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當(dāng)前，抗癌藥物的發(fā)展進(jìn)入了一個(gè)新的時(shí)代，特別是在靶向治療和免疫調(diào)節(jié)劑的蓬勃發(fā)展下。然而，抗癌藥物的劑量選擇方法仍然沿用傳統(tǒng)的細(xì)胞毒化療策略，即通過(guò)“3+3”設(shè)計(jì)確定最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD），這種方法在新型抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)中并不總是能得到最佳劑量。2024年8月，Nielka P van Erp等人在《Lancet Oncology》發(fā)布一篇名為“Dose selection of novel anticancer drugs: exposing the gap between selected and required doses”的文章[1]，探討了新型抗癌藥物劑量選擇的當(dāng)前挑戰(zhàn)和未來(lái)前景，并提供了相關(guān)的改進(jìn)建議。

 

傳統(tǒng)劑量選擇方法的局限性

 

與細(xì)胞毒化療不同，人們通常認(rèn)為靶向治療與更少的脫靶毒性相關(guān)。然而，抗癌藥物的劑量選擇仍然受到細(xì)胞毒化療藥物劑量選擇的策略影響，即“治療過(guò)程中出現(xiàn)的毒性反應(yīng)伴隨療效增加”。這種方法假設(shè)更高的劑量會(huì)帶來(lái)更好的療效，但對(duì)靶向藥物而言，實(shí)際情況并非總是如此。傳統(tǒng)的劑量選擇方法主要是通過(guò)I期臨床試驗(yàn)中的3+3設(shè)計(jì)來(lái)確定最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）。這個(gè)過(guò)程通常只會(huì)選擇一個(gè)接近MTD的推薦 II 期劑量（recommended phase 2 dose，RP2D），并且期望這一劑量能保證最大效益。然而，這種方法在當(dāng)前情況下存在以下問(wèn)題：

 

1. 毒性與療效的關(guān)系不一致：對(duì)于靶向藥物來(lái)說(shuō)，治療產(chǎn)生的毒性與療效增加之間不一定存在正相關(guān)的關(guān)系。高劑量可能引起更嚴(yán)重的毒性，而并不一定能提高療效。

 

2. 長(zhǎng)期耐受性問(wèn)題：在細(xì)胞毒化療藥物的劑量選擇中，對(duì)少數(shù)患者在每個(gè)劑量水平上短時(shí)間內(nèi)逐步增加劑量，直到達(dá)到預(yù)先指定的嚴(yán)重或危及生命的劑量限制性毒性 (DLT) 發(fā)生率，從而確定MTD。對(duì)于靶向藥物，增加超過(guò)一定水平的劑量可能不會(huì)增強(qiáng)抗腫瘤活性，在臨床活性劑量下可能無(wú)法觀察到劑量限制性毒性作用，只有在多個(gè)周期的實(shí)驗(yàn)治療后才可能發(fā)生嚴(yán)重的毒性作用?；颊呖赡軙?huì)使用靶向藥物數(shù)月或數(shù)年，這使得評(píng)估劑量的長(zhǎng)期耐受性十分重要。

 

3. 患者依從性問(wèn)題：在實(shí)際治療過(guò)程中，患者涉及到長(zhǎng)期用藥。在進(jìn)一步確定藥物劑量的臨床研究中，需要考慮慢性低度毒性，因?yàn)檫@可能會(huì)影響患者長(zhǎng)期依從性，從而妨礙最佳治療效果。

 

改進(jìn)劑量選擇的策略

 

為了改善抗癌藥物的劑量選擇，文章在藥物開(kāi)發(fā)的各個(gè)階段提出了多項(xiàng)建議：

 

1. 早期藥物開(kāi)發(fā)階段

 

在體外和體內(nèi)模型中進(jìn)行更為穩(wěn)健的（robust）臨床前測(cè)試，以便在進(jìn)入臨床試驗(yàn)前更好地了解藥物的劑量反應(yīng)，從而指導(dǎo)劑量選擇。

 

采用適應(yīng)性和隨機(jī)化設(shè)計(jì)，根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)（如靶點(diǎn)活性和飽和度，或早期生物標(biāo)志物作為療效替代指標(biāo)）評(píng)估多種劑量。

 

在早期藥物開(kāi)發(fā)和劑量探索中，應(yīng)將重點(diǎn)擴(kuò)大到選擇MTD以外，以確定進(jìn)一步研究最佳劑量，這一劑量能夠在保證療效的同時(shí)，毒性最小化。

 

2. II期試驗(yàn)階段

 

更加有效地利用II期試驗(yàn)，通過(guò)多種劑量研究暴露-反應(yīng)關(guān)系，充分關(guān)注最佳藥物暴露和長(zhǎng)期安全性評(píng)估。

 

3. 治療決策過(guò)程

 

建議使用中間（生物標(biāo)志物）終點(diǎn)，或基于患者特征（如病情或生活質(zhì)量）制定個(gè)性化的治療方案，并通過(guò)共同決策使患者參與治療過(guò)程。

 

臨床藥物劑量?jī)?yōu)化的實(shí)例分析

 

文章對(duì)2020年1月1日至2023年6月30日期間由歐洲藥品管理局（EMA）和美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的31種抗癌藥物進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)65%的藥物有劑量?jī)?yōu)化的潛力。這些藥物可以通過(guò)減少劑量或優(yōu)化給藥方案（如更低劑量或延長(zhǎng)給藥周期）來(lái)改善患者的安全性和便利性。

 

減少劑量以優(yōu)化安全性而不影響療效

 

這類藥物的特征是暴露-效應(yīng)關(guān)系清楚并支持使用較低劑量，或暴露-效應(yīng)關(guān)系無(wú)法確定但是暴露-毒性關(guān)系明顯。這些藥物的注冊(cè)劑量要么與MTD保持一致，要么在MTD未確定的情況下，選擇研究范圍內(nèi)的高劑量。當(dāng)暴露-效應(yīng)關(guān)系未確定時(shí)，認(rèn)為患者當(dāng)前接受的劑量高于必要?jiǎng)┝?，較低劑量可能會(huì)產(chǎn)生相當(dāng)?shù)寞熜?，同時(shí)最大程度減少毒性。

 

- 塞利尼索（Selinexor）

 

塞尼利索在I期試驗(yàn)中采用3+3設(shè)計(jì)進(jìn)行劑量擴(kuò)增研究直到達(dá)到預(yù)先指定的DLT發(fā)生率，

 

I期試驗(yàn)中只確定了單藥給藥的MTD，聯(lián)合給藥（地塞米松±硼替佐米）的MTD未確定；

 

暴露-效應(yīng)關(guān)系不明確。塞尼利索說(shuō)明書(shū)的推薦劑量為每周100 mg（與硼替佐米和地塞米松聯(lián)合使用）或每周兩次80 mg（與地塞米松聯(lián)合使用），該劑量與I期試驗(yàn)確定的RP2D一致。但在STORM試驗(yàn)中，高達(dá)80%的患者需要因不良反應(yīng)（低鈉血癥、血小板減少癥、疲勞）進(jìn)行劑量調(diào)整，包括減少劑量或暫時(shí)停止用藥。雖然塞尼利索的暴露-效應(yīng)關(guān)系不明確，但從臨床應(yīng)用的劑量調(diào)整情況可以表明，降低劑量可能會(huì)減少毒性反應(yīng)，提高患者的耐受性和依從性。此外，F(xiàn)DA在上市后要求（post marketing requirements，PMR）企業(yè)進(jìn)行隨機(jī) II 期試驗(yàn)，至少采用兩種替代劑量方案，包括低于注冊(cè)劑量的劑量研究。

 

- 特泊替尼（Tepotinib）

 

特泊替尼是一種靶向MET的激酶抑制劑，用于治療攜帶間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳躍突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。利用藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)模型來(lái)預(yù)測(cè)靶點(diǎn)暴露范圍，以實(shí)現(xiàn)連續(xù)95%的MET抑制，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。模型預(yù)計(jì) 390–823 ng/mL 的靶點(diǎn)暴露將實(shí)現(xiàn) 90%的人群 MET 抑制達(dá)到 95%。注冊(cè)劑量為450mg每日一次，平均谷濃度達(dá)到952 ng/mL（5%-95%：903-1008 ng/mL）；高于預(yù)期達(dá)到 95% MET 抑制的暴露范圍。而作者建議劑量225 mg 每日一次，預(yù)計(jì)平均谷濃度為 523 ng/mL（5%-95%：481–577 ng/mL），也在預(yù)測(cè)范圍內(nèi)；由于特泊替尼存在顯著的暴露-毒性關(guān)系，因此減少起始劑量可能會(huì)降低毒性，同時(shí)仍保持暴露范圍以確保療效。

 

優(yōu)化給藥方案以提高患者便利性

 

一般而言，這類藥物的耐受性非常好，治療窗口較寬。大多數(shù)這類藥物，沒(méi)有明顯的暴露-反應(yīng)關(guān)系或暴露-毒性關(guān)系，也沒(méi)有靶點(diǎn)飽和度的相關(guān)信息；僅測(cè)試了一種給藥間隔，對(duì)于長(zhǎng)消除半衰期的單抗或特異性雙抗，可以考慮較低劑量或延長(zhǎng)給藥間隔，從而不影響療效并提高便利性。

 

- Tebentafusp

 

Tebentafusp 是一種 T 細(xì)胞重定向雙特異性抗體，用于治療 HLA-A*02:01 陽(yáng)性的不可切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤。Tebentafusp說(shuō)明書(shū)的給藥方案是第1天靜脈注射20 μg，第8天靜脈注射30 μg，第15天靜脈注射68 μg，此后每周靜脈注射一次68μg?；颊咄ǔＲ≡簛?lái)完成至少前三劑藥物注射。在1期研究中，評(píng)估了逐步給藥并選擇將其納入2期研究以降低毒性（主要是細(xì)胞因子釋放綜合征和早期皮膚毒性）。逐步給藥的 MTD 高于固定給藥的 MTD。關(guān)鍵研究中的毒性似乎可控，且在多次給藥后會(huì)降低，盡管由于患者數(shù)量較少而數(shù)據(jù)稀缺。上市許可持有人不建議減少劑量；只有在出現(xiàn)3級(jí)毒性時(shí)，才考慮暫時(shí)中斷。通常，患者通過(guò)逐步給藥可以很好地耐受tebentafusp。然而，由于沒(méi)有證據(jù)表明療效或毒性存在暴露-反應(yīng)關(guān)系，因此，推測(cè)全劑量給藥的不同給藥方案可能對(duì)患者有益——特別是目前推薦的每周給藥方案，給患者和醫(yī)院工作人員帶來(lái)不便。而在臨床試驗(yàn)中，尚未研究比每周間隔更長(zhǎng)的替代給藥間隔。雖然不存在暴露-反應(yīng)關(guān)系，但較長(zhǎng)的給藥間隔可能同樣有效。

 

討論

 

在文章審查和分析的抗癌藥物中，大部分藥物1期試驗(yàn)是在5年前開(kāi)展的，而在當(dāng)時(shí)“3+3”設(shè)計(jì)仍然是常規(guī)做法。在這些藥物中，部分藥物（61%）未能確定MTD，仍然使用了最高給藥劑量作為RP2D，這一做法的背后是假設(shè)較高劑量更有效，但對(duì)于靶向藥物而言，該假設(shè)沒(méi)有數(shù)據(jù)支持。對(duì)此，可以選擇潛在的替代試驗(yàn)設(shè)計(jì)，如隨機(jī)劑量遞增試驗(yàn)；選擇多個(gè)推薦劑量擴(kuò)展隊(duì)列；或貝葉斯設(shè)計(jì)，其中連續(xù)給藥患者的劑量可以通過(guò)早期患者的貝葉斯推斷或基于模型的算法進(jìn)行調(diào)整。

 

此外，僅有10%藥物在第二階段研究中測(cè)試了多個(gè)劑量水平，大多數(shù)藥物只選擇了一個(gè)劑量進(jìn)一步研究，這使得更廣泛的劑量范圍內(nèi)難以建立暴露-療效和暴露-毒性關(guān)系。另一方面，較低劑量數(shù)據(jù)對(duì)于了解療效和毒性非常有價(jià)值，但是現(xiàn)有第一階段研究獲得的信息非常有限，無(wú)法得出低劑量的療效和耐受性的明確結(jié)論。盡管研究表明，不同地區(qū)（如美國(guó)、歐洲和日本）之間的最大耐受劑量（MTD）存在差異，并且差異與種族毒性差異相關(guān)聯(lián)，但是這些發(fā)現(xiàn)并未導(dǎo)致針對(duì)不同種族群體批準(zhǔn)不同劑量。

 

作者原計(jì)劃將臨床前研究的結(jié)果（如IC50、IC90和Ki值）與注冊(cè)劑量下達(dá)到的藥物暴露水平相關(guān)聯(lián)，但在實(shí)際研究中，臨床試驗(yàn)很少使用臨床前研究（臨床前細(xì)胞系或類器官模型）的數(shù)據(jù)來(lái)選擇劑量。藥物效力通過(guò)多種臨床前模型測(cè)定，這導(dǎo)致IC50值的廣泛差異，難以轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。這種差異性限制了臨床前數(shù)據(jù)在劑量選擇中的作用。隨著更好地表征腫瘤行為的臨床前模型引入，臨床前數(shù)據(jù)的使用可能會(huì)更加普及，從而為首次人體研究確定安全有效的劑量提供數(shù)據(jù)支持。

 

監(jiān)管與臨床實(shí)踐

 

過(guò)去十年間監(jiān)管機(jī)構(gòu)的種種舉措，如FDA Optimus 項(xiàng)目鼓勵(lì)新型抗癌藥物擺脫傳統(tǒng)的劑量探索方法，“優(yōu)化用于治療腫瘤的人用處方藥和生物制品的劑量”指南的發(fā)布，表明了監(jiān)管對(duì)選擇最佳劑量的要求。此外，就上市后的要求和建議而言，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)劑量選擇有更加嚴(yán)格的要求，即在藥物批準(zhǔn)后通過(guò)（post marketing requirements，PMR）要求企業(yè)進(jìn)一步評(píng)估劑量。這兩項(xiàng)進(jìn)展可能會(huì)使得未來(lái)幾年抗癌藥物的劑量選擇更加合理。然而，在此之前，考慮到不良的劑量?jī)?yōu)化策略帶來(lái)的不確定性，臨床醫(yī)生將持續(xù)面臨為個(gè)體患者找到療效和毒性平衡的劑量挑戰(zhàn)。

 

[1] Hoog, Catharina J P Op ‘t et al.Dose selection of novel anticancer drugs: exposing the gap between selected and required doses.The Lancet Oncology, Volume 25, Issue 8, e340 - e351