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無(wú)菌藥品需要接受容器密封完整性（CCI）測(cè)試。這對(duì)于確保容器保護(hù)產(chǎn)品免受污染并保持一定的效力水平至關(guān)重要。

CCI的測(cè)試方法不斷改進(jìn)，變得更加有效和可靠，并且基于現(xiàn)有監(jiān)管指南正在開(kāi)發(fā)可靠和有效的行業(yè)主導(dǎo)框架。先進(jìn)技術(shù)、監(jiān)管指導(dǎo)文件和行業(yè)框架這三個(gè)因素正在創(chuàng)建容器 CCI 的全面方法。全面方法考慮所有影響因素，并嘗試從最終產(chǎn)品和流程中解決質(zhì)量問(wèn)題。盡管并非所有質(zhì)量問(wèn)題都可以預(yù)防，但正確的框架可以減輕剩余的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

1、是什么讓測(cè)試變得全面？

這個(gè)詞對(duì)于測(cè)試方法的整體性并沒(méi)有清晰一致的含義。全面方法基于以下理念：CCI 測(cè)試不應(yīng)在范圍上孤立，而應(yīng)考慮成為整個(gè)產(chǎn)品生命周期的完整策略的一部分。所執(zhí)行的測(cè)試應(yīng)改進(jìn)開(kāi)發(fā)過(guò)程中的上游設(shè)計(jì)，這是遵循質(zhì)量源于設(shè)計(jì) (QbD) 原則的理想概念。

雖然監(jiān)管機(jī)構(gòu)尚未對(duì) CCI 的整體觀點(diǎn)發(fā)表評(píng)論，但整體觀點(diǎn)和監(jiān)管指南是一致的。兩者都有一個(gè)簡(jiǎn)單的前提：了解影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有風(fēng)險(xiǎn)因素并科學(xué)地解決它們。實(shí)施控制策略旨在發(fā)現(xiàn)、捕獲和消除質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。CCI 是一種動(dòng)態(tài)關(guān)鍵質(zhì)量屬性 (CQA)，可以隨時(shí)間變化。原則上，全面方法建立了對(duì) CCI 動(dòng)態(tài)和風(fēng)險(xiǎn)的理解，并在很大程度上依賴于 QbD。它將盡可能多的責(zé)任從上游的控制策略轉(zhuǎn)移到設(shè)計(jì)階段，從而減少了檢測(cè)下游質(zhì)量問(wèn)題的需要。整體全面就意味著設(shè)計(jì)過(guò)程創(chuàng)造了具有內(nèi)在質(zhì)量的產(chǎn)品和過(guò)程。

2、如何管理風(fēng)險(xiǎn)

通常認(rèn)為，產(chǎn)品從一開(kāi)始就具有質(zhì)量。質(zhì)量問(wèn)題可以分為兩種類型：可以通過(guò)設(shè)計(jì)解決的系統(tǒng)問(wèn)題和不能通過(guò)設(shè)計(jì)解決的系統(tǒng)問(wèn)題。管理風(fēng)險(xiǎn)需要設(shè)計(jì)預(yù)期的質(zhì)量問(wèn)題并測(cè)試不可避免出現(xiàn)的隨機(jī)質(zhì)量問(wèn)題。測(cè)試在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中至關(guān)重要，以確保質(zhì)量，并且應(yīng)該在此過(guò)程中產(chǎn)生可操作的數(shù)據(jù)。

風(fēng)險(xiǎn)不是靜態(tài)的；它可以分為可預(yù)見(jiàn)的已知風(fēng)險(xiǎn)和難以檢測(cè)的未知風(fēng)險(xiǎn)。CCI的全面方法可以有效地消除遵循某種模式的已知質(zhì)量問(wèn)題。對(duì)于其他而言，定期測(cè)試最終產(chǎn)品的某種制度是確保質(zhì)量的唯一方法。在產(chǎn)品生命周期的關(guān)鍵階段進(jìn)行的持續(xù)測(cè)試將確認(rèn)產(chǎn)品符合設(shè)計(jì)和持續(xù)生產(chǎn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)用，綜合方法需要在設(shè)計(jì)過(guò)程中進(jìn)行更好的 CCI 測(cè)試，并在灌裝完成后制定有效的抽樣計(jì)劃，以發(fā)現(xiàn)最終產(chǎn)品不可預(yù)見(jiàn)和不規(guī)律的質(zhì)量問(wèn)題。此外，為了提高兩個(gè)測(cè)試階段的質(zhì)量，有兩個(gè)因素對(duì)于成功至關(guān)重要：

確定性 CCI 測(cè)試方法，可用于提供對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的真實(shí)了解和控制

必須在整個(gè)開(kāi)發(fā)和制造過(guò)程中使用科學(xué)合理的抽樣計(jì)劃

這兩種測(cè)試方法標(biāo)準(zhǔn)既符合邏輯，又得到 USP 通則 <1207> 和歐盟 GMP 附件 1監(jiān)管指南的支持。最終，需要在正確的時(shí)間獲得正確的數(shù)據(jù)來(lái)做出高質(zhì)量的決策。確定性CCI 測(cè)試方法以及針對(duì)容器生命周期每個(gè)階段的科學(xué)合理的抽樣計(jì)劃為質(zhì)量保證提供了最佳途徑。

3、確定性和概率方法論

USP <1207> 將CCI 測(cè)試方法分為兩類：確定性deterministic和概率性probabilistic。確定性方法給出測(cè)量是否存在泄漏的數(shù)值，而概率方法通常給出是否存在泄漏的定性評(píng)估。本指南強(qiáng)烈鼓勵(lì)使用確定性測(cè)試方法。兩種方法都有其優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，選擇最合適的方法取決于多種因素，例如產(chǎn)品類型、容器材料、缺陷類型和測(cè)試成本。確定性方法通常更敏感、更可靠，推動(dòng)監(jiān)管從概率方法轉(zhuǎn)向。在基本層面上，確定性測(cè)試方法提供了一種更好的方法來(lái)物理評(píng)估樣品，同時(shí)提供更有用的數(shù)據(jù)以確保完整性。

全面方法建議在產(chǎn)品生命周期的不同階段使用多種 CCI 測(cè)試方法，包括確定性和概率性測(cè)試，以確保最高水平的保證。雖然整體立場(chǎng)可能并不偏向確定性方法多于概率方法，但全面方法的兩個(gè)具體需求使得幾乎有必要使用確定性方法：驅(qū)動(dòng)上游設(shè)計(jì)決策的數(shù)據(jù)質(zhì)量和樣本的保存。這兩個(gè)屬性都是成功實(shí)施整體全面方法的基礎(chǔ)。

確定性方法的主要優(yōu)點(diǎn)之一是它們?cè)诙窟B續(xù)體上提供受控輸入和測(cè)量輸出，從而為測(cè)量提供高水平的保證。定量測(cè)量允許校準(zhǔn)、控制、顯著性和回歸計(jì)算以及更高級(jí)的推論。評(píng)估不在定量連續(xù)體上的數(shù)據(jù)會(huì)降低該數(shù)據(jù)的任何分析工具的有效性和能力。

確定性方法提供的另一個(gè)關(guān)鍵屬性是大多數(shù)都是非破壞性的。如果測(cè)試方法具有破壞性，則無(wú)法在特定樣品上重復(fù)或驗(yàn)證。如果測(cè)試從根本上改變了樣品，則無(wú)法進(jìn)一步測(cè)試該樣品以了解與其相關(guān)的質(zhì)量性能問(wèn)題。全面方法表明，任何質(zhì)量控制測(cè)試都應(yīng)用于提高上游質(zhì)量，而不僅僅是批次放行。雖然不禁止使用概率方法，但使用非破壞性確定性方法的好處是顯而易見(jiàn)的。保存的樣本和支持?jǐn)?shù)據(jù)可用于獲取盡可能多的信息，以提高上游質(zhì)量。確定性方法提供應(yīng)用任何整體 CCI 方法所需的控制和保證水平。

4、抽樣計(jì)劃

可以通過(guò)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性、發(fā)生的嚴(yán)重程度以及檢測(cè)的程度來(lái)確定風(fēng)險(xiǎn)。有效的抽樣計(jì)劃可將風(fēng)險(xiǎn)降低至可接受的水平，同時(shí)最大限度地減少需要測(cè)試的樣本數(shù)量。換句話說(shuō)，有效的抽樣計(jì)劃提供了描述總體所需的正確置信度。100% 測(cè)試可以消除質(zhì)量問(wèn)題，但效率低下，并且只適用于特定情況。對(duì)于每個(gè)群體，都有一個(gè)最佳的測(cè)試數(shù)量，以便為該群體提供質(zhì)量保證。找到正確的抽樣計(jì)劃需要了解風(fēng)險(xiǎn)。

系統(tǒng)性和不可預(yù)測(cè)的缺陷都需要不同的框架來(lái)評(píng)估其存在或風(fēng)險(xiǎn)。系統(tǒng)性缺陷更容易理解、分配和減少，并且通?？梢酝ㄟ^(guò)改進(jìn)設(shè)計(jì)或流程來(lái)消除。設(shè)計(jì)階段的測(cè)試為上游提供有用的反饋以提高質(zhì)量。有人可能會(huì)認(rèn)為，設(shè)計(jì)階段的質(zhì)量更為重要，因?yàn)樾〉脑O(shè)計(jì)問(wèn)題會(huì)以更高的頻率和嚴(yán)重程度投射到生產(chǎn)中。如果設(shè)計(jì)階段的質(zhì)量如此重要，那么在此階段考慮更高的采樣率是有意義的，以確保不會(huì)將質(zhì)量問(wèn)題延續(xù)到更大規(guī)模的生產(chǎn)中。

注射劑的批次放行要求高水平的質(zhì)量，不同的因素和操作參數(shù)會(huì)影響批次。雖然全面方法試圖減少批量發(fā)布測(cè)試的需要，但某種程度的批次放行測(cè)試是不可避免的。灌裝-密封工藝取決于所有材料和工藝輸入，上游累積公差可能會(huì)在任何精心設(shè)計(jì)的工藝中產(chǎn)生缺陷。一些 CQA 不會(huì)單獨(dú)影響產(chǎn)品，但組合起來(lái)會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)。灌裝質(zhì)量問(wèn)題可以通過(guò)不同的方式表現(xiàn)出來(lái)。產(chǎn)品生產(chǎn)出來(lái)后，大多數(shù)系統(tǒng)性缺陷都已通過(guò)控制策略得到控制。不可預(yù)測(cè)的缺陷仍然會(huì)帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，因此任何全面方法的控制策略仍然必須包括對(duì)最終產(chǎn)品的一些測(cè)試。

由于灌裝-密封過(guò)程需要批次放行，并且100% 檢驗(yàn)并不是確保質(zhì)量的實(shí)用方法，因此使用過(guò)程控制統(tǒng)計(jì)工具進(jìn)行 CCI 測(cè)試可以更加有效和高效。不同的統(tǒng)計(jì)方法可以制定正確的樣本計(jì)劃。最后，監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要一個(gè)科學(xué)合理的采樣計(jì)劃來(lái)進(jìn)行注射劑的質(zhì)量控制。像 Nicholas Squeglia 的零接受數(shù)抽樣計(jì)劃這樣的抽樣計(jì)劃建議采用 100%的抽樣計(jì)劃，最多 1,250 個(gè)樣本。除了測(cè)試 1,250 個(gè)樣品之外，批量放行測(cè)試并不能進(jìn)一步保證質(zhì)量符合預(yù)期。動(dòng)態(tài)抽樣計(jì)劃可能更合適，隨著風(fēng)險(xiǎn)觀察的增加而向上調(diào)整抽樣率，并在數(shù)據(jù)顯示潛在風(fēng)險(xiǎn)較低時(shí)降低最低要求數(shù)量。最終，樣本量和頻率必須得到健全的科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的支持，并提供更高的 CCI 置信度。

5、結(jié) 論

CCI 測(cè)試是無(wú)菌藥品的重要質(zhì)量屬性，需要采用仔細(xì)、系統(tǒng)的方法，考慮產(chǎn)品、容器和生命周期。此外，CCI 測(cè)試還考慮了監(jiān)管和行業(yè)的期望和要求。CCI 測(cè)試的全面方法是一種新興范例，旨在提供更高水平的保證并解決傳統(tǒng)方法的局限性。然而，全面方法在實(shí)踐中也面臨一些限制，只能通過(guò)增加下游質(zhì)量樣本測(cè)試來(lái)緩解。藥品生產(chǎn)環(huán)境中 CCI 測(cè)試最有效的抽樣計(jì)劃基于科學(xué)原理和監(jiān)管指導(dǎo)，在產(chǎn)品生命周期內(nèi)提供產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)品安全和性能之間的最佳平衡。

我們生活在一個(gè)質(zhì)量問(wèn)題不可避免的世界。無(wú)論污染控制策略設(shè)計(jì)得多么好，材料漂移、累積公差和外部影響都會(huì)導(dǎo)致變化。光靠設(shè)計(jì)并不能保證質(zhì)量；它只能為它創(chuàng)造條件，而這取決于一切投入的發(fā)揮。需要一個(gè)考慮設(shè)計(jì)過(guò)程和控制策略的全面策略來(lái)提供最高質(zhì)量的產(chǎn)品。將質(zhì)量融入產(chǎn)品設(shè)計(jì)的想法是理想的。然而，最終的批量發(fā)布測(cè)試仍然是必要的。這只是測(cè)試時(shí)間和程度的問(wèn)題。必須結(jié)合正確的技術(shù)和框架才能實(shí)現(xiàn) CCI 整體方法的預(yù)期結(jié)果。全面整體戰(zhàn)略的概念是強(qiáng)大而有效的，它必須解決產(chǎn)品生命周期每個(gè)階段的風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)態(tài)。

文章翻譯自：

A Holistic Approach to CCI is a Deterministic Approach，BY Oliver Stauffer, PTI

PUBLISHED ON PDA Letter Jul 10, 2024