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摘要

隨著核醫(yī)療、核技術(shù)和分子生物學(xué)的發(fā)展，放射性配體療法逐漸成為精準(zhǔn)醫(yī)療的一個(gè)重要發(fā)展方向。國(guó)內(nèi)通常將放射性配體療法藥物稱為放射性核素偶聯(lián)藥物。這類(lèi)藥物通過(guò)將靶向配體分子與不同的放射性核素偶聯(lián)，將放射性核素遞送至特定腫瘤部位，產(chǎn)生診斷或治療功能。本文分析放射性核素偶聯(lián)藥物的研究進(jìn)展及技術(shù)評(píng)價(jià)層面面臨的問(wèn)題，并提出相關(guān)思考和研究思路，為我國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)制定相應(yīng)的政策和措施提供參考。

 

關(guān)鍵詞

放射性配體療法 / 放射性核素偶聯(lián)藥物 / 研發(fā)

 

放射性藥品是指核醫(yī)學(xué)使用的含有放射性核素的藥物，其將成像診斷和靶向治療結(jié)合在一個(gè)系統(tǒng)中：在診斷方面，能提供人體細(xì)胞水平的精確影像信息；在治療方面，利用放射性殺傷病變組織，實(shí)現(xiàn)目標(biāo)病灶的精準(zhǔn)清除。放射性配體療法（radioligand therapy）屬于靶向放射性核素療法（tageted radionuclide therapy），是精準(zhǔn)醫(yī)療的一個(gè)重要發(fā)展方向。國(guó)內(nèi)通常將放射性配體療法藥物稱為放射性核素偶聯(lián)藥物（radionuclide drug conjugates, RDC），后者含有起靶向作用的配體（可與腫瘤表達(dá)的標(biāo)志物結(jié)合），是目前在臨床實(shí)際操作層面上唯一一類(lèi)能夠?qū)崿F(xiàn)精準(zhǔn)個(gè)體化診療一體化的藥物[1-2]。

 

1、 RDC及其臨床優(yōu)勢(shì)

RDC主要由具有靶向定位作用的小分子化合物、多肽、抗體、蛋白等靶向配體，以及連接子、螯合物和診斷或治療用放射性核素構(gòu)成[3⇓-5]，其中連接子負(fù)責(zé)與靶向配體結(jié)合，螯合物負(fù)責(zé)“抓住”放射性核素。使用不同的放射性核素，能使RDC產(chǎn)生診斷和治療的不同功能。根據(jù)靶向配體的不同類(lèi)型，RDC可細(xì)分為放射性核素偶聯(lián)小分子化合物、放射性核素偶聯(lián)多肽和放射性核素偶聯(lián)抗體等[6]。RDC的臨床應(yīng)用具有如下顯著優(yōu)勢(shì)：

1）能實(shí)現(xiàn)“可視即可治”的精準(zhǔn)個(gè)體化診療一體化。

在靶向配體和連接子都保持不變的情況下，通過(guò)更換放射性核素，RDC可成為一類(lèi)診療一體化的藥物[7]。例如，先通過(guò)靶向配體和連接子偶聯(lián)氟[18F]、鎵[68Ga]等形成診斷用RDC，利用影像學(xué)技術(shù)監(jiān)測(cè)診斷用RDC與靶點(diǎn)結(jié)合的情況，確定患者是否呈現(xiàn)該靶點(diǎn)陽(yáng)性并找到腫瘤位置，再根據(jù)監(jiān)測(cè)到的診斷用RDC的體內(nèi)分布、代謝和排泄等信息，個(gè)體化地制定治療用RDC的劑量；然后，通過(guò)相同的靶向配體和連接子偶聯(lián)镥[177Lu]、錒[225Ac]等放射性核素形成治療用RDC，針對(duì)不同患者的腫瘤情況，發(fā)射對(duì)應(yīng)的射線粒子（β粒子、α粒子、俄歇電子），使腫瘤細(xì)胞因DNA鏈斷裂、堿基損傷和交聯(lián)而死亡[8]。完成一次診療循環(huán)后，還可利用診斷用RDC持續(xù)監(jiān)測(cè)治療效果和疾病進(jìn)展，及時(shí)調(diào)整治療用RDC的劑量，由此形成診療閉環(huán)[9]。

2）能精準(zhǔn)靶向并強(qiáng)效殺傷腫瘤細(xì)胞，安全性高。

RDC利用放射性核素對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行物理殺傷，放射性核素未與細(xì)胞直接接觸或進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，這意味著其在體內(nèi)的穩(wěn)定性和安全性均較高。此外，常用的治療用放射性核素通常為β或α粒子，β粒子的射程為1~12 mm，α粒子的射程僅幾個(gè)細(xì)胞距離[2]，故RDC能在確保殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，極大地減小對(duì)人體其他組織和細(xì)胞的損害。

3）診療無(wú)創(chuàng)、手段友好，尤其適用于轉(zhuǎn)移性腫瘤治療。

目前，腫瘤診療通常先通過(guò)影像學(xué)檢查等判斷疑似腫瘤組織情況，再通過(guò)活檢取樣、病理學(xué)檢查，確診后實(shí)施手術(shù)或藥物治療。這種診療模式不僅受到活檢取樣位置的影響，而且存在檢查有創(chuàng)、周期過(guò)長(zhǎng)，對(duì)取樣和病理學(xué)檢查專業(yè)要求高，對(duì)轉(zhuǎn)移性腫瘤無(wú)法準(zhǔn)確定位活檢等不足。相比之下，利用RDC，通過(guò)注射和影像學(xué)檢查即能獲得腫瘤病灶位置及其敏感性信息，尤其適用于腫瘤位置無(wú)法活檢取樣和轉(zhuǎn)移性腫瘤患者，進(jìn)而實(shí)施精準(zhǔn)治療。

 

2、 RDC國(guó)內(nèi)外研發(fā)現(xiàn)狀

2018年以來(lái)，美國(guó)FDA共批準(zhǔn)了8種RDC，涉及6種新分子實(shí)體，其中6種RDC為腫瘤診斷藥物、2種RDC為腫瘤治療藥物（表1），這些RDC的目標(biāo)靶點(diǎn)主要為前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen, PSMA）和生長(zhǎng)抑素受體（somatostatin receptor, SSTR）。在已批準(zhǔn)的8種RDC中，最有影響力的是諾華公司的2種治療用RDC，即用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的Lutathera和用于治療去勢(shì)抵抗性轉(zhuǎn)移性前列腺癌的Pluvicto。放射性配體療法技術(shù)平臺(tái)是諾華公司5大技術(shù)平臺(tái)之一，現(xiàn)諾華公司在該研發(fā)管線中約有5種在研藥物[10]。

表1 2018年以來(lái)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的RDC

 

類(lèi)別	商品名	通用名	目標(biāo)靶點(diǎn)	研發(fā)者	適應(yīng)證	批準(zhǔn)年份
治療類(lèi)	Lutathera	lutetium Lu-177 dotatate	SSTR	諾華公司	腸胃胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤	2018
	Pluvicto	lutetium Lu-177 vipivoti-detetraxetan	PSMA	諾華公司	去勢(shì)抵抗性轉(zhuǎn)移性前列腺癌	2022
診斷類(lèi)	Locametz	gallium Ga-68 gozetotide	PSMA	諾華公司	前列腺癌	2022
	Illuccix	gallium Ga-68 gozetotide	PSMA	Telix制藥公司	前列腺癌	2021
	Pylarify	piflufolastat F-18	PSMA	Progenics制藥公司	前列腺癌	2021
		gallium Ga-68 gozetotide	PSMA	加利福尼亞大學(xué)	前列腺癌	2020
	Detectnet	copper Cu-64 dotatate	SSTR	RadioMedix公司	神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤	2020
		gallium Ga-68 edotreotide	SSTR	UIHC PET Imaging公司	神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤	2019

 

在我國(guó)，2021年6月，國(guó)家原子能機(jī)構(gòu)等8部門(mén)聯(lián)合發(fā)布了《醫(yī)用同位素中長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃（2021—2035年）》[11]，為推動(dòng)我國(guó)放射性藥物行業(yè)發(fā)展設(shè)立了總體框架，并明確了我國(guó)醫(yī)用同位素和放射性藥物領(lǐng)域發(fā)展的基本原則與階段性目標(biāo)：到2025年，醫(yī)用同位素發(fā)展的關(guān)鍵核心技術(shù)取得突破，適時(shí)啟動(dòng)建設(shè)1~2座醫(yī)用同位素專用生產(chǎn)堆，實(shí)現(xiàn)常用醫(yī)用同位素的穩(wěn)定自主供應(yīng)；在放射性藥物研發(fā)方面，要“針對(duì)嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的惡性腫瘤，開(kāi)展具有精準(zhǔn)靶向性、生物活性的多肽、抗體類(lèi)放射性新藥研發(fā)”。

國(guó)家藥監(jiān)局于2022年修訂了《放射性藥品管理辦法》，2023年4月又發(fā)布了《關(guān)于改革完善放射性藥品審評(píng)審批管理體系的意見(jiàn)》，鼓勵(lì)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的放射性藥物創(chuàng)新發(fā)展。國(guó)家藥品審評(píng)中心還先后發(fā)布了多項(xiàng)針對(duì)放射性診療藥物的臨床、非臨床技術(shù)指導(dǎo)原則。在國(guó)家政策的支持下，國(guó)內(nèi)以RDC為代表的新型放射性藥物研發(fā)將進(jìn)入快速發(fā)展時(shí)期。

目前，我國(guó)的放射性藥物研發(fā)仍處于“跟跑”狀態(tài)，臨床上使用的放射性藥物絕大多數(shù)為進(jìn)口藥品，國(guó)內(nèi)尚無(wú)國(guó)產(chǎn)RDC品種獲得批準(zhǔn)，研發(fā)進(jìn)展最快的是仿制Lutathera的镥[177Lu]氧奧曲肽注射液，目前處于臨床Ⅲ期研究階段。

 

3、 RDC研發(fā)及存在的問(wèn)題

相較于其他藥物，RDC研發(fā)的門(mén)檻更高：①涉及放射化學(xué)、分子生物學(xué)、腫瘤學(xué)、藥學(xué)、核醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等多個(gè)學(xué)科；②研發(fā)、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)、使用都受到嚴(yán)格監(jiān)管；③臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)須有專業(yè)資質(zhì)條件和豐富的核醫(yī)學(xué)診療經(jīng)驗(yàn)；④產(chǎn)學(xué)研用需要高度協(xié)同。目前，在RDC研發(fā)方面，主要存在以下幾個(gè)重要問(wèn)題。

3.1 需要不斷探索RDC新靶點(diǎn)，以擴(kuò)大其應(yīng)用范圍

RDC的活性部分為放射性核素，故輻射安全、減少誤傷是必須考慮的重要問(wèn)題。2018年以來(lái)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的8種診斷和治療用RDC的靶點(diǎn)均為PSMA和SSTR[12]。根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)的統(tǒng)計(jì)，截至2024年4月1日，在全球進(jìn)入臨床研究階段的200余種RDC中，靶點(diǎn)為PSMA的占13%，靶點(diǎn)為SSTR（包括SSTR2）的占10%，其他靶點(diǎn)主要有成纖維細(xì)胞活化蛋白（fibroblast activated protein, FAP）（占9%）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）（占7%）等。PSMA和SSTR分別在前列腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)，故以PSMA和SSTR為靶點(diǎn)的RDC的適應(yīng)證分別為前列腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。為避免過(guò)度“同質(zhì)化”競(jìng)爭(zhēng)，RDC研發(fā)需要探索新的靶點(diǎn)，以不斷擴(kuò)大其應(yīng)用范圍。藥品監(jiān)管政策也能夠在這方面起到引導(dǎo)作用。

3.2 探尋適宜的靶向配體，以精準(zhǔn)“制導(dǎo)”和殺傷腫瘤細(xì)胞

尋找到適宜的與目標(biāo)靶點(diǎn)結(jié)合的親和力高、特異性高的配體仍是RDC研發(fā)的重要方向之一。符合RDC要求的“好”的靶向配體應(yīng)具有如下屬性：與目標(biāo)靶點(diǎn)結(jié)合的親和力高、特異性高；腫瘤與本底顯像的差異比大；代謝穩(wěn)定性高；免疫原性低。例如，在要求與目標(biāo)靶點(diǎn)結(jié)合的親和力高、特異性高方面，由于PSMA在前列腺癌細(xì)胞表面呈高度特異性表達(dá)，故針對(duì)PSMA設(shè)計(jì)得到的177Lu-PSMA-617才能在有效性和安全性上獲得平衡。而葉酸受體雖在多種腫瘤細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)，但因其在腎臟管腔表面也有一定分布，所以靶向葉酸受體的RDC的安全性風(fēng)險(xiǎn)就較大[13]。

此外，RDC在腫瘤部位的滯留時(shí)間與放射性核素半衰期的匹配性也是在尋找適宜靶向配體時(shí)必須考慮到的重要因素。RDC的一個(gè)顯著特點(diǎn)就是靶向配體與放射性核素的協(xié)同作用，這種作用體現(xiàn)為RDC在腫瘤部位的滯留時(shí)間與放射性核素半衰期的良好匹配性，最理想的情況是靶向配體在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間將正處于殺傷能力最強(qiáng)時(shí)期的放射性核素遞送至腫瘤組織或細(xì)胞處，但現(xiàn)實(shí)中要實(shí)現(xiàn)這種匹配性并不容易。例如，小分子化合物和多肽配體具有快速靶向和被清除的特點(diǎn)，在腫瘤部位的滯留時(shí)間相對(duì)較短，若放射性核素選用不當(dāng)，很可能出現(xiàn)RDC已被清除出體外而放射性核素尚未真正開(kāi)始發(fā)揮腫瘤細(xì)胞殺傷作用的現(xiàn)象。又如，放射性核素偶聯(lián)抗體通常在體內(nèi)的滯留時(shí)間較長(zhǎng)，若其中選用的是半衰期相對(duì)較短的放射性核素，則會(huì)出現(xiàn)RDC還未到達(dá)靶向位置但放射性核素已開(kāi)始發(fā)揮腫瘤細(xì)胞殺傷作用的現(xiàn)象，導(dǎo)致沿途正常組織和細(xì)胞遭到損害。

3.3 個(gè)體化治療背景下的輻射劑量學(xué)挑戰(zhàn)

輻射劑量學(xué)研究的目的是定量評(píng)估各臟器或組織的放射性吸收劑量和全身有效劑量。放射性治療藥物的有效性和安全性主要基于射線能量和輻射暴露，故輻射劑量學(xué)研究在放射性治療藥物的研發(fā)中具有重要作用[14]。我國(guó)《體內(nèi)放射性治療藥物臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》中提到，放射性治療藥物臨床前研究中生物分布的定量評(píng)估結(jié)果可用于指導(dǎo)首次人體試驗(yàn)中起始劑量的確定，并提供需要密切監(jiān)測(cè)的高攝取器官的信息。國(guó)際放射防護(hù)委員會(huì)和美國(guó)核醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)內(nèi)照射劑量委員會(huì)已提出了用于估算人體內(nèi)照射吸收劑量和有效劑量的方法[15]，但RDC這類(lèi)新型放射性藥物具有自己的特點(diǎn)，適應(yīng)證、受試患者、藥物用途和生產(chǎn)過(guò)程等的不同都可能對(duì)劑量估算產(chǎn)生顯著影響。因此，在個(gè)體化治療的背景下，如何開(kāi)展相關(guān)輻射劑量計(jì)算，又如何開(kāi)發(fā)并科學(xué)評(píng)價(jià)新的、更可靠的輻射劑量計(jì)算方法，以精準(zhǔn)計(jì)算各臟器或組織的放射性吸收劑量和全身有效劑量，預(yù)測(cè)嚴(yán)重不良反應(yīng)，這是在RDC研發(fā)和監(jiān)管中都需要直面并合理解決的問(wèn)題[16]。

《體內(nèi)放射性治療藥物臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》中還提到，由于目前缺乏能夠準(zhǔn)確測(cè)量給藥后發(fā)射α粒子的放射性藥物及其衰變子體核素活度的技術(shù)，現(xiàn)階段可以使用替代方法來(lái)估計(jì)腫瘤和正常器官的輻射暴露，并根據(jù)劑量相關(guān)的臨床有效性和安全性數(shù)據(jù)等來(lái)優(yōu)化劑量選擇。至于選用什么替代方法，又如何科學(xué)評(píng)價(jià)所選用的替代方法與RDC之間的適配性，這同樣是擺在研發(fā)和監(jiān)管面前的問(wèn)題。

3.4 放射性核素的選擇與研究

在RDC相關(guān)醫(yī)藥領(lǐng)域，對(duì)以镥[177Lu]為代表的發(fā)射β粒子的放射性核素（以下簡(jiǎn)稱β核素）的研究和應(yīng)用最為廣泛。β粒子的線性能量傳遞相對(duì)較低，安全性較好，通過(guò)所謂的“交叉火力”效應(yīng)，能起到殺傷鄰近腫瘤細(xì)胞的作用。但也正因?yàn)榇嬖?ldquo;交叉火力”效應(yīng)，β粒子有一定的損害正常組織的可能。α粒子的線性能量傳遞高，能使腫瘤細(xì)胞DNA鏈發(fā)生不可修復(fù)的斷裂，平均殺傷強(qiáng)度較等量的γ或β粒子大20倍，但其穿透能力較弱，通常認(rèn)為不到10個(gè)細(xì)胞直徑距離。由于能量高、穿透力弱，α粒子更易形成密集的電離軌道，所需放射性劑量較低，數(shù)個(gè)穿過(guò)細(xì)胞核的α粒子便足以殺死細(xì)胞，作用被認(rèn)為具有特異性[17]。國(guó)外近年對(duì)發(fā)射α粒子的放射性核素（以下簡(jiǎn)稱α核素）的研究越來(lái)越多，美國(guó)FDA還就α核素偶聯(lián)藥物召開(kāi)過(guò)數(shù)次醫(yī)藥行業(yè)研討會(huì)，同時(shí)關(guān)于β核素和α核素孰優(yōu)孰劣的討論也持續(xù)不斷，但并無(wú)定論。

作為研究熱點(diǎn)，α核素的應(yīng)用也面臨不少挑戰(zhàn)：首先，α粒子發(fā)射體釋放的平均能量是β粒子的2倍，輻射分解效應(yīng)更為顯著，故須評(píng)估α核素的化學(xué)純度和穩(wěn)定性[18]。其次，α粒子具有的較高的能量也可能對(duì)載體造成較大的輻射損害，從而影響偶聯(lián)的藥物的穩(wěn)定性[19]。再次，由于α核素的反沖能量遠(yuǎn)高于螯合物與α核素之間的結(jié)合能，這可能導(dǎo)致螯合物、連接子甚至載體的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，而目前關(guān)于α粒子發(fā)射體在臨床使用劑量下的標(biāo)記化學(xué)和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)非常有限，給藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用帶來(lái)了挑戰(zhàn)。最后，不同制備路徑下α核素的衰變鏈和放射性核素雜質(zhì)有所不同，這給藥物的質(zhì)量控制提出了新的要求。因此，深入研究α粒子發(fā)射體及載體在臨床使用劑量下的結(jié)合穩(wěn)定性，優(yōu)化標(biāo)記方法，改進(jìn)載體設(shè)計(jì)，合理控制放射性核素雜質(zhì)，保證臨床應(yīng)用安全等，是研發(fā)α核素偶聯(lián)藥物應(yīng)予重點(diǎn)關(guān)注的幾個(gè)方面。

3.5 上游供應(yīng)鏈與RDC研發(fā)的匹配性

通過(guò)政策規(guī)劃上游供應(yīng)鏈固然極為重要，但通過(guò)中游的研發(fā)和監(jiān)管需求引導(dǎo)上游的積極協(xié)同也是一個(gè)重要思路。作為RDC的重要組成部分，放射性核素的來(lái)源就必須依賴上游的供應(yīng)，而我國(guó)尚缺乏有能力大批量生產(chǎn)醫(yī)用同位素的核反應(yīng)堆[20]。根據(jù)國(guó)家《醫(yī)用同位素中長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃（2021—2035年）》中2025、2035年醫(yī)用核反應(yīng)堆和上游供應(yīng)鏈建設(shè)時(shí)間表要求，RDC研發(fā)的上游供應(yīng)端問(wèn)題應(yīng)該會(huì)在不久的將來(lái)得到改善。但從藥物研發(fā)的基本規(guī)律看，尤其是對(duì)于RDC這類(lèi)典型的涉及多學(xué)科、跨專業(yè)的藥物研發(fā)，以目標(biāo)為導(dǎo)向，以中、下游的研發(fā)需求和臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化為目的，上、中、下游的積極協(xié)同非常重要。以美國(guó)密蘇里大學(xué)的研究反應(yīng)堆為例，其除常規(guī)生產(chǎn)、供應(yīng)醫(yī)用同位素外，還積極參與新型放射性藥物的創(chuàng)制，配合研發(fā)機(jī)構(gòu)進(jìn)行多種放射性核素的研發(fā)，組建了腫瘤和其他慢性疾病靶向診療放射性藥物研究小組，與其他國(guó)家的實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)藥公司合作，并建立了符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求的藥物生產(chǎn)基地及其質(zhì)量管理體系，滿足了放射性藥物中、下游的需求，可以說(shuō)在保障醫(yī)用同位素穩(wěn)定供應(yīng)、防止放射性核素供應(yīng)鏈斷裂等方面發(fā)揮了巨大作用[21]。國(guó)內(nèi)在醫(yī)用核反應(yīng)堆建設(shè)與運(yùn)行方面可參考、借鑒美國(guó)密蘇里大學(xué)研究反應(yīng)堆的做法，提前布局，以提高國(guó)內(nèi)RDC的研發(fā)效率。

 

4、 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，隨著RDC等新型藥物的出現(xiàn)，放射性配體療法得到很大發(fā)展。但在研發(fā)水平上，國(guó)內(nèi)與歐美國(guó)家還有較大差距。本文從研發(fā)技術(shù)和評(píng)價(jià)方法角度分析了RDC領(lǐng)域尚待突破的問(wèn)題并提出了相關(guān)思考，希望能為我國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)制定相應(yīng)政策和措施提供參考。

 

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