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口服溶液的工藝相對簡單，一般分為配制、過濾和灌裝?？诜芤簞┓糯笊a(chǎn)中常出現(xiàn)的問題一般與其特有的性質(zhì)有關(guān)。如：（1）為提高原輔料的溶解性，常添加有機(jī)試劑，如乙醇、丙二醇等，這種情況首先需確認(rèn)生產(chǎn)設(shè)備是否帶有防爆系統(tǒng)。（2）為提高口服溶液的粘滯性（黏度），處方中常添加增稠劑，這種黏度的增加可能對過濾和灌裝有一定的挑戰(zhàn)。（3）為提高產(chǎn)品的適口性，常添加香精類的矯味劑。香精的加入方式和溶解溫度可能影響后續(xù)產(chǎn)品的性狀。（4）為確保產(chǎn)品在儲存和使用中的微生物符合要求，一般添加抑菌劑。在放大中需要特別關(guān)注某些抑菌劑的溶解溫度，其直接影響抑菌劑的溶解度和溶解速度。

配制過程中常見的問題

（一）含有機(jī)試劑處產(chǎn)品的要求

在口服溶液的開發(fā)中，常因原料藥或輔料的溶解性能不佳，添加一些有機(jī)試劑，常見的有丙二醇、甘油、乙醇等。當(dāng)產(chǎn)品中使用了乙醇，需要特別注意乙醇在產(chǎn)品中的比例，以及產(chǎn)品需要在車間放大的批量。根據(jù)HB/T20698-2000化工采暖通風(fēng)與空氣調(diào)節(jié)設(shè)計規(guī)定：生產(chǎn)車間內(nèi)乙醇在空氣中爆炸濃度下限按容積計3.1%，按重量計59克/立方米。

假設(shè)配制間的空間為75m3，那在生產(chǎn)中乙醇的用量則不能超過59g/m3*75m3=4.425kg（一般情況，審查的時候都以處方中乙醇用量全部揮發(fā)去計算）。當(dāng)我們的批生產(chǎn)量為1000L時，處方中乙醇的比例則不能超過0.44%。若處方中超過這個濃度，建議在防爆車間生產(chǎn)或減少批量。

（二）輔料的溶解

為增加口服溶液的黏度，處方中常用的高分子材料有黃原膠、明膠、海藻酸鈉、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素、環(huán)糊精等。此類高分子材料一般具有較強(qiáng)的親水性，一般都需要充分的分散后才能溶解完全，避免出現(xiàn)溶解不完全的現(xiàn)象（外部透明內(nèi)部發(fā)白的小團(tuán)塊）。

在生產(chǎn)中，我們要針對所用高分子材料的性質(zhì)去選擇合適的分散方式。當(dāng)羥乙基纖維素作為增稠劑時，一般先用有機(jī)溶劑（如乙醇）分散后，再加入冷水中溶解。若處方中不便加入乙醇等有機(jī)試劑，則可能需要借助球磨機(jī)或均質(zhì)機(jī)分散后再加入藥液中。切勿因小試階段溶解現(xiàn)象佳，忽略放大中的風(fēng)險。

羥丙甲纖維素作為增稠劑時，需先在水中將羥丙甲纖維素高溫條件下（≥60℃）分散后再降溫溶解（≤50℃）。若將分散溫度提高至90℃以上，HPMC溶解后更澄清，產(chǎn)品的性狀更佳。

（三）香精的加入溫度

在口服溶液的開發(fā)中，常添加各種香精來提高產(chǎn)品的適口性，首先需對香精中的小分子醛和醇類做安全性評估，還需要關(guān)注香精中的基質(zhì)（溶解各種芳香醛的溶劑）。建議可以優(yōu)先選擇與處方中溶劑相似的基質(zhì)，如處方中含有一定比例的乙醇，建議選擇乙醇基質(zhì)的香精。原因如下：

在某一口服溶液的開發(fā)中，我們選擇與原研氣味一致的葡萄香精，因處方中有5%的乙醇。對比了在產(chǎn)品中分別添加乙醇和丙二醇基質(zhì)的葡萄香精的性狀。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，加了乙醇基質(zhì)香精的樣品澄清度明顯優(yōu)于丙二醇基質(zhì)的，推測因丙二醇被稀釋后，香精中的芳香醛溶解度下降所致。

在放大過程中，香精的加入溫度盡量控制在室溫加入（一般≤30℃），一方面是減少芳香醛的揮發(fā)而影響適口性。另一方面，也是避免香精的基質(zhì)揮發(fā)，導(dǎo)致某些芳香醛類的物質(zhì)溶解度降低，影響產(chǎn)品的性狀。

（四）抑菌劑的溶解溫度

在口服溶液中常使用一種或多種抑菌劑來確保產(chǎn)品在儲存和使用過程中的微生物穩(wěn)定性，且抑菌劑的含量也被要求定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)。常見的難溶性的防腐劑有山梨酸、羥苯甲酯、羥苯乙酯和羥苯丙酯等。在產(chǎn)品開發(fā)中，對于羥苯酯類的抑菌劑，一般要先高溫溶解（70℃以上）后再加入其它物料。

在放大生產(chǎn)中，要充分了解抑菌劑在不同溫度下的平衡溶解度，避免在某一降溫步驟抑菌劑析出。

在某一口服溶液的開發(fā)中，羥苯酯類抑菌劑的占比在其溶解度以下，但工藝步驟中，第一步的底水量為50%，加熱溶解抑菌劑時候，抑菌劑處于過飽和狀態(tài)。此時，應(yīng)繼續(xù)在保溫狀態(tài)下加入其他輔料或者溶劑。避免直接降溫后放置過長時間（>30min）抑菌劑的析出，且析出后的抑菌劑在后續(xù)工藝中很難再溶解。

過濾中常見的問題

在討論口服溶液的濾器如何選擇時，首先要了解國內(nèi)法規(guī)的要求及實(shí)際生產(chǎn)中的需求，明確過濾目的后，方可選擇合適的濾器。

首先《化學(xué)藥品仿制藥口服溶液劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》里（后續(xù)簡稱指導(dǎo)原則），沒有對口服溶液如何過濾或?yàn)V器孔徑做明確的規(guī)定。但指導(dǎo)原則在處方工藝開發(fā)部分提到“應(yīng)采用適宜的措施控制產(chǎn)品中的微生物負(fù)荷并保證貯藏過程中穩(wěn)定，通過工藝驗(yàn)證擬定合理的生產(chǎn)時長”，也提到，“基于風(fēng)險評估的結(jié)果，參考相關(guān)指導(dǎo)原則酌情進(jìn)行過濾器、管路類（如硅膠管）及密封件等直接接觸藥液組件的相容性研究”。不難看出，審評方是認(rèn)同口服溶液需要進(jìn)行過濾的。

其次，我們在多數(shù)口服溶液的開發(fā)中，所用的輔料都是普通藥品級，若不經(jīng)過濾工序，得到的產(chǎn)品很難滿足指導(dǎo)原則中對口服溶液“澄清度（濁度不大于0.5號的濁度液）”的要求。

基于以上兩點(diǎn)，同時，因?yàn)榭诜芤簳砑右欢ǖ姆栏瘎蛘弑旧砗休^高濃度的糖分也會起到一定的抑菌作用，對微生物初始水平控制有一定的幫助。因此，我們在口服溶液的開發(fā)中設(shè)定過濾工序的主要目的是為了去除物理雜質(zhì)，保證溶液的澄清度。其次合適的過濾方式對微生物的負(fù)荷也能起到積極的作用。

實(shí)際選擇過濾方式時，需要根據(jù)藥液的性質(zhì)（處方種類、黏度、過濾前藥液澄清度等），依次對濾器的材質(zhì)、孔徑、尺寸、串聯(lián)方式逐步確認(rèn)。常用的幾種材質(zhì)的濾器見下表。

如：某一口服溶液的處方組成為：API、磷酸、磷酸鈉、山梨醇、甘油、羥苯乙酯、羥苯丙酯、薄荷香精和乙醇（約5%），pH值范圍3.5~5.5，藥液黏度約30cps。

因該產(chǎn)品有機(jī)試劑占比較低，偏弱酸性，因此與所有濾膜材質(zhì)的相容性風(fēng)險均較低，一般會選擇價格相對便宜的PES、PP或者金屬類的濾器。同時結(jié)合實(shí)驗(yàn)室過濾時>1微米時，藥液的澄清度不佳。因此，濾膜的孔徑優(yōu)選0.45微米。

該產(chǎn)品的黏度相對水的黏度（約1.0cps）較高，放大的批量1000L相對較大，結(jié)合產(chǎn)品過濾時的速度要滿足后續(xù)灌裝的速度方可持續(xù)性生產(chǎn)，因此我們在實(shí)驗(yàn)室需要測試0.45微米3種不同材質(zhì)的濾膜通量。

在測試通量前，需要確保實(shí)驗(yàn)中單位濾膜面積的藥液處理量要遠(yuǎn)大于放大中單位濾膜面積的藥液處理量，確保實(shí)驗(yàn)室的配制量能夠真實(shí)地評估濾膜的通量，因?yàn)閷?shí)際生產(chǎn)時的流速可能不是恒定，隨著過濾而越來越低。

放大中單位濾膜面積的藥液處理量=批量/濾芯面積

實(shí)驗(yàn)中單位濾膜面積的藥液處理量=配制量/濾膜面積

實(shí)驗(yàn)室膜通量=過濾體積（ml）/（時間（min）*濾膜面積（m2）*過濾壓力（MPa））

放大中理論膜通量=灌裝速度（瓶/min）*灌裝體積（ml/瓶）/（濾膜面積（m2）*過濾壓力（MPa））

經(jīng)過測試，確認(rèn)了0.45微米PP和0.45微米的鈦棒濾芯可以滿足生產(chǎn)需求，因鈦棒濾芯單只價格昂貴，一般都重復(fù)使用，對濾芯的清潔方法要求比較高。因此最終選擇10寸的PP材質(zhì)濾芯。若此次測試中，膜通量均不滿足生產(chǎn)需求，我們可以將濾芯尺寸提高至20寸，也可以兩支10寸濾芯并聯(lián)使用，以增加濾器的有效過濾面積。若本品實(shí)驗(yàn)室未出現(xiàn)1微米以下澄清度不佳的情況，還可通過提高濾器孔徑來提高膜通量。避免出現(xiàn)生產(chǎn)中灌裝至一半時濾器堵塞的情況。

灌裝中的精度問題

根據(jù)2020年版《中國藥典》四部要求，對于不同體積的口服溶液，灌裝量的要求如下表。

口服溶液的灌裝機(jī)原理主要有：（1）常壓法灌裝：在大氣壓下，利用流體的自身重力灌裝，適用于不含氣的低粘度流體；（2）真空法灌裝：在低于大氣壓條件下灌裝，適用于黏度稍大一點(diǎn)的液體；（3）壓力法灌裝：借助機(jī)械或氣液壓裝置控制活塞往復(fù)運(yùn)動，適用于黏度較大的液體，也是應(yīng)用最廣的灌裝法之一。

在實(shí)際生產(chǎn)中，若藥液的基質(zhì)為甘油、丙二醇等，可能會使藥液黏度高達(dá)500cps。需要特別關(guān)注不同灌裝設(shè)備的灌裝精度，一般通過調(diào)節(jié)灌裝設(shè)備都能使產(chǎn)品達(dá)到相應(yīng)的裝量要求，但精度差可能導(dǎo)致液位線偏上，藥液粘附于容器口外壁，導(dǎo)致旋蓋時產(chǎn)品的密封性差。