低，引入到口服固體中的風險也低，則無需進行控制。如果原料藥中元素雜質(zhì)水平高于控制閾值（PDE的30%）但低于PDE限度，則需要定入其質(zhì)量標準進行控制。如果元素雜質(zhì)水平高于PDE限度，則應該優(yōu)化工藝將其降低至PDE限度以下或控制閾值以下。

 

口服固體制劑A使用的原料藥實際元素雜質(zhì)檢出結(jié)果均低于控制閾值，因此無需控制。

 

3.2輔料中的元素雜質(zhì)

輔料與原料藥類似，為生產(chǎn)過程中直接加入，含有的金屬元素引入最終成品中的可能性相對較大，因此可通過原輔料生產(chǎn)廠家的出廠檢驗報告、質(zhì)量標準或樣品檢測結(jié)果確定可能含有的金屬元素，并對這些元素進行評估計算，通過各原輔料在的處方組成量，計算其可能含有的金屬元素引入到口服固體制劑A中的量。輔料質(zhì)量標準中一般有重金屬或其他特定元素控制項目，可以用來評估元素雜質(zhì)。

原輔料引入到口服固體制劑A最大理論日劑量（μg/天）=處方量×限度×日服用數(shù)量。上述方程中處方量為單片含有的原料或輔料用量，限度為質(zhì)量標準中的上限，日服用數(shù)量為每天最多服用的片數(shù)或粒數(shù)。

舉例：如每天服用2片的制劑，每片含微晶纖維素100mg（100×1000μg），質(zhì)量標準中砷鹽限度0.0002%，則引入成品最大理論日劑量=100×1000×0.0002%×2=0.4μg/天，其他輔料計算結(jié)果見下表。

 

 

由上表可知，輔料供應商廠家重金屬指標如聚維酮超過了最小PDE限度（鉛5μg/天）的30%，但重金屬范圍較大，無法確認是哪一種元素，則無法按照ICH Q3D指導原則附錄4示例的方法，由原輔料的結(jié)果評估制劑成品。

3.3制藥用水中的元素雜質(zhì)評估

口服固體制劑A生產(chǎn)過程中使用的純化水是按照《中國藥典》（2020年版二部及四部）的標準進行檢測，且符合EP、USP、JP中的純化水標準，為GMP體系日?？刂啤?/span>

純化水是由飲用水制備而來，而生活飲用水衛(wèi)生標準GB5749-2006中各金屬元素的限度標準遠遠低于ICH Q3D中的限度標準。在由飲用水制備成純化水的過程中，加入NaClO溶液、飽和氯化鈉溶液、NaOH溶液，可能引入Na元素，但純化水的生產(chǎn)過程經(jīng)過多介質(zhì)過濾器、砂過濾器、活性炭過濾器、軟化器、精密過濾器、保安過濾器、二級反滲透裝置等一系列去除雜質(zhì)的過程后，對于飲用水可能攜帶的金屬元素和純化水生產(chǎn)過程中可能引入的金屬元素，經(jīng)過純化水生產(chǎn)過程的各個步驟除雜，金屬元素的殘留量已經(jīng)處于一個極低的水平。同時GMP車間對于純化水的總送水、總回水和各使用點定期檢測重金屬（限度：0.1ppm）和不揮發(fā)物（限度：10ppm），因此，引入到制劑成品中的元素雜質(zhì)風險極低。

3.4生產(chǎn)設(shè)備引入的元素雜質(zhì)

與原輔料相比，生產(chǎn)設(shè)備中元素雜質(zhì)對制劑的貢獻有限，且風險評估可以用于相似生產(chǎn)工藝的多個品種。除了熱熔擠出的工藝風險較高，其他普通工藝風險較低。口服固體制劑A為濕法制粒，因此風險較低。

口服固體制劑A在生產(chǎn)中所用到的主要生產(chǎn)設(shè)備材質(zhì)一般是316L不銹鋼，耐腐蝕性很高，且每次生產(chǎn)后均會對設(shè)備進行徹底清潔，所以設(shè)備中含有的金屬元素雜質(zhì)引入到口服固體制劑A中的可能性很小，但是從風險控制的角度考慮，應對生產(chǎn)設(shè)備中的金屬元素進行風險評估。316L不銹鋼化學組成是Fe、C、Si、Mn、P、S、Cr、Ni、Cu、N、Mo、Sn，金屬元素包括：鐵Fe、錳Mn、鉻Cr、鎳Ni、銅Cu、鉬Mo、錫Sn。

3.5包裝容器中引入的元素雜質(zhì)

雖然包裝材料可能浸出元素雜質(zhì)至液體制劑中，但是對于口服固體制劑，通常采用高密度聚乙烯瓶、鋁塑泡罩或雙鋁包裝，元素被浸出進入固體制劑的可能性極小，因此無需在風險評估中考慮。并且，藥用包裝材料入廠會對每批進行重金屬檢測，限度為≤1ppm，進一步降低了風險。

 

四、元素雜質(zhì)綜合評估

 

匯總口服固體制劑A生產(chǎn)用原輔料、生產(chǎn)用水、生產(chǎn)用設(shè)備、以及包材中可能引入的金屬元素以及ICH Q3D中規(guī)定對于口服制劑必須進行風險評估和控制的元素，如下：Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Cu、Cr、Mo、Sn、Mn、Fe、Ti、Mg。

其中Fe、Mg主要來源于薄膜包衣預混劑和硬脂酸鎂，由于Fe、Mg為人體主要營養(yǎng)元素，每日攝入量需在100mg以上，故可以不進行Fe、Mg元素的風險評估。Ti主要來源于薄膜包衣預混劑，TiO2為常用食品添加劑，無毒無害，故不再進行Ti元素的風險評估。

按照ICH Q3D的要求，得出口服固體制劑A中需要進行風險評估和控制的元素為：Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Cu、Cr、Mo、Sn、Mn。根據(jù)口服固體制劑A使用說明，每日攝入量約為0.9g，不大于10g，可采用ICH Q3D中限度計算方法1，按日攝入量10g計算各目標元素的允許限度。對允許限度較高的Cu、Cr、Mo、Sn、Mn元素的限度進行適當收緊，并將限度的30%定義為控制閾值。

將藥品既定PDE值的30%定義為控制閾值，作為實測元素雜質(zhì)水平顯著性的衡量指標。控制閾值可以用于判斷是否需要額外的控制。如果藥品中所有來源的總元素雜質(zhì)水平始終低于PDE的30%，只要申請人對數(shù)據(jù)進行了適當?shù)脑u估并證明已對元素雜質(zhì)進行了足夠的控制，則不再需要額外的控制。

如果風險評估無法證明某個元素雜質(zhì)水平始終低于控制閾值，就需要建立控制方法以保證藥品中元素雜質(zhì)水平不超過PDE值。

 

五、風險評估總結(jié)

 

遞交申報資料時，在缺乏其他證明的情況下，可通過提供3批代表性生產(chǎn)規(guī)?；?批代表性中試規(guī)模的組分或藥品的數(shù)據(jù)，來建立元素雜質(zhì)水平和變異性。

對于上文風險評估出需要控制的元素，開發(fā)了元素雜質(zhì)檢測方法并進行驗證(如ICP-MC，電感耦合等離子質(zhì)譜法)，并對制劑成品進行檢測?？诜腆w制劑A中試所有批次的檢測結(jié)果（略）顯示元素雜質(zhì)含量均小于控制閾值，參考ICH Q3D指導原則要求，口服固體制劑A各元素雜質(zhì)不訂入質(zhì)量標準，無需額外控制。

 

六、結(jié)語

 

當原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備或生產(chǎn)工藝發(fā)生了變更，需要重新進行元素雜質(zhì)風險評估。

因為輔料廠家的標準和報告未列出所有可能元素雜質(zhì)的具體種類（以重金屬表示），無法通過原輔料進行計算評估制劑成品。上文以制劑成品的檢測結(jié)果與控制閾值比較，來評估是否需要進行控制，此方法也能夠?qū)⒏唢L險工藝如熱熔擠出有效評估。如果讀者能夠獲得原輔料具體的元素雜質(zhì)結(jié)果，可以嘗試ICH Q3D 附錄4中檢測各原輔料的元素雜質(zhì)結(jié)果，然后進行加總，將加總的結(jié)果與控制閾值比較，如果均小于控制閾值，則不需要進行制劑成品的檢驗。讀者可以根據(jù)兩種方法在實際操作中的難易程度合理選擇。