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一、前言

凝膠劑（Gel）是指原料藥與能形成凝膠的輔料制成的具凝膠特性的稠厚液體或半固體制劑。凝膠劑可分為全身用凝膠劑（Transdermal gel）和局部用凝膠劑（Topical gel）兩類(lèi)。按給藥途徑不同，可以進(jìn)一步將局部用凝膠劑分為皮膚用凝膠劑、眼用凝膠劑、陰道用凝膠劑、直腸用凝膠劑等。

表12000年至2024年FDA批準(zhǔn)的局部皮膚用凝膠劑產(chǎn)品（NDA）

筆者研通過(guò)調(diào)取FDA網(wǎng)站上發(fā)布的新藥申請(qǐng)批準(zhǔn)情況，收集了從2000年至2024年這25年時(shí)間里FDA批準(zhǔn)上市（已撤市的產(chǎn)品不納入統(tǒng)計(jì)）的具有專(zhuān)有名稱(chēng)的局部皮膚用凝膠劑產(chǎn)品。各產(chǎn)品的具體信息見(jiàn)表1和表2。從表中可以看出，從2000年至2024年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)上市了26款局部皮膚用凝膠劑NDA上市申請(qǐng)，平均每年批準(zhǔn)1款。

表22000年至2024年FDA批準(zhǔn)的局部皮膚用凝膠劑產(chǎn)品處方組成

二、產(chǎn)品分析

2.1 凝膠基質(zhì)選擇

局部皮膚用凝膠劑的常用輔料有凝膠基質(zhì)、pH調(diào)節(jié)劑、保濕劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、助溶劑、增溶劑及透皮吸收促進(jìn)劑等。其中，凝膠基質(zhì)的選擇在凝膠制劑的處方開(kāi)發(fā)中尤為重要。

在FDA批準(zhǔn)的這26款局部皮膚用凝膠劑中，除Zelsuvmi用到了兩種凝膠基質(zhì)（羥丙基纖維素+羧甲基纖維素鈉）外，其余25款均只用了一種凝膠基質(zhì)。而在這25款產(chǎn)品中，共有16款使用了卡波姆（Carbomer）作為凝膠基質(zhì)，占到總數(shù)的64%。其次是丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基?；撬徕c共聚物（3款，12%）、羥丙基纖維素（2款，8%）、羥乙基纖維素（2款，8%），黃原膠（1款，4%）、葵花油（1款，4%）。

2.1.1 卡波姆

卡波姆是凝膠劑中一種常用凝膠基質(zhì)，常用比例為0.5%-2.0%?？ú肥潜┧岬母叻肿泳酆衔?，結(jié)構(gòu)中含有52%至68%的羧基基團(tuán)，當(dāng)使用中和劑（如氫氧化鈉、三乙醇胺、氫氧化鉀等）中和后其卷曲的分子會(huì)因電荷斥力而張開(kāi)，從而顯著增加其黏稠度，形成凝膠。

卡波姆有多種型號(hào)，包括卡波姆940、941、974、980、981等。在16款以卡波姆為凝膠基質(zhì)的產(chǎn)品中，有6款使用了卡波姆980（占比37.5%），其次是卡波姆940（5款，31.25%）。卡波姆941、卡波姆981和卡波姆974等型號(hào)均各有一款產(chǎn)品（如上圖所示）。

根據(jù)交聯(lián)劑的不同可將卡波姆分為卡波姆均聚物、卡波姆共聚物和卡波姆互聚物?？ú?40、941、974、980、981都屬于卡波姆均聚物，即通過(guò)烯丙基蔗糖或季戊四醇烯丙基醚交聯(lián)得到的丙烯酸聚合物?？ú?40、941在合成過(guò)程中使用了苯作為聚合溶液，而如今藥品輔料應(yīng)用中對(duì)苯的使用限制越來(lái)越嚴(yán)格，因此這兩種型號(hào)現(xiàn)在很少使用?？ú?80、981在合成中使用環(huán)己烷和乙酸乙酯制成的共溶劑體系，適合作為外用凝膠制劑的凝膠基質(zhì)；卡波姆980和981是卡波姆940和941的對(duì)應(yīng)產(chǎn)品，若已在上市老品種中使用了卡波姆940和卡波姆941，則可以分別替換成卡波姆980和卡波姆981?？ú?74使用乙酸乙酯作為聚合溶液，完全不含苯，是更為安全的一種卡波姆型號(hào)，可用于口服以及粘膜接觸的制劑處方中。

2.1.2丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基?；撬徕c共聚物

法國(guó)Seppic公司開(kāi)發(fā)的Sepineo P600主要由丙烯酰胺/丙烯酸二甲基?；撬徕c共聚物（acrylamide/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer）組成，這種共聚物被分散在異十六烷（isohexadecane）中，并以聚山梨酯80（polysorbate 80）作為穩(wěn)定劑。在FDA批準(zhǔn)的這26款局部皮膚用凝膠劑中，共有3款（見(jiàn)表2）使用到了到了這種凝膠基質(zhì)。該凝膠基質(zhì)具有自凝膠化、增稠和乳化油相的能力，適合用于凝膠和油包水乳膠劑（emulgel）的處方中，常用比例為1%-5%。Sepineo P600以液體形式存在，遇水時(shí)由于靜電排斥作用，帶負(fù)電的聚合物會(huì)瞬間膨脹，形成一個(gè)三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。在較低濃度下，Sepineo P 600就能提供較高的粘度，在廣泛的pH范圍內(nèi)（3-12）都能保持穩(wěn)定，這使其能夠適應(yīng)不同配方的需求，且與多種溶劑（如乙醇、甘油等）相容性良好。

2.1.3其它

羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉均為纖維素衍生物，也常用于外用凝膠劑的制備中，具有良好的生物相容性和安全性，由于型號(hào)以及生產(chǎn)廠家眾多，因此使用方法及用量還應(yīng)具體參考的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。

黃原膠（Xanthan gum）能夠在溶液中形成不同形式的螺旋結(jié)構(gòu)，并通過(guò)分子間的相互作用（如氫鍵、疏水作用等）形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，這種網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)是黃原膠作為凝膠基質(zhì)的基礎(chǔ)。黃原膠是一種陰離子聚合物，這意味著它在水中電離后帶有負(fù)電荷。由于電荷相互作用，黃原膠通常與陽(yáng)離子表面活性劑、聚合物或防腐劑不兼容，因?yàn)樗鼈冎g的電荷吸引會(huì)導(dǎo)致沉淀現(xiàn)象的發(fā)生。黃原膠溶液能在含有高達(dá)60%的有機(jī)溶劑（如乙醇或異丙醇等）時(shí)保持穩(wěn)定，這意味著黃原膠可以在這些溶劑的混合體系中作為凝膠基質(zhì)使用。

葵花油（sunflower oil）嚴(yán)格意義上來(lái)說(shuō)并不算是一種凝膠基質(zhì)，目前它僅在Filsuvez這款產(chǎn)品中作為凝膠基質(zhì)使用。Filsuvez的活性成分樺木三萜是從樺樹(shù)皮中得到的提取物，由天然存在的三萜類(lèi)物質(zhì)組成，該處方中含有10%的樺木三萜和90%的葵花油。這種樺木三萜提取物可以使油類(lèi)物質(zhì)凝膠化，從而可以形成半固體、粘彈性的油凝膠（oleogel），并具有觸變性。

2.2 適應(yīng)癥分析

FDA批準(zhǔn)的這26款局部皮膚用凝膠劑NDA上市申請(qǐng)中，適應(yīng)癥以尋常痤瘡居多，占到總數(shù)的一半（即50%）。其次是玫瑰痤瘡（11.6%）、足蘚（7.7%）、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者的皮膚病變（7.7%）以及其它（23%）。關(guān)節(jié)炎痛、光化性角化病、熱燒傷患者皮膚焦痂的去除、結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的面部血管纖維瘤、大皰性表皮松解癥、傳染性軟疣等適應(yīng)癥均各有1款產(chǎn)品。

2.3 藥物類(lèi)型分析

在這些局部皮膚用凝膠劑中，藥物類(lèi)型以小分子藥物居多，包括貝沙羅汀、克林霉素磷酸酯、壬二酸、甲硝唑、氨苯砜（2款）、特比萘芬、阿達(dá)帕林、維A酸、雙氯芬酸鈉，鹽酸萘替芬、鹽酸氮芥、酒石酸溴莫尼定、鹽酸5-氨基酮戊酸、西羅莫司。此外還包括三款具有特殊結(jié)構(gòu)或組成的藥物（anacaulase-bcdb、樺木三萜、貝達(dá)西美鈉），其中anacaulase-bcdb是一種從菠蘿植物的莖中提取的蛋白水解酶混合物，富含多種具有生物活性的蛋白質(zhì)和糖類(lèi)，通過(guò)無(wú)菌過(guò)濾和冷凍干燥技術(shù)制成；樺木三萜是從樺樹(shù)的樹(shù)皮中提取的植物藥（botanical drug）, 是一種由五環(huán)三萜類(lèi)化合物組成的混合物；貝達(dá)西美鈉結(jié)構(gòu)復(fù)雜，是一種包含多個(gè)硅氧烷和硅酸根的共聚物，這些部分通過(guò)特定的比例和方式連接在一起，可以釋放一氧化氮從而發(fā)揮治療作用。

這些產(chǎn)品中還包含4種固定劑量組合復(fù)方藥物，即過(guò)氧苯甲酰+克林霉素磷酸酯（3款）、克林霉素磷酸酯+維A酸（2款）、阿達(dá)帕林+過(guò)氧苯甲酰（2款）、阿達(dá)帕林+過(guò)氧苯甲酰+克林霉素磷酸酯（1款），均用于治療尋常痤瘡。這些組合通過(guò)藥物間的協(xié)同作用可以更好地發(fā)揮治作用。